血清高敏C反應(yīng)蛋白水平對肺栓塞預(yù)測價(jià)值的研究

劉運(yùn)秋，楊曉燕，王麗曄，蘭璇，劉曉宇，熊海亮，吳壽嶺

血清高敏C反應(yīng)蛋白水平對肺栓塞預(yù)測價(jià)值的研究

劉運(yùn)秋，楊曉燕，王麗曄，蘭璇，劉曉宇，熊海亮，吳壽嶺

目的：探討基線血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平對肺栓塞的預(yù)測價(jià)值。

方法：本研究采用前瞻性隊(duì)列研究方法，以參加2006-07至2007-10健康查體的l0l 510名開灤集團(tuán)職工作為觀察隊(duì)列，符合入選標(biāo)準(zhǔn)者94 314例（男75 252例，女19 062例），按基線hs-CRP水平四分位數(shù)分為第一四分位數(shù)組（＜0.3l mg/L，n=25 592）、第二四分位數(shù)組0.3l～0.77 mg/L，n=21 746）、第三四分位數(shù)組（0.78～1.9 mg/L，n=23 504）和第四四分位數(shù)組（≥2.0 mg/L，n=23 472），隨訪（81.5±4.76）個(gè)月，收集肺栓塞的發(fā)病信息，用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析基線血清hs-CRP水平對肺栓塞的預(yù)測價(jià)值。肺栓塞參照2001年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的肺栓塞診斷與治療指南，采用計(jì)算機(jī)斷層攝影肺動脈造影成像法進(jìn)行診斷。

結(jié)果：肺栓塞累計(jì)總發(fā)病率為0.15%，女性高于男性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨著基線hs-CRP水平升高，肺栓塞發(fā)生率逐漸增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析表明，校正年齡、性別、吸煙、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、空腹血糖、中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞及心率后，基線hs-CRP最高四分位數(shù)組發(fā)生肺栓塞的相對危險(xiǎn)為最低四分位數(shù)組的2.84倍。隨著基線hs-CRP水平升高，研究對象的平均年齡、體重指數(shù)、收縮壓、空腹血糖、中性粒細(xì)胞水平逐漸增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；舒張壓和甘油三酯水平逐漸升高、心率逐漸增快，但這些指標(biāo)在第三四分位組與第四四分位數(shù)組相比差異無統(tǒng)計(jì)意義（P均＞0.05）。白細(xì)胞計(jì)數(shù)在前三組呈遞增趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在第四四分位數(shù)組呈下降趨勢，與第三四分位數(shù)組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論：基線hs-CRP可預(yù)測肺栓塞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，hs-CRP水平較高提示肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，是肺栓塞的強(qiáng)預(yù)測因子。

高敏C反應(yīng)蛋白；肺栓塞；預(yù)測

Methods: We conducted a prospective cohort study of 101510 subjects in Kailuan Group by regular physical examination from 2006-07 to 2007-10, and 94314 subjects were enrolled by relevant criteria including 75252 male and 19062 female. The baseline levels of hs-CRP were divided by quartile levels as ①hs-CRP＜0.3l mg/L, n=25592,②hs-CRP (0.3l-0.77) mg/L, n=21746, ③hs-CRP (0.78-1.9) mg/L, n=23504 and ④hs-CRP≥2.0 mg/L, n=23472. The subjects were followed-up for (81.5 ± 4.76) months, the morbidity of PE was collected and the predictive value of baseline levels of hs-CRP for PE occurrence was evaluate by multivariable Cox proportional hazard regression analysis.

Results: The total PE morbidity was 0.15%, the female subjects were similar with male subjects, P＞0.05. As the increased baseline level of hs-CRP, PE occurrence was elevated accordingly, P＜0.05. Multivariable Cox proportional hazard regression analysis presented that with adjusted age, gender, smoking, body mass index (BMI), systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), triglyceride (TG), fasting blood glucose (FBG), neutrophile granulocyte (NEU), white blood cells (WBC)

and heart rate (HR), the subjects in the highest quartile group had 2.84 times higher risk for PE occurrence than the subjects in the lowest quartile group. With the elevated baseline level of hs-CRP, the subjects’ mean age, BMI, SBP, FBG and NEU levels increased accordingly, all P＜0.05; while DBP, TG and HR were similar between quartile③ and quartile④ groups, all P＞0.05. WBC counts had the increasing trend in quartile①, ②, ③ groups and had the decreasing trend in quartile④group, while it was similar between quartile③ and quartile④ groups, P＞0.05.

Conclusion: Baseline hs-CRP level may predict the risk of PE morbidity; the increased hs-CRP level could be used as one of the predictors for PE occurrence.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:854.)

