功能磁共振在血管性癡呆診斷中的應用*

曾藝，朱夢茜

（中南大學湘雅二醫(yī)院老年病學科，湖南 長沙 410011）

·臨床報道·

功能磁共振在血管性癡呆診斷中的應用*

曾藝，朱夢茜

（中南大學湘雅二醫(yī)院老年病學科，湖南 長沙 410011）

血管性癡呆（VD）是由缺血性卒中、出血性卒中、控制認知及行為腦區(qū)低灌注的腦血管疾病引起的嚴重認知功能障礙綜合征。在瑞士神經科學研究國際會議中提出VD的概念和診斷標準。其診斷基于神經心理學測試和臨床表現(xiàn)，并結合相關影像學檢查結果。診斷標準雖包括輔助診斷的相關影像學指標，卻無明確的影像學確診依據。目前，功能磁共振（fMRI）已成為一種具有高空間分辨率的非創(chuàng)傷性或者創(chuàng)傷性很小的研究腦功能的神經影像學檢查手段。其檢測靜息或任務狀態(tài)中各腦區(qū)間的功能連接方法可能在客觀上明確診斷VD。

血管性癡呆；功能磁共振；診斷

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一種緩慢進展性的老年性癡呆，包括認知功能、記憶力、抽象判斷力、計算力、視空間技能、社會生活能力的減退和情感、人格的改變等[1]。缺血性卒中、出血性卒中及腦白質病變腦血管危險因素均可導致VD，＞65歲人群的癡呆患病率約為5%，其中阿爾茨海默病（alzheimer disease，AD）位列首位（約50%），VD其次（20%），而AD合并VD混合型癡呆占10%～20%，余為其他型癡呆[2]。

1 病因與發(fā)病機制

1.1 病因

VD發(fā)病的危險因素包括高齡、高血壓、高血脂、高尿酸血癥、糖尿病、心臟病、卒中次數(shù)、頸動脈斑塊形成、吸煙及受教育程度低等。年齡為最重要的高危因素之一，隨年齡增長，VD的發(fā)病率成倍增加，＞55歲人群中，每增長10歲，癡呆的患病率就增加1倍[3]。VD的發(fā)病年齡相比AD更早，且在大齡老年人，即＞85歲人群中，VD發(fā)病更為普遍[4]。DURON等[5]發(fā)現(xiàn)，收縮期血壓與VD認知功能惡化的風險呈正相關，收縮壓每增加10 mmHg，認知功能惡化的風險增加5%。但是也有研究表明，平均動脈壓的降低會導致低腦灌注壓，而腦循環(huán)低血流量會導致大腦神經纖維病變、記憶力下降，因此低血壓可能增加老年人患癡呆的風險[6]。

1.2 發(fā)病機制

VD發(fā)病機制一般認為是腦血管病的病灶涉及大腦管理認知及執(zhí)行功能腦區(qū)如額葉、顳葉及邊緣系統(tǒng)，或卒中累及足夠容量的腦組織，導致高級認知功能障礙，通常表現(xiàn)為記憶、注意、計算、空間認知、執(zhí)行功能和語言等認知功能受損。有研究發(fā)現(xiàn)，腦血流及代謝率降低的程度與癡呆嚴重程度呈正相關[7]，且認知能力受損程度越重，卒中累及認知功能腦區(qū)的范圍越廣。見附圖。

2 診斷標準

目前，癡呆的診斷多依據精神疾病和統(tǒng)計手冊（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-Ⅳ）的標準：①認知功能減退，主要表現(xiàn)為認知功能明顯下降，尤其是自身前后對比存在記憶力下降，并且有定向、注意、語言、計算、視空間功能、執(zhí)行功能、運動控制等≥2項認知功能損害。②日常生活能力下降，主要表現(xiàn)為日常生活自理能力明顯下降或習慣改變，并經神經心理學測試證實[7-8]。

目前，VD仍使用瑞士神經科學研究國際會議和美國國立神經病與卒中研究所的診斷標準[8]。兩者的共同診斷要點為：①首先符合癡呆診斷標準，包括認知功能明顯減退和顯著的社會能力下降。②必須有明確的既往史或臨床癥狀，或有影像學證據的腦血管疾病，并提示癡呆的發(fā)病與其明顯相關。③兩者必須有明確的相關性，癡呆發(fā)生在腦血管病發(fā)病3～6個月內，癡呆癥狀可以突然發(fā)生也可是緩慢進展，病程呈波動性或階梯樣加重，可伴或不伴神經局灶體征或癥狀。④具有排他性診斷，須除外其他癡呆的病因以及意識障礙、精神疾患引起神志和認知能力上的改變[8-9]。

