動物低氧適應(yīng)的相關(guān)研究進(jìn)展

張紹軍，李濟中，孔小艷，嚴(yán)達(dá)偉*(.云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，云南昆明6500;.云南省迪慶州動物疾病防治中心，云南迪慶674400)

低氧適應(yīng)是機體在高原低氧、特殊低氧工作環(huán)境以及多種疾病所致機體氧獲得和氧運送障礙所致缺氧狀態(tài)下為維持基本生命活動所建立的一種保護(hù)性機制，其在生理學(xué)上表現(xiàn)為以心血管功能增強，血液系統(tǒng)攜氧能力提高和組織氧利用效能強化等為主要特征的多系統(tǒng)多層次的協(xié)調(diào)效應(yīng)［1］。紅細(xì)胞和血紅蛋白在生物體內(nèi)負(fù)責(zé)運輸氧氣，滿足機體對氧氣的需要，而紅細(xì)胞在數(shù)量增多的情況下紅細(xì)胞體積的減小會降低血液的黏滯性，進(jìn)而不影響血液的流動速度，保證機體氧氣的運輸。因此，低氧適應(yīng)的血液生理表現(xiàn)為血紅蛋白的濃度、血紅蛋白的親氧能力、紅細(xì)胞數(shù)量及體積的變化［2］。

低氧適應(yīng)相關(guān)基因則指一類能夠接受低氧信號調(diào)節(jié)并參與缺氧適應(yīng)性反應(yīng)的基因群，是低氧適應(yīng)機制極為重要的分子基礎(chǔ)。對低氧適應(yīng)相關(guān)基因及其表達(dá)調(diào)控機制的研究將為探尋有效防治低氧損傷和促進(jìn)低氧適應(yīng)的醫(yī)學(xué)措施提供重要的科學(xué)依據(jù)。筆者對不同環(huán)境動物對低氧適應(yīng)的生理特征和相關(guān)基因的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 動物對低氧適應(yīng)的生理特征研究進(jìn)展

1.1 高原動物對低氧的適應(yīng) 紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白數(shù)量增加是許多生活在高原動物的血液學(xué)特征。學(xué)者在對高原鼠兔肺血管收縮反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，高原鼠兔低氧性肺血管收縮反應(yīng)(HPV)鈍化，肺動脈壓不高，無右心室肥大，紅細(xì)胞數(shù)(RBC)、紅細(xì)胞壓積(Hct)和血紅蛋白(Hb)不因海拔高度的增加而出現(xiàn)明顯改變，其生理特征與在相同環(huán)境下的移居大鼠及人類明顯不同，而與其他土生動物(如牦牛、南美洲高原駝羊等)相似。高原鼠兔對低氧環(huán)境的適應(yīng)表現(xiàn)在氧解離曲線左移、P50值變小、紅細(xì)胞氧解離能力增強，最重要的是能增加組織對氧的利用。鼠兔的氧離曲線與大鼠相比不僅左移，而且中段坡度明顯陡峭而延長。這表明肺在這個水平肺具有較強的氧親和力，可使機體保持較高的PaO2和SaO2，不會因缺氧而引起紅細(xì)胞過度增生;在組織水平上，肺具有較強的氧釋放能力，使組織能夠獲得足夠的氧，滿足機體的需要［3］。鼠兔具有這種特殊的氧解離曲線，這是它適應(yīng)低氧環(huán)境的重要機制之一。藏獒作為青藏高原土著犬種，通過全基因組SNP芯片掃描挖掘到藏獒基因組中12個低氧正選擇基因，包括EPAS1、SIRT7、PLXNA4和MAFG等。藏豬是青藏高原特有豬種，通過全基因組測序意外發(fā)現(xiàn)藏豬與家豬的分化相當(dāng)于牦牛和家牛、人與黑猩猩之間的分化。通過基因家族的收縮和擴張分析發(fā)現(xiàn)，藏豬與家豬相比具有更多的鐵蛋白(Ferritin)基因，數(shù)量和種類都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了人、牛、小鼠和狗，這充分揭示了藏豬適應(yīng)高海拔的分子機制［4］。