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及生活方式的改變，深靜脈血栓形成及其所致肺栓塞的發(fā)病率呈增加趨勢[1]。美國肺栓塞的年發(fā)病率為0.1%[2]，病死率達(dá)30%，已成為繼心力衰竭和腦卒中后心腦血管疾病死亡的第三大病因[3]。我國肺栓塞流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)較少，尚無肺栓塞實(shí)際發(fā)病率的相關(guān)報(bào)道。一項(xiàng)以內(nèi)科住院患者為調(diào)查對象的研究顯示，患者90 d內(nèi)靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病率為9.7%[4]。ICOPER多中心臨床試驗(yàn)共收集2 454例急性肺栓塞患者，隨訪3個(gè)月內(nèi)肺栓塞病死率為17.4%[3]。

目前，腫瘤、外傷、手術(shù)、吸煙是肺栓塞公認(rèn)的危險(xiǎn)因素[5]。研究發(fā)現(xiàn)，高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平作為一個(gè)高敏感性的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，不僅與心血管疾病密切相關(guān)[6,7]，還與靜脈血栓栓塞癥有關(guān)[8]。目前探討基線hs-CRP水平對肺栓塞預(yù)測價(jià)值的研究很少，本研究以開灤研究（注冊號：ChiCTR-TNC-11001489）人群為研究對象，探討基線hs-CRP水平對肺栓塞的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

研究對象：2006-07至2007-10進(jìn)行健康查體的開灤集團(tuán)在職及離退休職工共101 510例（男81 110例，女20 400例）為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）體檢時(shí)無肺栓塞疾病史；（2）同意參加研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有肺栓塞病史者；（2）hs-CRP數(shù)據(jù)缺失者；（3）血清hs-CRP＞10 mg/L者（2003年美國疾病預(yù)防控制中心/美國心臟協(xié)會發(fā)表的炎癥標(biāo)記物和心血管疾病指南[9]指出，hs-CRP＞10 mg/L與心血管疾病的相關(guān)性不強(qiáng)，血清hs-CRP＞10 mg/L者可能合并潛在感染或腫瘤等疾病，故本研究將血清hs-CRP＞10 mg/L者剔除）。101 510例受試者中，hs-CRP數(shù)據(jù)缺失者2 953例，hs-CRP＞10 mg/L者4 054例，有肺栓塞病史者189例，最終入選94 314例（男75 252例，女19 062例）。將研究對象按基線hs-CRP水平四分位數(shù)分為第一四分位數(shù)組（＜0.3l mg/L，n=25 592）、第二四分位數(shù)組0.3l～0.77 mg/L，n=21 746）、第三四分位數(shù)組（0.78～1.9 mg/L，n=23 504）和第四四分位數(shù)組（≥2.0 mg/L，n=23 472） 。

肺栓塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2001年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的肺栓塞診斷與治療指南[10]，本研究采用計(jì)算機(jī)斷層攝影肺動脈造影成像（CTPA）法進(jìn)行診斷。以美國GE公司生產(chǎn)的VCT 64排螺旋CT采集圖像，按體質(zhì)量1.5～2.0 ml/kg從肘靜脈快速注射碘海醇（通用電氣藥業(yè)上海有限公司）。給藥后15 s，囑患者屏氣，從主動脈弓到膈頂進(jìn)行CT掃描。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流250～320 mA，層厚5 mm，層間距5 mm，準(zhǔn)直厚度40 mm，螺距1.357。由1位放射科中級以上職稱醫(yī)師判讀結(jié)果。肺動脈及其分支內(nèi)明確出現(xiàn)造影劑充盈缺損診斷為肺栓塞，未見明確充盈缺損者診斷為無栓塞；若為可疑充盈缺損，或由于運(yùn)動偽影、放射偽影、部分容積效應(yīng)等導(dǎo)致結(jié)果無法判斷者則為不能確定。以根據(jù)患者癥狀、體征和檢查結(jié)果、治療結(jié)果綜合判斷的出院診斷為最終診斷。

基線及隨訪資料的收集：設(shè)定流行病學(xué)調(diào)查表，制定統(tǒng)一的填表指南。將調(diào)查表交予個(gè)人填寫，體檢當(dāng)日由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員逐項(xiàng)核實(shí)確保準(zhǔn)確無誤后收回，并進(jìn)行體檢。調(diào)查問卷內(nèi)容、體檢項(xiàng)目及方法見已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)[11]。以完成體檢的時(shí)間為隨訪起點(diǎn)，每年通過開灤總醫(yī)院出院記錄和醫(yī)保信息系統(tǒng)獲取肺栓塞信息，對隨訪中新發(fā)的肺栓塞病例，通過查找住院病歷獲取更詳細(xì)的信息。肺栓塞診斷均由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷確認(rèn)，本研究專家組審核通過。

血清hs-CRP水平及其他生化指標(biāo)測定：血清hs-CRP水平采用免疫比濁法測定，用日立-7600自動生化分析儀檢測，試劑盒由日本關(guān)東化學(xué)株式會社生產(chǎn)。衛(wèi)生部評價(jià)本實(shí)驗(yàn)室檢測hs-CRP的PT

（1aboratory prmciency testing）值均為100%，我們對2個(gè)標(biāo)本每天各測定2次，2次測定間隔至少2 h，共測20 d，分析其測量精密度。結(jié)果顯示測量誤差較小，參考值范圍為0～5 mg/L，最小檢測濃度為0.10 mg/L。對于檢測不到的hs-CRP值，用最小檢測濃度的1/2（0.05 mg/L）替代[12]。所有生化指標(biāo)由同一實(shí)驗(yàn)室采用同一批試劑、同一檢測員盲法測定。

表1 四組研究對象的基線資料比較（

表1 四組研究對象的基線資料比較（

注：BMI：體重指數(shù)； SBP：收縮壓； DBP：舒張壓； TG：甘油三酯； FBG：空腹血糖； HR：心率； WBC：白細(xì)胞；NEU：中性粒細(xì)胞。1 mmHg=0.133 kPa

?