附圖 VD的發(fā)病機制

國際上常用的幾種癡呆診斷篩查的神經心理學量表是癡呆簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、Mattis癡呆評定量表（dementia rating scale，DRS）、臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）、蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）及Addenbrooke改良認知評估量表（addenbrooke cognitive examination revised，ACE-R）等。Hachinski缺血評分量表主要用于VD和AD的鑒別，運用不同的神經心理學量表，癡呆的亞型診斷結果可能不同。有學者運用精神測試和DSM-Ⅲ-R標準診斷癡呆患者，并依據致癡呆的病因及臨床癥狀不同，將癡呆分為AD、 VD和其他類型癡呆。其中AD參照美國國家神經病及語言障礙和卒中研究所阿爾茨海默病及相關學會制定的診斷標準；VD的診斷參照ERKINJUNTTI等[10]提出的診斷標準。結果顯示，AD患者占癡呆患者總例數(shù)的61%，VD患者占25%，其余為混合性癡呆。通常VD患者多有卒中史，呈階梯式進展，波動病程，通常予以Hachinski缺血量表鑒別，卒中致認知功能受損的癡呆癥狀，伴有局灶性神經體征或癥狀[11]。如果運用Hachinski缺血量表將癡呆患者分類，得出混合型癡呆占總癡呆例數(shù)＞60%[4]。因此，參照不同的心理學量表，可能會導致疾病診斷的改變。

3 影像學特征

3.1 磁共振成像表現(xiàn)

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的基本原理是人體中的氫原子核在特殊磁場的無線電射頻脈沖下產生共振，并吸收能量。在脈沖停止射頻后，人體氫原子核將吸收的能量釋放出來，以特定頻率發(fā)射出電信號，經接收器收錄處理后，以圖像形式呈現(xiàn)出來，稱為核磁共振成像。

從MRI上獲得證據來診斷VD十分必要且有效。造成VD的主要原因是小血管病或微血管病，通常腦小血管病是指腦部小動脈或細動脈受損的血液循環(huán)狀態(tài)[9]，定義為＞25%的腦白質損害[12]。因此腦白質中的小血管損害對VD的起病十分關鍵[13]。小血管病在MRI上表達的信號包括腦白質高信號、新發(fā)的皮層下小血管梗死、腔隙性梗死、血管周圍間隙擴大、微出血以及腦萎縮[12]。MRI的T2加權像中，雙邊極度對稱高信號的腦白質損害在老年人中普遍存在。有研究發(fā)現(xiàn)，10%～90%認知功能正常的老年人同樣有上述表現(xiàn)[14]。腦白質高信號范圍越大，對臨床診斷越有意義[15]。VD患者腦白質損害通常是多樣化的，非對稱或在大腦分水嶺區(qū)局域化分布。腦白質稀疏提示缺血及VD，且腦白質稀疏、動脈粥樣硬化及隱匿性腔隙性腦梗死與患者認知下降密切相關[16-17]。如果在疾病早期階段即腦白質稀疏及腔隙性腦梗死階段給予臨床干預，VD的發(fā)生率會降低。但是，目前關于VD的診斷標準缺乏一個客觀的診斷模式，如明確的神經影像學診斷，大多是建立在癡呆的高危因素、病因機制、神經系統(tǒng)表現(xiàn)和相關影像學檢查等專家意見基礎上。按照目前VD的診斷標準，其主要目的只是與AD臨床表現(xiàn)相比時，取得較高的診斷特異性和敏感性，而患者得到診斷時往往病情已經很嚴重，行為、認知功能明顯受損，錯過治療的最佳階段，因此需要更多的客觀依據支持[18]。

盡管X線可以發(fā)現(xiàn)腦白質的改變，但是在顯示結締組織結構方面，卻不如MRI敏感[19]。而結構磁共振中提示無腦梗死的VD患者，功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）卻可以有效的提示低灌注、低代謝的分散區(qū)域。

