局部晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌藥物治療新進(jìn)展

黃鏡

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

局部晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌藥物治療新進(jìn)展

黃鏡#

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

局部晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的治療模式發(fā)生了巨大改變，從單一的手術(shù)切除模式轉(zhuǎn)化為以化療和手術(shù)結(jié)合的綜合治療。局部晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌在藥物治療進(jìn)展方面發(fā)展迅速，從單純化療逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榘邢蛩幬镏委?，多?xiàng)傳統(tǒng)或最新治療方案均顯示了藥物治療的不可或缺性。

胃癌；化療；靶向治療

胃癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率居惡性腫瘤的第四位[1]，我國(guó)每年新發(fā)病例數(shù)居世界首位[2]。胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是胃癌患者死亡的主要原因，我國(guó)胃癌患者術(shù)后5年生存率約40%。近十年，胃癌的治療模式發(fā)生了顯著的改變，晚期轉(zhuǎn)移性胃癌從單純化療走向分子靶向藥物治療時(shí)代。

1 胃癌圍手術(shù)期的藥物治療

MAGIC試驗(yàn)是第一個(gè)評(píng)價(jià)胃癌圍手術(shù)期化療效果的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)[3]，該研究結(jié)果顯示單純手術(shù)組患者的5年生存率為23%，圍手術(shù)期化療組患者的5年生存率達(dá)到了36%，圍手術(shù)期化療組較單純手術(shù)組的5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了34%（P＜0.001）。隨后，多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FFCD試驗(yàn)）[4]的研究結(jié)果表明圍手術(shù)期化療是可切除胃癌患者的首選治療方法。

多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EORTC40954試驗(yàn)）[5]納入了Ⅱ～Ⅲ期胃或胃-食管結(jié)合處局部晚期腺癌患者144例，入組患者按1∶1比例被隨機(jī)分入新輔助化療組和單純手術(shù)組。術(shù)前化療采用2周期PLF方案（順鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶），所有患者未行術(shù)后輔助化療。結(jié)果表明，新輔助化療組的R0切除率（81.9%）高于單純手術(shù)組的R0切除率（66.7%）。經(jīng)過(guò)4.4年的中位隨訪后，并未發(fā)現(xiàn)兩組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異（P=0.20）或生存差異（P= 0.47），這可能是由入組病例數(shù)量不夠或未行術(shù)后輔助化療導(dǎo)致。

在2015年ASCO年會(huì)上，一項(xiàng)關(guān)于新輔助化療用于局部晚期下段食管腺癌或食管-胃結(jié)合部癌的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（OEO5研究）[6]將897例患者按1∶1隨機(jī)分組，分別以2周期CF方案（順鉑+ 5-FU）和4周期ECX方案（表柔比星+順鉑+卡培他濱）化療后進(jìn)行二野淋巴結(jié)清掃術(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ECX方案不良反應(yīng)較大，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率未見(jiàn)增加，兩組的R0切除率分別為60%和66%，ECX組的無(wú)病生存時(shí)間（disease-free survival，DFS）較CF組略有延長(zhǎng)（HR=0.88），但兩種方案的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.3017）。

另一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的局部晚期可切除胃/食管-胃結(jié)合部癌圍手術(shù)期化療的Ⅱ/Ⅲ期研究（AIO FLOT4）[7]預(yù)計(jì)入組714例患者，隨機(jī)將患者分為FLOT組（5-FU+奧沙利鉑+多西他賽，q14天，術(shù)前、術(shù)后各4周期）和ECF/ECX組（表阿霉素+順鉑+5-FU/卡培他濱，q21天，術(shù)前、術(shù)后各3周期）。Ⅱ期階段數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明157例患者病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）和部分緩解率（subtotal response，SR）分別為29.5%和15.2%（P=0.036），對(duì)于可切除胃癌或胃食管腺癌患者，F(xiàn)LOT方案的pCR顯著高于ECF/ ECX方案。Ⅲ期研究的結(jié)果將揭示pCR的改善是否可轉(zhuǎn)化為生存獲益。

