阿托伐他汀治療多囊卵巢綜合征與患者25-羥維生素D水平的關(guān)系*

賈新轉(zhuǎn)，魏蘭

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2.河北省胸科醫(yī)院，河北 石家莊 050041）

阿托伐他汀治療多囊卵巢綜合征與患者25-羥維生素D水平的關(guān)系*

賈新轉(zhuǎn)1，魏蘭2

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2.河北省胸科醫(yī)院，河北 石家莊 050041）

目的探討阿托伐他汀治療多囊卵巢綜合征（PCOS）時(shí)，患者血清25-羥維生素D（25-OHD）水平與睪酮、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗（HOMA-IR）指數(shù)及超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）相關(guān)性。方法選擇PCOS患者50例，隨機(jī)分為2組，每組各25例。對(duì)照組給予安慰劑治療；實(shí)驗(yàn)組給予阿托伐他汀治療；治療周期均為3個(gè)月。測(cè)定治療前后25-OHD、睪酮、HOMA-IR及hsCRP，并分析25-OHD與睪酮、HOMA-IR和hs-CRP的相關(guān)性。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組治療后與治療前比較，25-OHD升高，睪酮、HOMA-IR及hs-CRP均降低（P＜0.05），治療后25-OHD與hsCRP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；對(duì)照組治療前后25-OHD、睪酮、HOMA-IR及hs-CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論阿托伐他汀可改善PCOS患者的胰島素抵抗（IR）和高雄血癥，對(duì)預(yù)防其發(fā)生遠(yuǎn)期心血管疾病有益，可能與25-OHD升高有關(guān)。

阿托伐他?。欢嗄衣殉簿C合征；25-OHD

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡女性一種常見的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征。已有研究證實(shí)PCOS患者25-羥維生素D（25-OHD）不足，25-OHD低水平與肥胖及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）相關(guān)[1]。目前有研究表明[2-3]他汀類藥物可改善PCOS患者脂代謝紊亂、高雄激素血癥（高雄血癥）及炎癥反應(yīng)，降低其遠(yuǎn)期心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物具有多效作用，其機(jī)制之一可能是通過25-OHD介導(dǎo)的[4]。國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于阿托伐他汀是否可增加PCOS患者血清25-OHD水平的研究。本研究應(yīng)用阿托伐他汀治療PCOS，分析其治療前后血清25-OHD水平、睪酮、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）等，為治療PCOS提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年6月-2014年9月在本院生殖中心初次就診PCOS的50例患者作為研究對(duì)象。PCOS診斷依據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[5]：臨床和（或）生化提示高雄血癥，月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)，B超提示多囊卵巢。并滿足以下條件：①年齡18～35周歲；②無(wú)糖尿病、高血脂癥、心血管疾病及惡性腫瘤等并發(fā)疾??；無(wú)其他疾病所致高雄血癥；③近3個(gè)月內(nèi)均未應(yīng)用維生素D、避孕藥及二甲雙胍等影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的藥物；④除外阿托伐他汀禁忌證（嚴(yán)重肝臟疾病、妊娠、哺乳及藥物過敏等）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

將50例PCOS患者隨機(jī)分為兩組，每組各25例。對(duì)照組口服安慰劑（淀粉片）20 mg/d，3個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組口服阿托伐他汀20 mg/d，3個(gè)月。兩組均在治療前、治療3個(gè)月后的月經(jīng)周期第2天，抽取晨空腹靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測(cè)定各指標(biāo)（睪酮、hsCRP及25-OHD）；測(cè)定75 g葡萄糖口服糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT）（于0、0.5、1、1.5及2 h測(cè)血糖及胰島素），計(jì)算HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5。抽血后測(cè)凈身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)[BMI=體重（kg）/身高（m）2]。兩組患者的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用兩獨(dú)立樣本的K-S檢驗(yàn)、兩配對(duì)樣本的Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)及Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BMI、25-OHD、睪酮、HOMA-IR及hsCRP變化

治療前，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，BMI（P=0.910）、25-OHD（P=0.700）、睪酮（P=0.280）、HOMA-IR（P= 0.690）、hsCRP（P=0.270）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組治療前后比較，25-OHD升高（P=0.007）、睪酮（P=0.007）、HOMA-IR（P=0.007）及hsCRP（P= 0.007）降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），BMI（P= 0.680）無(wú)明顯變化（P＞0.05）；對(duì)照組治療前后比較，BMI（P=0.356）、25-OHD（P=0.660）、睪酮（P=0.490）、HOMA-IR（P=0.380）、hsCRP（P=0.310）均無(wú)顯著變化（P＞0.05）見附表。

附表 BMI、25-OHD、睪酮、HOMA-IR及hsCRP的比較（±s）

附表 BMI、25-OHD、睪酮、HOMA-IR及hsCRP的比較（±s）

注：?與治療前比較，P＜0.05

組別BMI/（kg/m2）25-OHD/（ng/ml）睪酮/（ng/ml）HOMA-IRhsCRP/（mg/L）對(duì)照組治療前29.44±1.0613.50±0.444.36±0.093.03±0.235.87±0.82治療后實(shí)驗(yàn)組29.21±1.0913.53±0.424.35±0.073.08±0.195.91±0.81治療前29.81±0.9513.46±0.374.32±0.103.10±0.205.80±0.82治療后29.85±0.8731.1 6±0.65?2.90±0.06?2.42±0.15?3.38±0.68?