1.2 穴居動物對低氧的適應(yīng) 鼴形鼠是舊大陸幾種與眾不同類型的穴居嚙齒動物的統(tǒng)稱。其中，有些屬于鼢鼠科(Spalacidae，即鼴形鼠科)，有些屬于濱鼠科(Bathyergidae)，鼢鼠科的鼴形鼠有1屬(鼴形鼠屬〔Spalax〕)3種，分布于歐洲東部和東南部以及小亞細(xì)亞。鼴形鼠腿短、無尾，形態(tài)似鼴，體長15～30 cm;無外耳，眼小，完全為皮膚覆蓋;毛柔軟，呈淺黃灰色;吻寬闊，兩側(cè)各有1列硬毛，可能助于探路、獨居，以植物的地下部分為食，挖的地道范圍廣闊，有分隔的廁所、臥室和儲藏室。它們用強有力的門齒挖洞，用吻部將地道壁搗實。當(dāng)鼴形鼠數(shù)量眾多時，會由于大量破壞莊稼而成為害獸。

鼴形鼠屬(Subterranean mole rat，Spalax)是一類耐低氧的模式動物，它們在一生的時間內(nèi)都是在地下生活的，暴露于低氧高二氧化碳環(huán)境中(14.3%O2和 5.5%CO2)［5］。研究發(fā)現(xiàn)，歐洲鼴鼠(European mole，Talpa europaea)血紅蛋白具有高的氧親和力。歐洲鼴鼠組織的毛細(xì)血管密度高，從而使氧彌散距離變短，其血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)量也比實驗室大鼠高［6］。低氧誘導(dǎo)因子(HIF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)和組織珠蛋白(Neuroglobin，Cytoglobin，Myoglobin)低氧適應(yīng)性表達(dá)是鼴鼠低氧適應(yīng)的重要機制［7-9］。全基因組測序結(jié)果表明鼴形鼠屬存在HIF1α和VHL低氧適應(yīng)功能位點［10］。

1.3 鳥類對高空低氧的適應(yīng) 鳥類要在高海拔的空中劇烈運動，那就要求它們必須要有適應(yīng)氧氣稀薄的高空環(huán)境。鳥類與其他脊椎動物的區(qū)別在于獨特的氧氣運輸途徑。這些特征包括加強氣體在肺部的交換率，當(dāng)大腦缺氧時保持氧氣的運輸和肺氧合，增強氧氣向外周組織的擴散和提高氧氣的利用率［11］。這些特點不是高空適應(yīng)必需的，因為他們也是低地鳥類的特征，但仍然是耐缺氧和劇烈運動所需的重要特征。然而，鳥類出現(xiàn)了一些獨有的特征，以適應(yīng)高海拔或高空的氧氣輸送通路。高空飛行的特點包括增強低氧通氣反應(yīng)、有效的呼吸模式、較大的肺、具有高氧親和力的血紅蛋白、更強的氧氣擴散能力和更強的多變的心臟骨骼、肌代謝能力。這些獨特的性質(zhì)可以提高鳥類在高空低氧飛行時氧氣的吸收、循環(huán)和有效利用。與它們的陸地親屬相比，高海拔生活的鳥類具有更大的翅膀，可以減少在低氧氣密度的高空中停留時的氧氣消耗。高空飛行的動物有許多的獨特性，但其在高空飛行的適應(yīng)性和可塑性(馴化)目前尚不清楚。

