偽嗜鉻細(xì)胞瘤診斷與治療

曹邦明

綜述

偽嗜鉻細(xì)胞瘤診斷與治療

曹邦明

對于嚴(yán)重的、有癥狀的發(fā)作性高血壓容易被懷疑嗜鉻細(xì)胞瘤（PHEO），但確診PHEO者不到2%。偽PHEO是一種特殊類型的發(fā)作性高血壓，區(qū)別于PHEO及一系列酷似PHEO的臨床狀況，認(rèn)知治療、心理治療、行為干預(yù)，聯(lián)合β、α1受體阻滯劑,必要時聯(lián)合抗抑郁、抗焦慮藥、結(jié)合精心護理有效。無或可疑亞臨床心理障礙的發(fā)作性高血壓應(yīng)引起人們的關(guān)注。行為心血管病學(xué)在偽PHEO診治中有重要作用?，F(xiàn)將偽PHEO臨床特點、診斷及鑒別診斷、發(fā)病機制、治療策略予以綜述。

偽嗜鉻細(xì)胞瘤; 發(fā)作性高血壓；亞臨床心理障礙；行為醫(yī)學(xué)；行為干預(yù)；行為心血管病學(xué)

對于嚴(yán)重的發(fā)作性高血壓，常懷疑分泌兒茶酚胺的腫瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤（PHEO），然而大多數(shù)這種癥狀紊亂患者并不是PHEO，確診為PHEO者不到2%[1]，“偽PHEO”亦可稱為“假性PHEO”或“類PHEO”，這一名詞是由Kuchel等[2]1981年提出，用于描述腎上腺功能亢進的高血壓，患者血壓不穩(wěn)通常由情感誘發(fā)，血清共軛兒茶酚胺水平較低。1985年，Kuchel[3]詳細(xì)描述了偽PHEO典型病例，嚴(yán)重發(fā)作及臨床癥狀，而去甲腎上腺素、腎上腺素正常。1996年，Mann[4]報道10例嚴(yán)重發(fā)作性高血壓，血壓發(fā)作性升高前無明顯情緒抑制，其中8例有嚴(yán)重精神創(chuàng)傷史，缺少與精神創(chuàng)傷的直接聯(lián)系，3例對心理治療或心理藥理學(xué)干預(yù)迅速而持續(xù)有效，揭示發(fā)作性高血壓具有心理學(xué)起源：抑制而不是被察覺的情感因素。1999年，Mann[5]使用偽嗜鉻細(xì)胞瘤描述缺乏兒茶酚胺過度分泌的發(fā)作性高血壓。近年有些學(xué)者[6-8]將除外PHEO的發(fā)作性高血壓統(tǒng)稱為偽PHEO， Sharabi等[6]報道70%的偽PHEO具有PHEO較高特異性和敏感性的三聯(lián)癥，即心悸、頭痛、出汗。

1 偽嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷與鑒別診斷

1.1 偽PHEO的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，廣義的講，臨床懷疑或誤診為PHEO，經(jīng)檢查排除PHEO的發(fā)作性高血壓統(tǒng)稱為偽PHEO；狹義的講，發(fā)作性高血壓排除PHEO及類似PHEO的疾患，其發(fā)作可能與情感相關(guān)，包括焦慮障礙、驚恐障礙；特別嚴(yán)重的發(fā)作性高血壓，不易解釋的發(fā)作性高血壓癥候群，無兒茶酚胺生化指標(biāo)升高，并非由情緒因素直接誘發(fā)，多數(shù)具有情緒創(chuàng)傷史或消極的對應(yīng)方式，區(qū)別于驚恐障礙、焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，排除PHEO及類似PHEO的疾患稱為偽PHEO。我們強調(diào)第三種定義方式，因為缺少情感誘因，往往被人們忽視。Mann[5]報道1例患者確診前曾就診于39名醫(yī)師，多種降壓措施效果不佳。

1.2 偽嗜鉻細(xì)胞瘤的鑒別診斷

常見酷似PHEO的臨床狀況見表1。

表1 常見的酷似嗜鉻細(xì)胞瘤的臨床狀況

PHEO： 是源自外胚層產(chǎn)生兒茶酚胺的腫瘤，世界衛(wèi)生組織將PHEO定義為起源于腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生兒茶酚胺的腫瘤，沿交感神經(jīng)結(jié)分布的嗜鉻細(xì)胞組織腫瘤則定義為副神經(jīng)節(jié)瘤（異位PHEO，paraganglioma，PGL）。腎上腺外PHEO（祖克坎德爾體除外）缺乏苯基乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶激活，無法將去甲腎上腺素轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺素，僅分泌去甲腎上腺素。