2.2 兩組治療前后25-OHD與睪酮、HOMA-IR及hsCRP的相關(guān)性

實(shí)驗(yàn)組治療后25-OHD與hsCRP呈負(fù)相關(guān)（相關(guān)系數(shù)-0.938，P＜0.05）；25-OHD與睪酮（相關(guān)系數(shù)0.34）、HOMA-IR（相關(guān)系數(shù)0.16）均無(wú)相關(guān)（P＞0.05）。對(duì)照組治療后25-OHD與hsCRP（相關(guān)系數(shù)-0.14）、睪酮（相關(guān)系數(shù)0.23）、HOMA-IR（相關(guān)系數(shù)0.11）均無(wú)相關(guān)（P＞0.05）。

3 討論

IR和高雄血癥是PCOS內(nèi)分泌與代謝紊亂的中心環(huán)節(jié)。越來越多的研究證實(shí)，25-OHD與IR和高雄血癥呈負(fù)相關(guān)。血清鈣離子與25-OHD的異常可能參與PCOS的發(fā)病[6]。本研究提示阿托伐他汀治療組患者，睪酮、HOMA-IR、hs-CRP及25-OHD等指標(biāo)均有顯著變化（P＜0.05），提示IR和高雄血癥有所改善，與SATHYAPALAN等[2]研究結(jié)果相似。目前體外實(shí)驗(yàn)提示他汀類藥物抑制膽固醇的合成，從而使孕酮及睪酮前體合成減少[7]，降低血清睪酮水平；并可改善胰島素抵抗；同時(shí)可激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶（AMPK），調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝及炎癥介質(zhì)[8]。但也有研究提出他汀類藥物的臨床效益不能單獨(dú)歸因于降低膽固醇，而是其多效作用，其機(jī)制之一可能是通過25-OHD介導(dǎo)的[4]。

有研究表明，25-OHD具有炎癥反應(yīng)抑制劑的作用[9]。在健康人及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中25-OHD濃度與CRP呈負(fù)相關(guān)[10]。本研究中，阿托伐他汀治療組25-OHD水平顯著升高，并與hsCRP（預(yù)測(cè)心腦血管疾病的危險(xiǎn)因子）的改善相關(guān)?？紤]為他汀類藥物與25-OHD抑制炎癥的作用機(jī)制相同[4]，他汀類藥物消除維生素D參與的炎癥過程，導(dǎo)致血清維生素D升高[11]。但其具體分子機(jī)制需進(jìn)一步探討。

因PCOS患者多存在脂代謝紊亂，其發(fā)生高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的7倍[12]。同時(shí)有文獻(xiàn)表明25-OHD低水平與心肌梗死高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13]。本研究提示阿托伐他汀治療組患者血清25-OHD水平顯著升高（P＜0.05）。推測(cè)他汀類藥物預(yù)防PCOS患者發(fā)生遠(yuǎn)期心血管疾病除其降脂作用外，可能與其25-OHD濃度增加有關(guān)。

在本研究中，阿托伐他汀治療組25-OHD與睪酮、HOMA-IR無(wú)明顯相關(guān)，因樣本量較少，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，阿托伐他汀可改善PCOS患者的IR與高雄血癥，預(yù)防其發(fā)生遠(yuǎn)期心血管疾病，可能與25-OHD升高有關(guān)，具體分子機(jī)制需進(jìn)一步研究探討。

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（申海菊 編輯）

Relationship between Atorvastatin therapy and change of 25-OHD level in patients with polycystic ovary syndrome*

Xin-zhuan JIA1,Lan WEI2
(1.The fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang,Hebei 050011,P.R.China; 2.Hebei Provincial Chest Hospital,Shijiazhuang,Hebei 050041,P.R.China)

【Objective】To investigate the correlations between serum 25-OHD level and testosterone, HOMA-IR and hsCRP during Atorvastatin therapy in polycystic ovary syndrome(PCOS)patients.【Methods】In this study,50 cases with PCOS were collected and randomly divided into two groups with 25 cases in each group.The control group was given placebo for three months.The experimental group was given Atorvastatin therapy for three months,too.The levels of 25-OHD,testosterone,HOMA-IR and hsCRP were measured before and after treatment.The correlations between 25-OHD and testosterone,HOMA-IR and hs-CRP were analyzed.【Results】In the experimental group the level of 25-OHD increased,while the levels of testosterone,HOMA-IR and hs-CRP decreased after treatment(P＜0.05).The level of 25-OHD was negatively correlated with hsCRP after treatment in the experimental group(P＜0.05).In the control group the levels of 25-OHD,testosterone,HOMA-IR and hs-CRP showed no significant differences before and after treatment(P＞0.05).【Conclusions】Atorvastatin can improve IR and biochemical hyperandrogenemia in PCOS patients,and prevent long-term cardiovascular diseases.These may be related to the increase of 25-OHD.

Atorvatatin；polycystic ovary syndrome；25-OHD

R711.75

B

1005-8982（2015）29-0070-03

2015-01-06

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計(jì)劃（No：20130239）

魏蘭，E-mail：1134979643@qq.com