1.4 潛水類動物對低氧的適應(yīng) 鱷魚(Crocodilian)是迄今為止人類發(fā)現(xiàn)活著的最早和最原始的動物之一，它是在三疊紀(jì)至白堊紀(jì)的中生代(約2億年前)由兩棲類進(jìn)化而來，延續(xù)至今仍是半水生且性情兇猛的爬行動物。能夠長時間潛入水中是鱷魚令人驚嘆的特性之一。揚子鱷(Chinese alligator)是我國特有的一種鱷魚，是世界上體型最細(xì)小的鱷魚品種之一。它既是古老的爬行動物，又是現(xiàn)在生存數(shù)量非常稀少、世界上瀕臨滅絕的爬行動物。在揚子鱷身上，至今還可以找到早先恐龍類爬行動物的許多特征，因此人們稱揚子鱷為“活化石”。揚子鱷對人們研究古代爬行動物的興衰和研究古地質(zhì)學(xué)和生物的進(jìn)化都有重要意義。經(jīng)過上億年的生活，鱷魚進(jìn)化出一套適應(yīng)潛水的生理特征，包括在咽喉處生成1個小閥，以防止在潛水時水進(jìn)入大咽喉、食道和氣管;增加肺壁的厚度，以抵抗水下的壓力;增加肺容量。在有氧潛水期間，氧氣比較缺少時鱷魚的心臟停止向肌肉供應(yīng)血液，以確保大腦的能量供應(yīng)［12］。心臟這種功能的切換受動脈血樣張力的控制。研究人員報道了瀕危揚子鱷的基因組序列，并描述了其獨特特征。利用新一代測序生成了314 Gb的原始序列，獲得了大小為2.3 Gb的基因組。利用從頭(Denovo)同源性RNA組合模型，研究人員預(yù)測出揚子鱷基因組中共有2.22萬個基因。這揭示出揚子鱷長時間潛水行為的遺傳基礎(chǔ)，包括碳酸氫鹽結(jié)合血紅蛋白基因復(fù)制、普通磷酸鹽結(jié)合氧運輸與特殊的碳酸氫鹽結(jié)合氧運輸共同發(fā)揮作用以及正選擇能量代謝、碳酸氫銨排泄和心肌收縮等。

利物浦大學(xué)綜合生物學(xué)研究所的科學(xué)家們對哺乳動物肌肉中的儲氧蛋白質(zhì)-肌紅蛋白進(jìn)行了研究，研究表明海洋哺乳動物如何儲存足夠的氧氣，在長達(dá)1 h的潛水過程中屏住呼吸，發(fā)現(xiàn)在鯨魚和海豹中這種蛋白質(zhì)擁有特殊的“不粘”特性［13］。這就使它們能夠?qū)⒋罅康难鯕鈨Υ娴郊∪庵卸粫a(chǎn)生阻塞。研究表明，當(dāng)達(dá)到足夠的濃度時蛋白質(zhì)就會趨向于粘連在一起?？茖W(xué)家從各種哺乳動物的肌肉中提取出純肌紅蛋白，包括陸地上的奶牛、半水棲的水獺以及海洋中的巨頭鯨等。研究表明，屏息潛水的哺乳動物已經(jīng)進(jìn)化出一種非粘性的肌紅蛋白。海洋哺乳動物的肌紅蛋白是帶正電荷的。肌紅蛋白就像磁鐵的磁極一樣彼此排斥。這使海洋哺乳動物能將高濃度的肌紅蛋白存儲在肌肉中，并且避免它們粘在一起。這一發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)家們清楚哺乳動物在進(jìn)化過程中所發(fā)生的驚人變化。同時，研究人員通過鯨魚祖先的化石來預(yù)測它們的潛水時間。準(zhǔn)確了解哺乳動物的身體如何高效地儲存氧氣，也將有助于醫(yī)學(xué)研究。復(fù)制這個過程能夠幫助輸送氧氣設(shè)備的開發(fā)，這種設(shè)備能夠在輸血無效時為病人的組織傳輸應(yīng)急氧氣供應(yīng)，但這項研究最大的影響是在進(jìn)化生物學(xué)領(lǐng)域。

2 動物低氧適應(yīng)的相關(guān)基因研究進(jìn)展

2.1 促紅細(xì)胞生成素基因 促紅細(xì)胞生成素(EPO)基因是最先發(fā)現(xiàn)的低氧適應(yīng)基因。在機體供氧不足時，EPO基因的mRNA表達(dá)水平明顯增加，紅細(xì)胞數(shù)明顯增多。在對EPO基因的研究過程中發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)和以HIF-1為介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控。HIF-1由α和β亞基組成，其中α亞基對氧敏感。在低氧條件下，α和β亞基形成1個異源二聚體，結(jié)合到基因啟動子和增強子區(qū)域的低氧應(yīng)答元件(HREs)上，對低氧做出應(yīng)答反應(yīng)。在常氧條件下，HIF-α通過脯氨酰羥基化作用與腫瘤抑制蛋白(VHL)結(jié)合，使得HIF-α迅速降解;在低氧條件下，脯酰胺羥基化作用受到抑制，HIF-α結(jié)合到低氧應(yīng)答元件(HRE)，誘導(dǎo)EPO基因表達(dá)［14］。李月明對甘肅鼢鼠進(jìn)行了低氧適應(yīng)研究，結(jié)果表明在低氧條件下甘肅鼢鼠EPO的表達(dá)水平高于大鼠［15］。陳雪梅等采用PCR-SSCP方法對牦牛的EPO基因的多態(tài)性進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了AA、AB和BB 3種基因型，其中AB為優(yōu)勢基因型，而A為優(yōu)勢等位基因。同時，隨著海拔的升高，A等位基因的頻率逐漸升高，認(rèn)為這種變化與牦牛的低氧適應(yīng)性有關(guān)［16］。在對藏豬的研究中，EPO基因的mRNA表達(dá)量高于低地豬，EPO基因的低氧特異性高表達(dá)是藏豬低氧適應(yīng)的分子基礎(chǔ)之一［17］。