定性診斷：（1）血、尿甲氧基腎上腺素（MN）、甲氧基去甲腎上腺素（NMN）測定：兒茶酚胺中間代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素類物質(zhì)以“滲漏”形式持續(xù)釋放入血，濃度與腫瘤體積密切相關(guān)；兒茶酚胺分泌的短期變化對其影響不大；留取標(biāo)本不受癥狀是否發(fā)作的限制；半衰期較長，波動?。徊灰资芩幬锛捌渌蛩赜绊?，建議推廣應(yīng)用[9]。陰性幾乎能有效排除PHEO/PGL，無癥狀的小腫瘤或僅分泌多巴胺者可假陰性。血漿游離MNs和尿MNs升高≥4倍以上，診斷PHEO/PGL的可能幾乎100%，臨床疑診但生化檢查結(jié)果處于臨界或灰區(qū)者應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化取樣條件，推薦聯(lián)合檢測以提高準(zhǔn)確率。（2）血、尿兒茶酚胺及尿3-甲氧基-4-羥基-扁桃酸或高香草酸測定：可能受多種生理、病理及藥物影響，可作為MN、NMN測定的補充。

定位診斷：解剖影像學(xué)定位：主要是計算機斷層攝影術(shù)（CT）與磁共振（MRI）。MRI優(yōu)點是敏感性與CT相仿，無電離輻射、造影劑過敏之虞，評價有無血管侵犯，冠狀位顯示交感神經(jīng)鏈上的PHEO有優(yōu)勢，全身MRI彌散加權(quán)成像有助于探測多發(fā)或轉(zhuǎn)移灶。功能影像學(xué)定位：（1）間碘芐胍顯像：對PGL和惡性PHEO敏感性較低。（2）生長抑素受體顯像：奧曲肽顯像對惡性/轉(zhuǎn)移性病灶的敏感性優(yōu)于間碘芐胍。（3）正電子發(fā)射體層攝影（PET）顯像：對轉(zhuǎn)移性PHEO，18F-FDAPET優(yōu)于123/131I-間碘芐胍。

不穩(wěn)定高血壓：血壓升高具有突然、顯著、反復(fù)波動特點的高血壓稱為不穩(wěn)定高血壓，血壓從正常水平升至不同水平，多數(shù)患者并無臨床癥狀，部分患者可有頭疼、眩暈、體虛乏力等癥狀，患者認(rèn)識到血壓升高與情緒悲傷、緊張狀態(tài)、應(yīng)急反應(yīng)或壓力明確相關(guān)。發(fā)作性高血壓患者自稱高血壓癥候群無壓力和情緒悲傷等誘因，這與不穩(wěn)定高血壓形成鮮明的對照。不穩(wěn)定高血壓病因不同，普通抗高血壓治療并非都能卓有成效，抗焦慮治療及其他減輕緊張焦慮情緒的策略比單純抗高血壓藥物治療更有成效。

驚恐障礙：癥狀包括心悸，出汗，顫抖或晃動，氣短，窒息感，胸痛，惡心或腹部不適，頭暈或虛弱感，感覺異常，超熱或寒冷，不真實感，對失控或精神失常的恐懼，死亡恐懼；具備四條以上條件提示驚恐障礙。驚恐障礙發(fā)作前有厄運感或恐懼感，但在偽PHEO及其少見，或者僅是軀體癥狀，而不是在發(fā)作前出現(xiàn)；大部分驚恐障礙血壓升高緩和[20 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa）或以下水平]，偽PHEO血壓波動幅度明顯高于驚恐障礙，達(dá)40～100 mm Hg或以上[5]；頭痛并不是驚恐障礙的癥狀之一，但在PHEO和偽PHEO均較常見[6]。驚恐障礙患者血漿腎上腺素水平正常，與調(diào)節(jié)去甲腎上腺素釋放的突觸前機制敏感性相關(guān)，而偽PHEO血漿腎上腺素水平升高，與對內(nèi)源性兒茶酚胺的反應(yīng)增強相關(guān)[6]。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙: 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）是指受到異乎尋常的威脅性或災(zāi)難性、心理創(chuàng)傷后數(shù)日至數(shù)月，出現(xiàn)強烈而持久的心理和軀體反應(yīng)，心理反應(yīng)表現(xiàn)為極度激動、緊張恐懼、煩躁不安、失眠；軀體反應(yīng)主要為血壓升高、心動過速、心律失?；蛐慕g痛發(fā)作，既往創(chuàng)傷史有關(guān)，血漿去甲腎上腺素水平升高，但嚴(yán)重的血壓升高并不是其特征，患者能明確認(rèn)識創(chuàng)傷及其影響。