一項(xiàng)靶向聯(lián)合圍手術(shù)期化療的隨機(jī)、開(kāi)放Ⅱ期研究[8]將171例局部進(jìn)展期胃或食管-胃結(jié)合部癌患者分為ECX（表柔比星50mg/m2，d1；順鉑60 mg/m2，d1；卡培他濱625mg/m2，bid，d1～d21；q21天）聯(lián)合帕尼單抗組（9 mg/kg d1，q21天）和單獨(dú)ECX化療組，術(shù)前、術(shù)后各3周期。結(jié)果顯示，兩組局部有效率（pT3/T4降期率）分別為75%和68%，圍手術(shù)期使用ECX治療局部進(jìn)展期胃食管腺癌加用帕尼單抗未能顯著降低患者的降期率（P=0.24），也未能顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）（HR=1.21；95% CI：0.78～1.89）和總生存期（overall survival，OS）（HR=1.30；95%CI：0.79～2.13）。

2 胃癌靶向治療的進(jìn)展

2.1 HER2陽(yáng)性胃癌的靶向治療

HER2在胃癌治療中的價(jià)值也已被公認(rèn)，胃癌中也存在不同程度（7%～22%）的HER2過(guò)度表達(dá)或擴(kuò)增。ToGA研究[9]將HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者隨機(jī)分為曲妥珠單抗聯(lián)合化療組（n=298）和單純化療組（卡培他濱或5-FU聯(lián)合順鉑）（n=296），曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的總生存時(shí)間為13.8個(gè)月，顯著高于單純化療組的11.1個(gè)月，全組死亡比例降低了26%。研究表明，HER2可成為胃癌治療的重要靶點(diǎn)。

2.2 抗血管生成的靶向治療

腫瘤細(xì)胞或其基質(zhì)細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial grow th factor，VEGF）是啟動(dòng)血管生成的關(guān)鍵因子。異常血管生成是惡性腫瘤的基本特征之一。目前作用于抗血管生成通路的藥物有：①利用抗VEGF的單克隆抗體抑制VEGF的促血管生成作用，以抗VEGF-A的貝伐珠單抗為代表藥物；②利用小分子酪氨酸激酶抑制劑抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial grow th factor receptor，VEGFR）或采用單抗封閉VEGFR，前者以阿帕替尼為代表藥物，后者以抗VEGFR2的雷莫蘆單抗為代表藥物。

作用于VEGFR2的靶向治療藥物雷莫蘆單抗的Ⅲ期臨床研究（REGARD研究）[10]取得了可喜的積極結(jié)果。在轉(zhuǎn)移性和局部晚期不可切除的胃和食管-胃結(jié)合部癌患者中，將雷莫蘆單抗作為二線藥物與安慰劑組做對(duì)比，并將355例入組患者以2∶1的比例隨機(jī)分為雷莫蘆單抗組（n=238）和安慰劑組（n=117）。結(jié)果表明，雷莫蘆單抗組的中位OS顯著優(yōu)于安慰劑組（5.2個(gè)月 vs 3.8個(gè)月）。這個(gè)研究結(jié)果首次證明單藥靶向治療能夠提高晚期胃癌或食管-胃結(jié)合部癌的生存時(shí)間。另一項(xiàng)RAINBOWⅢ期試驗(yàn)的結(jié)果表明，雷莫蘆單抗組聯(lián)合紫杉醇對(duì)比單藥紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性食管-胃結(jié)合部癌或胃癌的二線治療，能夠進(jìn)一步提高OS（9.63個(gè)月vs 7.36個(gè)月，P=0.0169）[11]。

在多線治療失敗患者中，小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼同樣給局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者帶來(lái)顯著的生存獲益。Li等[12]報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，阿帕替尼組的OS比安慰劑組延長(zhǎng)約2個(gè)月（P=0.0017）。以上研究結(jié)果證實(shí)VEGFR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以作為胃癌治療的新靶點(diǎn)。