2.2 血紅蛋白基因 血紅蛋白是由2個α亞基和2個β亞基組成的四聚體，β-珠蛋白基因編碼血紅蛋白的β亞基。由于血紅蛋白在氧氣中運輸起重要作用，結(jié)構(gòu)變異會直接導(dǎo)致其氧親和力變化，進(jìn)而影響動物對低氧的適應(yīng)。1988年，Weber等研究發(fā)現(xiàn)β鏈135位的丙氨酸突變?yōu)槔i氨酸，從而使得西藏牦牛血紅蛋白的親氧能力高于黃牛。然而，在對引入低海拔地區(qū)的牦牛β-珠蛋白基因研究發(fā)現(xiàn)，同樣在β-珠蛋白基因所編碼的135位氨基酸發(fā)生了變異，由疏水性的丙氨酸或纈氨酸變?yōu)橛H水性的天冬氨酸，該變異可能導(dǎo)致牦牛血紅蛋白的氧親和力降低。楊會強在對藏豬該基因的研究中，通過與平原豬的比較發(fā)現(xiàn)在β1鏈的58、75、119和137位均有氨基酸突變。其中，137位的氨基酸突變由丙氨酸變?yōu)槔i氨酸，該位點的突變有利于提高藏豬血紅蛋白的親氧力，并且藏豬β-珠蛋白基因的表達(dá)水平顯著高于平原豬。在對鹿鼠的血紅蛋白進(jìn)化和功能機制的研究中發(fā)現(xiàn)，β-珠蛋白的2個位點單倍型會抑制其對二磷酸甘油酸(DPG)的敏感，進(jìn)而增強血紅蛋白對氧的親和力。高原哺乳動物具有高氧親和力的血紅蛋白是其適應(yīng)低氧環(huán)境的特征之一［18］。白頭禿鷲和歐洲黑禿鷲HbD鏈與β鏈氨基酸序列完全相同，因而出現(xiàn)動物中不多見的4個亞基相同的Hb，此種HbD比HbA具有更高的氧親和力。斑頭雁是青藏高原一種最典型的耐低氧鳥類，突變Pro-119α造成了斑頭雁血紅蛋白高的血氧親和力，安第斯雁生活在南美海拔5 000～6 000 m的高原，其血紅蛋白突變機制與斑頭雁一致。血紅蛋白氧親和力的提高也是高原鳥類低氧適應(yīng)的重要分子機制。

除了已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的基因還有很多候選基因的作用未被發(fā)現(xiàn)，例如藏豬和藏獒的 α、β、δ、μ、ζ，ε 等基因。研究表明，ε基因是胚胎型次要血紅蛋白，可能是藏豬在胚胎期低氧適應(yīng)的調(diào)控基因。但是，在胚胎期發(fā)揮的作用及其機制還需要進(jìn)一步研究。