3.2 功能磁共振診斷研究

fMRI是一種新興的神經影像學方式，利用磁共振造影來測量神經元活動所引發(fā)的血液動力的改變。依賴血氧水平的功能磁共振（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）的基本原理是根據磁場中神經元的活動對腦激活區(qū)與未激活區(qū)局部血流影響程度的不同，使兩者的氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比例不同，導致MRI信號的差異，通過相關分析軟件對比進行數(shù)據分析，從而繪制大腦皮質功能圖，達到無創(chuàng)而直觀反映相關腦區(qū)皮質的功能變化[20]。近年來，fMRI逐漸成為一種具有高空間分辨率的非創(chuàng)傷性或者創(chuàng)傷性很小的研究腦功能的神經影像學檢查手段。對VD的fMRI研究中發(fā)現(xiàn)，VD低灌注、低代謝區(qū)域與大腦血管分布區(qū)域基本一致，腦功能減低區(qū)主要累及控制大腦認知和執(zhí)行功能腦區(qū)，還包括大腦中動脈供血區(qū)及基底節(jié)，少有侵及枕葉、小腦腦區(qū)[7]。

3.2.1 任務態(tài)BOLD-fMRI應用于VD的研究及價值現(xiàn)階段基于任務態(tài)fMRI的目的就是運用BOLD-fMRI和任務來研究VD患者相關腦區(qū)的聯(lián)系。許多任務態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，大腦激活化的增強和減弱與腦白質損害相關[13]。最近一項任務態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)，皮質下血管性認知功能損害（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI）患者腦部存在明顯異常的皮質活動改變，主要位于前額葉[21]，皮質下缺血性血管性癡呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）和AD具有不同的腦功能激活特征，AD組對比SIVD組而言，其后頂葉的激活體積明顯增多[7]。VENKATRAMAN等[22]研究表明，當嚴重的腦白質損害患者在心理活動時，額葉的運動區(qū)及運動前區(qū)活化減弱。紀東旭等[18]在嗅覺刺激下fMRI檢測VD患者的激活腦區(qū)，對比正常對照組（normal control，NC）的全腦嗅覺相關腦區(qū)以及雙側初級嗅覺皮層的嗅覺激活時發(fā)現(xiàn)，VD患者存在嗅覺功能損害，嗅覺刺激的全腦激活體素較NC組也明顯減低，激活減低區(qū)主要位于額葉皮質下的白質、額中回、額下回及顳上回、島葉、邊緣葉的扣帶回等結構[18]。LI等[21]在對血管性認知損害患者基于Stroop任務的fMRI研究中發(fā)現(xiàn)，AD患者和VD患者在Stroop測試的刺激下產生同樣的皮質活化腦功能區(qū)，包括雙側大腦皮質前額葉背外側區(qū)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、腹外側前額葉（ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC）、后頂葉、中央前回、扣帶回和基底節(jié)區(qū)。相比NC組，VD患者這些區(qū)域的皮質激活明顯減弱（見表1、2）[7，22]。皮層下缺血性血管性認知損害（subcortical ischemic vascular cognitive impairment，SIVCI）腦注意和執(zhí)行功能區(qū)主要包括雙側VLPFC、DLPFC、后頂葉、中央前回、扣帶回及基底節(jié)區(qū)。皮層下缺血性非癡呆血管性認知損害（subcortical ischemic vascular cognitive impairment no dementia，SIVCIND）存在補償回路，雙側DLPFC、VLPFC腦區(qū)功能代償性增加；SIVD腦功能區(qū)改變主要以右側基底節(jié)區(qū)、雙側DLPFC、VLPFC、后頂葉腦功能區(qū)損害為主[23]。皮質下缺血性血管性認知損害非癡呆組（subcortical ischemic vascular cognitive impairment no dementia，SIVCIND）與NC組比較，雖認知能力減退，但相關腦區(qū)功能活化存在代償性增加。

表1 3組大腦前額葉的不同活化腦區(qū)

表2 3組大腦前額葉的不同活化增強腦區(qū)皮質

3.2.2 靜息態(tài)BOLD-fMRI應用于VD的研究及價值靜息態(tài)BOLD-fMRI是指人體在靜息狀態(tài)下獲取腦內部BOLD信號，從能量或腦功能區(qū)局部聯(lián)系的角度來觀察，反映神經元自發(fā)活動及神經功能連接作用；前者是運用局部腦活動分析法，后者是運用網絡分析法來分析觀察神經元的自發(fā)活動。功能連接及網絡分析主要包括獨立成分分析和感興趣區(qū)分析，可以將大腦劃分為不同腦區(qū)，對不同腦功能間的連接作用進行研究[24]。