2.3 MET陽(yáng)性胃癌的靶向治療

胃癌中MET蛋白的過(guò)表達(dá)率為13%～22%。近幾年關(guān)于MET抑制劑治療胃食管癌的結(jié)果喜憂參半。一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（RILOMET-1）[13]將ECX方案（表柔比星 50mg/m2，d1；順鉑 60mg/m2，d1；卡培他濱625mg/m2，bid，d1～d21）聯(lián)合Rilotumumab 15mg/ kg或安慰劑一線治療609例腫瘤組織MET基因免疫組化陽(yáng)性的晚期胃癌或食管-胃結(jié)合部癌患者，但該試驗(yàn)由于Rilotumumab聯(lián)合用藥組死亡例數(shù)過(guò)多而終止，Rilotumumab聯(lián)合用藥組在OS、PFS和有效率方面較安慰劑組表現(xiàn)更差，且不良反應(yīng)更多。

2015年ASCO年會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)Onartuzumab聯(lián)合m FOLFOX6的Ⅱ期臨床研究，該研究將123例晚期HER2陰性胃食管腺癌患者按1∶1比例被隨機(jī)分入Onartuzumab治療組和對(duì)照組（單用m FOLFOX6方案），結(jié)果表明：Onartuzumab治療組的中位PFS為6.77個(gè)月，對(duì)照組為6.97個(gè)月（P= 0.7149）。MET陽(yáng)性人群PFS分別為5.95個(gè)月和6.8個(gè)月（P=0.4514），聯(lián)合使用Onartuzumab的效果不佳，總生存期與對(duì)照組相比也沒(méi)有顯著差異。Onartuzumab組因不良事件導(dǎo)致治療中止的情況與安慰劑組相比更常見(jiàn)[14]。然而，一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)亞組分析的結(jié)果顯示，62%（8/13）MET擴(kuò)增的晚期胃食管癌患者接受MET抑制劑AMG-337治療獲得了客觀緩解[15]。MET抑制劑對(duì)胃癌的確切療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4 多靶點(diǎn)的靶向治療和免疫治療

在2015年ASCO年會(huì)，胃癌免疫治療是一大熱點(diǎn)。韓國(guó)研究者報(bào)告，用Pembrolizumab（10mg/ m2，q2w）治療PD-L1高表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或食管-胃結(jié)合部癌39例，有效率達(dá)到22%，中位緩解時(shí)間為24周，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為24%和69%，且進(jìn)一步分析表明PD-L1的表達(dá)水平與有效率顯著相關(guān)（P=0.01）[16]。

一項(xiàng)在一線或二線治療失敗、復(fù)發(fā)進(jìn)展期食管-胃結(jié)合部癌患者中進(jìn)行的比較多激酶抑制劑瑞戈非尼與安慰劑的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)，將152例患者按2∶1的比例分入瑞戈非尼組和安慰劑組，結(jié)果顯示瑞戈非尼組的PFS顯著提高了1.5個(gè)月（11.1周 vs 3.9周，P＜0.0001），OS也提高了1.3個(gè)月（25周vs 19.4周，P=0.11），但OS在兩組間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。

3 小結(jié)

晚期轉(zhuǎn)移性胃癌HER2基因的高表達(dá)與擴(kuò)增已成為曲妥珠單抗治療此類胃癌人群的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)；針對(duì)VEGFR靶點(diǎn)的新藥阿帕替尼和雷莫蘆單抗均在治療晚期胃癌的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)比、二線治療的臨床研究中顯示出了確切的治療效果，另外抗PD-L1單抗和多激酶抑制劑藥物也顯示出較好的療效。晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的分子靶向藥物治療進(jìn)一步得到肯定。

［1］Kamangar F,Dores GM,Anderson WF.Patterns of cancer incidence,mortality,and prevalence across five continents:defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world[J].JClin Oncol,2006,24(14):2137-2150.

［2］World Health Organization.GLOBOCAN 2012:Estimated cancer incidence,mortality and prevalence worldw ide in 2012[DB/OL]http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx?cancer=stomach.