2.3 低氧誘導(dǎo)因子-2α HIF最早是由Semenza等在低氧誘導(dǎo)的細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)的，是由α和β亞基組成的異二聚體，α和β亞基均包含bHLH結(jié)構(gòu)域、PAS結(jié)構(gòu)域、羧基末端的反式活化結(jié)構(gòu)域及入核信號。序列同源性α亞基目前認(rèn)為有3種:HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，三者均受氧濃度的調(diào)節(jié)，是調(diào)節(jié)HIF活性的功能亞單位，而β亞基不受氧濃度調(diào)節(jié)和影響，其功能可能與保持HIF結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及二聚化引起的活性構(gòu)象轉(zhuǎn)變有關(guān)［14］。Favier等通過原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，HIF-2α基因的mRNA在人類胚胎的血管壁、心內(nèi)膜、腎小球和肝竇有較高表達(dá)。在正常氧壓條件下，HIF-2α在血管豐富的心、肺等組織中含量較高，而在白細(xì)胞中少有表達(dá)。低氧條件能夠明顯提高細(xì)胞內(nèi)HIF-2α蛋白的含量，其機制可能是在HIF-2α蛋白內(nèi)存在一種依賴氧壓的降解域，在常氧條件下HIF-2α蛋白質(zhì)能夠迅速降解，而低氧能夠提高HIF-2α蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，使其含量升高。研究還發(fā)現(xiàn)，HIF-2αmRNA在不同組織內(nèi)的含量變化與血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)mRNA 含量的變化一致，表明HIF-2α可能通過調(diào)節(jié)VEGF基因的表達(dá)來影響內(nèi)皮細(xì)胞的分布和功能。

低氧誘導(dǎo)因子-2α(Hypoxia-inducible factor-2α，HIF-2α)是高原民族人群以及高原動物經(jīng)全基因組掃描獲得的低氧正選擇基因，HIF-2α基因是通路中的重要基因，在人類對低氧環(huán)境的調(diào)節(jié)通路中起到核心作用［14］。

2.4 紅細(xì)胞大小相關(guān)基因 跨膜絲氨酸蛋白酶6(Transmembrance protease serine 6，TMPRSS6)基因，也叫蛋白裂解酶-2(Matriptase-2)基因。研究發(fā)現(xiàn)，該基因在機體的鐵代謝調(diào)節(jié)中具有重要作用［2］。HU等利用化學(xué)誘變法獲得的突變小鼠有嚴(yán)重的缺鐵和貧血癥狀，使用含鐵飼料飼喂不能緩解這種癥狀?；蚍治霭l(fā)現(xiàn)在TMPRSS6基因的1個外顯子上游剪接處發(fā)生了堿基突變，通過轉(zhuǎn)基因的方法將197 bp長度的基因組DNA導(dǎo)入到小鼠的TMPRSS6基因后，貧血癥狀得到緩解，證實TMPRSS6基因突變是造成小鼠貧血的重要原因。Chambers等通過全基因組關(guān)聯(lián)分析研究了歐洲人和印度人的血紅蛋白水平，發(fā)現(xiàn)TMPRSS6基因絲氨酸蛋白區(qū)域的個非同義替換，并且該突變導(dǎo)致血紅蛋白濃度的降低，揭示了TMPRSS6基因?qū)S持血紅蛋白水平具有重要作用。在最近的研究中人們發(fā)現(xiàn)TMPRSS6基因存在低氧結(jié)合位點(HRE)受低氧和低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)的 上調(diào)。TMPRSS6基因的表達(dá)與血紅蛋白和紅細(xì)胞有一定的相關(guān)性，并且受到HIF-1的調(diào)控。因此，其也可能會參與高原動物的低氧適應(yīng)過程，可作為高原動物低氧適應(yīng)的候選基因進(jìn)行研究。

3 展望

目前，對動物低氧適應(yīng)的生理和分子機制研究已取得了初步成果。藏豬、藏雞、牦牛和藏獒等高原家養(yǎng)動物作為經(jīng)濟動物，鳥類、揚子鱷和魚類也是典型的低氧模式動物，對低氧環(huán)境具有良好的適應(yīng)性。因此，研究動物對低氧的適應(yīng)機制，積極探索和發(fā)現(xiàn)低氧適應(yīng)相關(guān)基因，揭示低氧適應(yīng)的生物學(xué)奧秘，建立低氧損傷的預(yù)警和預(yù)防體系，能夠為我國西部建設(shè)以及人類或其他動物對低氧生存環(huán)境的征服做出重要貢獻(xiàn)，同時有利于稀有動物特色基因的保存和瀕危物種的保護(hù)。研究動物高海拔低氧適應(yīng)的分子機制是生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的熱點問題之一，對人類醫(yī)學(xué)和動物資源保護(hù)具有重要意義，同時尋找與低氧適應(yīng)有關(guān)的基因及其基因產(chǎn)物對高原畜牧業(yè)發(fā)展及人類的醫(yī)療保健都具有重要的價值。我國高原遼闊，動物資源豐富，但是目前對高原土生動物的適應(yīng)機制的研究僅限于器官水平的研究，今后應(yīng)發(fā)揮豐富的資源優(yōu)勢，對多種土生動物利用現(xiàn)代分子生物學(xué)的方法，在細(xì)胞及分子水平上開展大量研究，以期闡明其低氧適應(yīng)的詳細(xì)機制。