默認網絡（default mode network，DMN）是靜息狀態(tài)下的大腦系統(tǒng)，包括后扣帶回/前楔葉、內側前額葉、前顳葉、前頂葉、雙側角回、雙側外側顳葉及雙側海馬[25-27]。DMN與注意網絡的活動相互拮抗[27]。

在聯(lián)合體素形態(tài)學研究中，SUN等[28]在靜息態(tài)fMRI的研究中發(fā)現(xiàn)，血管性認知損害非癡呆型患者左側扣帶前回/左側額中回、右側尾狀核、右側額中回和左側額中回/中央前回的功能連接減弱，而在右側顳前回、左側中央前回和左側優(yōu)勢半球頂葉各腦區(qū)功能連接減弱；與該研究不同的是，YI等[29]認為皮質下血管輕度認知損害患者在DMN的前區(qū)低頻振幅減弱，而在默認網絡后部增加。與其研究相似的是，周霞等[30]在研究VD各相關腦區(qū)的相互功能連接性中發(fā)現(xiàn)，額顳葉腦區(qū)網絡內信息傳遞效率的降低可能導致腦區(qū)內和腦區(qū)間功能連接失常，影響額頂葉環(huán)路信息傳遞，導致認知功能損害。與NC組相比，SVCI患者的左側杏仁核和右側顳上回腦區(qū)的樞紐作用較正常組明顯降低，而楔前葉和緣上回腦區(qū)的樞紐作用明顯增加[30]。ZHU等[31]認為，認知功能輕度受損患者出現(xiàn)抑郁癥狀的主要原因可能與邊緣系統(tǒng)-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路的連接減退有關，其環(huán)路是管理情緒的重要部分。

3.2.3 fMRI研究的不足基于任務態(tài)和靜息態(tài)fMRI對VD的研究中，大多局限于局部腦區(qū)，對于VD、SVD及SIVD患者全腦功能網絡的研究值得深入探討。目前，靜息狀態(tài)fMRI在研究VD默認網絡方面的研究數(shù)據仍十分有限。LI等[21]在Stroop任務表現(xiàn)中，正常老年人與認識受損程度不同SIVCNID患者比較，發(fā)現(xiàn)前額葉皮層有不同的活化特性。SIVD患者中有功能損害的區(qū)域，在SIVCNID患者中對應腦區(qū)中存在補償。該研究可能對臨床鑒別SIVCIND和SIVD有指導性意義。但是所有SIVCIND患者的MoCA評分極其相近，所以無法預計其與BOLD反應的相關性。在以后的研究中，應采用更大樣本量和在認知能力上差異更大的癡呆患者進行研究，并可將MoCA評分表與SIVCI患者腦活化不同程度的相關性聯(lián)系起來[21]。

4 fMRI用于VD診斷的展望

以往fMRI用于VD診斷方面仍存在一些不足：①兩組病例數(shù)相對較少，入組年齡雖為＞60歲老年人，但樣本年齡跨度大，缺少大樣本的研究，在今后的研究中，可采取大樣本量入組研究，減少分析數(shù)據產生的偏倚。②目前資料顯示，研究VD患者的正激活和負激活的大腦相關腦區(qū)未有一致的負相關。

盡管有以上缺點，傳統(tǒng)的MRI技術與易操作的神經心理學測試可相互結合，描述腦白質在異常認知功能損害及癡呆患者的神經心理功能上的影響。筆者相信，fMRI這一簡單而非創(chuàng)傷性的方法，將有利于研究和診斷VD，并可以用新方法對VD的亞型分型。隨著中國老齡化比例逐漸上升，醫(yī)療環(huán)境及技術水平不斷提高，癡呆老人的比例及數(shù)量也逐年增加，醫(yī)療費用和照料問題也給家庭及社會帶來極大的經濟及精神上的負擔。目前，尚無能治愈VD的有效方法，因此早期的診斷與護理干預對延緩VD病情進展、降低醫(yī)療和照顧費用至關重要[32]。

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（童穎丹 編輯）

R749.1；R445.2

B

1005-8982（2015）29-0101-05

2015-07-06

國家自然科學基金（No：81200838）；湖南省科技廳項目（No：2014FJ3138）；教育部留學回國人員科研啟動基金[No：（2013）1972]