壓力反射受損:高血壓與低血壓交替，血壓大幅波動，可有頸部外傷、手術(shù)、接觸放射線史、腫瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、腦干中風(fēng)、傳入傳感器神經(jīng)病變。偽PHEO缺少這種血壓交替，心理治療、精神藥理學(xué)干預(yù)有效，區(qū)別于壓力反射受損。

頸椎病: 頸性高血壓是指因頸椎勞損、退行性變、外傷等原因，使頸椎間組織失穩(wěn)及錯位，產(chǎn)生無菌性炎癥，直接或間接刺激頸交感神經(jīng)節(jié)或椎動脈而引起血管舒縮功能紊亂，腦內(nèi)缺血，從而導(dǎo)致的中樞性血壓異常。發(fā)病時表現(xiàn)為發(fā)作性交感神經(jīng)興奮而引起血壓升高、心率快、頭痛、面色潮紅、出汗等，患者常伴有頸部疼痛、發(fā)緊、上肢麻木等癥狀。

腦血管痙攣: 是指頸內(nèi)動脈或椎-基底動脈系統(tǒng)的動脈硬化斑塊使血管腔狹窄和出現(xiàn)血流渦流，當(dāng)渦流加速時，刺激血管壁致血管痙攣而出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作，渦流減速時癥狀消失；蛛網(wǎng)膜下腔出血可引起廣泛的和局灶性腦血管痙攣；腦部手術(shù)時對腦的大動脈進行操作時，可見動脈的管徑顯著變細(xì)。持續(xù)的高血壓、局部損傷或微粒子的刺激下也可引起腦動脈痙攣，導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作，血壓波動。

2 偽PHEO的發(fā)病機制

最早的解釋見于1935年，Page認(rèn)為是間腦交感和副交感神經(jīng)中樞興奮所致。Blum等[10]發(fā)現(xiàn)偽PHEO尿液中環(huán)磷酸腺苷明顯升高，提出腎上腺素能受體活性增高是病因。Hamada等[11]研究偽PHEO Valsalva動作血壓反應(yīng)明顯高于PHEO、原發(fā)性高血壓及血壓正常者，而應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑或α1受體阻滯劑可以抑制這種升壓反應(yīng)，提示偽PHEO β、α1受體敏感性增高；PHEO患者Valsalva動作Ⅳ期血壓反應(yīng)明顯抑制，PHEO被切除后血壓反射恢復(fù)正常，原因可能是PHEO持續(xù)兒茶酚胺升高導(dǎo)致β、α1受體敏感性降低，因此β、α1受體阻滯劑有助于控制偽PHEO患者癥狀。偽PHEO的起源及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活與心理學(xué)因素的相關(guān)性往往被忽視，源于癥狀發(fā)作主要表現(xiàn)在血液動力學(xué)及軀體癥狀的變化，而不是情緒悲傷、驚恐、緊張。大部分患者承認(rèn)曾受虐待或歷經(jīng)創(chuàng)傷[4]，但自稱心理未受到影響。因此，偽PHEO的心理學(xué)起源可能起始于并不被察覺的諸如抑制等防御性的潛意識。許多創(chuàng)傷與災(zāi)難的幸存者早期經(jīng)歷嚴(yán)重的情緒刺激，后來終于成功抑制了創(chuàng)傷相關(guān)的不利情緒，然而這種被抑制的情感并未從潛意識中根除，由此可能導(dǎo)致難以解釋的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活及陣發(fā)性血壓升高。情緒抑制有兩種形式：患者具有創(chuàng)傷史，但否認(rèn)創(chuàng)傷的影響；患者對生活壓力無意識的消極的對應(yīng)方式[12]。某些患者甚至在愉快的休假和放松狀態(tài)突發(fā)癥狀[13]，使臨床醫(yī)師容易忽視創(chuàng)傷史以及生活方式的探究。

3 偽PHEO的治療

利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、鈣拮抗劑并不能完全治愈發(fā)作性高血壓，發(fā)作間期正常的血壓不需降壓藥物，區(qū)別于傳統(tǒng)的降壓策略[14,15]，不宜應(yīng)用激進的降壓策略。以下四種措施單獨或聯(lián)合應(yīng)用更有效。

3.1 抗高血壓藥物治療

（1）急性期處理：靜脈應(yīng)用拉貝洛爾/硝普鈉/硝酸甘油。非嚴(yán)重血壓升高者可以口服中樞交感神經(jīng)阻滯劑如可樂定。（2）預(yù)防發(fā)作：β、α1受體阻滯劑（如多沙唑嗪、特拉唑嗪）聯(lián)合應(yīng)用。有趣的是α1受體阻滯劑作為PHEO主導(dǎo)用藥，有時聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑（依據(jù)α1受體阻滯劑導(dǎo)致的心動過速而定）；偽PHEO傾向于β受體阻滯劑效果稍好。拉貝洛爾、卡維地洛均提供β、α1受體阻滯，但生物利用度不穩(wěn)定。中樞性α1受體興奮劑可樂定副作用如疲勞、困倦等限制了其應(yīng)用。