［1］錢令嘉.低氧適應(yīng)相關(guān)基因及其研究策略的思考［J］.中國基礎(chǔ)科學(xué)，2001(9):8-13.

［2］江炎庭，茍瀟，李明麗，等.高原民族和動物低氧適應(yīng)血液生理特征及相關(guān)基因研究進(jìn)展［J］.中國畜牧獸醫(yī)，2012，10(39):149-153.

［3］馬蘭，格日力.高原鼠兔低氧適應(yīng)分子機制的研究進(jìn)展［J］.生理科學(xué)進(jìn)展，2007，38(2):143-146.

［4］LI Y，WU D，BOYKO A R，et al.Population variation revealed high altitude adaptation of Tibetan Mastiffs［J］.Mol Biol Evol，2014，31(5):1200-1205.

［5］CAMPBELL K，STORZ J F，SIGNORE A V，et al.Molecular basis of a novel adaptation to hypoxic-hypercapnia in a strictly fossorial mole［J］.BMC Evolutionary Biology，2010，10:214-228.

［6］AVIVI A，RESNICK M B，NEVO E，et al.Adaptive hypoxic tolerance in the subterranean mole rat Spalax ehrenbergi:The role of vascular endothelial growth factor［J］.FEBS Lett，1999，452:133-140.

［7］SHAMS I，AVIVI A，NEVO E.Hypoxic stress tolerance of the blind subterranean mole rat:Expression of erythropoietin and hypoxia-inducible factor 1 alpha［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101:9698-9703.

［8］SHAMS I，NEVO E，AVIVI A.Erythropoietin receptor spliced forms differentially expressed in blind subterranean mole rats［J］.FASEB J，2005，19:1749-1751.

［9］AVIVI A，SHAMS I，JOEL A，et al.Increased blood vessel density provides the mole rat physiological tolerance to its hypoxic subterranean habitat［J］.FASEB J，2005，19:1314-1316.

［10］KIM E B，F(xiàn)ANG X，F(xiàn)USHAN A A，et al.Genome sequencing reveals insights into physiology and longevity of the naked mole rat［J］.Nature，2011，479:223-228.

［11］SCOTT G R.Elevated performance:the unique physiology of birds that fly at high altitudes［J］.The Journal of Experimental Biology，2011，214:2455-2462.

［12］WAN Q H，PAN S K，HU L，et al.Genome analysis and signature discovery for diving and sensory properties of the endangered Chinese alligator［J］.Cell Research，2013，23:1091-1105.

［13］MIRCETA S，SIGNORE A V，BURNS J M，et al.Surface Charge Evolution of Mammalian Diving Capacity Traced by Myoglobin Net［J］.Science，2013，340(6138):1-8.

［14］李文玲，李繼中，楊舒黎，等.在高原動物低氧適應(yīng)中的研究進(jìn)展［J］.安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2012，40(7):4036-4038.

［15］李月明.甘肅鼢鼠低氧適應(yīng)研究［D］.西安:陜西師范大學(xué)，2007.

［16］陳雪梅，金雙，鐘金城，等.牦牛EPO基因PCR-SSCP多態(tài)性研究［J］.河南農(nóng)業(yè)科學(xué)，2008(7):104-107.

［17］韓樹鑫，茍瀟，楊舒黎.動物低氧適應(yīng)的生理與分子機制［J］.中國畜牧獸醫(yī)，2010，37(9):29-33.

［18］楊會強.藏豬β-珠蛋白基因與其低氧遺傳適應(yīng)的關(guān)系［D］.北京:中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院，2012.