［3］Cunningham D,Allum WH,Stenning SP,et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J].N Engl J Med,2006,355 (1):11-20.

［4］Ychou M,Boige V,Pignon JP,et al.Perioperative chemotherapy compared w ith surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma:an FNCLCC and FFCD multicenter phaseⅢ trial[J].JClin Oncol,2011, 29(13):1715-1721.

［5］Schuhmacher C,Gretschel S,Lordick F,et al.Neoadjuvant chemotherapy compared w ith surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia:European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial 40954[J].J Clin Oncol,2010,28(35): 5210-5218.

［6］A lderson D,Langley RE,Nankivell MG,et al.Neoadjuvant chemotherapy for resectable oesophageal and junctional adenocarcinoma:results from the UK Medical Research Council random ised OEO5 trial(ISRCTN 01852072)[J].JClin Oncol,2015,33(15 Suppl):4002.

［7］Pauligk C,Tannapfel A,Meiler J,et al.Pathological response to neoadjuvant 5-FU,oxaliplatin,and docetaxel (FLOT)versus epirubicin,cisplatin,and 5-FU(ECF)in patients w ith locally advanced,resectable gastric/esophagogastric junction(EGJ)cancer:Data from the phase II part of the FLOT4 phase III study of the AIO[J].JClin Oncol,2015,33(15 Suppl):4016.

［8］Moehler MH,Lordick F,M ihaljevic AL,et al.The role of panitumumab in combination w ith ECX in perioperative chemotherapy of unselected patients w ith locally advanced gastroesophageal adenocarcinomas:Random ized phase II study of the German Cancer Society[J].JClin Oncol,2015,33(15 Suppl):4040.

［9］Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al.Trastuzumab in combination w ith chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,random ised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.

［10］Fuchs CS,Tomasek J,Yong CJ,et al.Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD):an international,random ised,multicentre,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet,2014,383 (9911):31-39.

［11］Wilke H,Muro K,Van Cutsem E,et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients w ith previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW): a double-blind,random ised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2014,15(11):1224-1235.

［12］Li J,Qin S,Xu J,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer:results from a random ized,placebo-controlled,parallel-arm,phaseⅡtrial[J].JClin Oncol,2013,31(26):3219-3225.

［13］Cunningham D,Tebbutt NC,Davidenko I,et al:Phase III,randomized,double-blind,multicenter,placebo(P)-controlled trial of rilotumumab(R)plus epirubicin,cisplatin and capecitabine(ECX)as first-line therapy in patients(pts)w ith advanced MET-positive(pos)gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ)cancer:RILOMET-1 study[J].JClin Oncol,2015,33(15 Suppl):4000.

［14］Shah MA,Cho JY,Huat ITB,et al:Randomized phase II study of FOLFOX+/-MET inhibitor,onartuzumab (O),in advanced gastroesophageal adenocarcinoma (GEC)[J].JClin Oncol,2015,33(3 Suppl):2.

［15］Kwak EL,LoRusso P,Ham id O,et al:Clinical activity of AMG 337,an oral MET kinase inhibitor,in adult patients(pts)w ith MET-amplified gastroesophageal junction(GEJ),gastric(G),or esophageal(E)cancer [J].JClin Oncol,2015,33(3 Suppl):1.

［16］Bang YJ,Chung HC,Shankaran V,et al.Relationship between PD-L1 expression and clinical outcomes in patients w ith advanced gastric cancer treated w ith the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab(MK-3475)in KEYNOTE-012[J].JClin Oncol,2015,33(15 Suppl):4001.

［17］Pavlakis N,Sjoquist KM,Tsobanis E,et al.INTEGRATE:A randomized,phase II,double-blind,placebocontrolled study of regorafenib in refractory advanced oesophagogastric cancer(AOGC):A study by the Australasian Gastrointestinal Trials Group(AGITG)—Final overall and subgroup results[J].JClin Oncol,2015,33 (15 Suppl):4003.

R735.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.01

#通信作者（corresponding author），e-mail：huangjingwg@163.com

2015-7-1）