3.2 精神藥理學(xué)干預(yù)

發(fā)作性高血壓急性期的處理：快效苯二氮卓類，例如阿普唑侖可以迅速終止某些患者的高血壓發(fā)作，它可以替代或者與抗高血壓制劑一起應(yīng)用。預(yù)防性措施：推薦應(yīng)用抗抑郁劑、抗焦慮藥。某些患者否認(rèn)情感因素的參與，抗抑郁必要時結(jié)合抗焦慮藥物。急性期也可以首先嘗試阿普唑侖或可樂定與β、α1受體阻滯劑相結(jié)合的策略。

3.3 心理學(xué)干預(yù)

認(rèn)知治療，心理學(xué)干預(yù)。當(dāng)認(rèn)識到抑制的情感因素，某些患者癥狀很快減輕或消失。心理治療不應(yīng)強制進行。一些減輕心理壓力的措施如穩(wěn)定呼吸、放松呼吸有助于控制病情。

3.4 行為干預(yù)，護理干預(yù)

患者傾訴情感、甚至某些隱私，醫(yī)務(wù)人員恪守醫(yī)德，為患者保守私密，有助于發(fā)現(xiàn)亞臨床心理障礙的患者，當(dāng)患者認(rèn)識到情感因素在本病發(fā)生發(fā)展過程中的作用，癥狀可能很快減輕或消失。

4 行為醫(yī)學(xué)與偽PHEO

1999年紐約的Rozanski等提出，焦慮、抑郁、某些人格特征、社會孤立和慢性的生活應(yīng)激事件等5種心理社會因素，通過不良的生活方式和心理行為習(xí)慣，激活交感和血小板活性等機理，引起嚴(yán)重的心血管事件。心理行為危險因素加重并促發(fā)常見的高血壓，高血糖，血脂異常和肥胖等危險因素。1992年維多利亞宣言提出健康四大基石——合理膳食、適量運動、戒煙限酒、心理平衡。2004年INTERHEART研究第一次將“過分緊張”這個心理因素列出，是引起嚴(yán)重心臟病的危險因素?！半p心醫(yī)學(xué)”是心理心臟病學(xué)的簡稱，研究心理障礙與心血管疾病之間的互相影響和轉(zhuǎn)歸，僅涉及了四大健康基石的1/4（心理平衡），建議應(yīng)用2005年Rozanski等[16]提出的“行為心臟病學(xué)”來代替雙心醫(yī)學(xué)的提法。楊菊賢教授提出生命木桶理論[17]，構(gòu)成生命木桶的八塊生命木板為:環(huán)境行為木板、 起居行為木板、 睡眠行為木板、飲水行為木板、膳食行為木板、運動行為木板、煙酒行為木板、心理行為木板，任何一塊生命木板的缺失都會造成生命之水的流失。上述理論不能全面解釋偽PHEO/發(fā)作性高血壓，因為發(fā)作性高血壓并非由緊張、情緒悲傷、恐懼或恐慌等直接引起，偽PHEO的診治屬于行為醫(yī)學(xué)的范疇，行為醫(yī)學(xué)在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用：既行為心血管病學(xué)。心理行為危險因素增加心腦血管疾病的風(fēng)險，廣義的行為心血管病學(xué)包括行為心臟病學(xué)、高血壓、外周動脈疾病和行為腦血管病學(xué)。

5 小結(jié)

偽PHEO是一種嚴(yán)重的發(fā)作性高血壓，不易解釋的發(fā)作性高血壓癥候群，無兒茶酚胺生化指標(biāo)的升高，并非由緊張、情緒悲傷、恐懼或恐慌等情緒因素直接引起，多數(shù)具有創(chuàng)傷史或消極的對應(yīng)方式，區(qū)別于PHEO及酷似PHEO的疾患，認(rèn)知治療、心理治療、行為干預(yù)，聯(lián)合β、α1受體阻滯劑，抗抑郁藥、抗焦慮藥等精神藥理學(xué)治療有效。

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2015-02-01）

（編輯：常文靜）

221005 江蘇省徐州市，江蘇大學(xué)附屬徐州醫(yī)院 徐州市第三人民醫(yī)院 心內(nèi)科

曹邦明 副主任醫(yī)師 碩士 江蘇大學(xué)兼職教授 主要研究方向冠心病及高血壓的診斷與治療 Email: hypertension@163.com

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1000-3614（2015）08-0822-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.08.027