2 結(jié)果

四組研究對象基線資料的比較（表1）：隨著基線hs-CRP水平升高，研究對象的平均年齡、BMI、SBP、FBG、NEU水平逐漸增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）； DBP和TG水平逐漸升高，HR逐漸增快，但第三、四四分位數(shù)組相比差異無統(tǒng)計(jì)意義（P均＜0.05）。WBC在前三組呈遞增趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在第四四分位數(shù)組呈下降趨勢，與第三四分位數(shù)組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

四組研究對象肺栓塞的累計(jì)發(fā)病率比較：隨訪以體檢結(jié)束日起，末次隨訪時(shí)間為2013-12，平均隨訪（81.5±4.76）個(gè)月。隨訪期間共發(fā)生肺栓塞129例（有發(fā)生2次或以上事件者，以最先發(fā)生終點(diǎn)事件的時(shí)間和事件為結(jié)局）。肺栓塞的累計(jì)總發(fā)病率為0.15%[95%可信區(qū)間（CI）：0.13～0.16]，且女性發(fā)病率高于男性（表2），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.18，P=0.28）。隨著hs-CRP水平升高，四組研究對象的肺栓塞累計(jì)發(fā)病率依次為0.06%、0.11%、0.18%和0.24%，呈逐漸增高趨勢（表3），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.25，P=0.00）。

表2 所有研究對象中男性與女性的肺栓塞累計(jì)發(fā)病率比較

表3 四組研究對象的肺栓塞累計(jì)發(fā)病率比較

影響肺栓塞事件的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果（表4）：模型1為校正年齡后，基線hs-CRP第四四分位數(shù)組發(fā)生肺栓塞的相對危險(xiǎn)是第一四分位數(shù)組的3.11倍（95%CI：1.74～5.56）；模型2為在模型1的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正性別、吸煙、BMI、SBP、DBP、TG、FBG、NEU、HR、WBC后，基線hs-CRP第四四分位數(shù)組發(fā)生肺栓塞的相對危險(xiǎn)是第一四分位數(shù)組的2.84倍（95%CI：1.56～5.15，P=0.00）。

表4 影響肺栓塞事件的多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

影響肺栓塞事件的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析敏感性分析（表5）：為除外骨折、惡性腫瘤及手術(shù)對肺栓塞發(fā)病的影響，將肺栓塞患者中有骨折、腫瘤病史及手術(shù)者共21例剔除，重復(fù)多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，校正年齡、性別、吸煙、BMI、SBP、DBP、TG、FBG、NEU、HR、WBC等因素后，基線hs-CRP水平第四四分位數(shù)組發(fā)生肺栓塞的相對危險(xiǎn)是第一四分位數(shù)組的2.68倍（95% CI：1.44～4.99，P=0.00）。

表5 影響肺栓塞事件的多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸敏感性分析

3 討論

炎癥反應(yīng)可以加速血液凝固，促進(jìn)血栓形成，hs-CRP 作為一個(gè)主要的非特異性炎癥因子參與血栓形成及其發(fā)展過程[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，肺栓塞患者血清中hs-CRP水平較健康人群明顯增高，且76%的肺栓塞患者h(yuǎn)s-CRP＞5 mg/L，但未明確闡述血清hs-CRP水平較健康人群與肺栓塞的因果關(guān)系[14-16]。Quist-Paulsen等[15]發(fā)現(xiàn)， CRP最高五分位數(shù)組發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)是最低五分位數(shù)組的1.74倍。Erin等[16]隨訪12.5年發(fā)現(xiàn)， hs-CRP水平升高不增加靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，是肺栓塞引起hs-CRP水平升高還是高水平hs-CRP促使肺栓塞發(fā)生，至今仍有爭議。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著基線hs-CRP四分位數(shù)水平升高，肺栓塞的發(fā)病率呈增高趨勢，依次為0.06%、0.11%、0.18%和0.24%。國外一項(xiàng)納入10 505例研究對象、共隨訪8.3年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，隨著CRP五分位數(shù)水平升高，靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病例數(shù)呈升高趨勢，依次為29例、47例、34例、45例、66例[17]。這與Erin等[16]的研究結(jié)果相反，可能與后者樣本量較小有關(guān)。

影響肺栓塞發(fā)病的因素較多，本研究表明，隨著基線hs-CRP水平升高，研究對象的BMI、NEU、SBP、DBP、FBG、TG水平逐漸增高，HR逐漸增快，這在多項(xiàng)研究中也得到了證實(shí)[17-19]。本研究采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析校正上述相關(guān)因素后，基線hs-CRP第四四分位數(shù)組發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)為第一四分位數(shù)組的2.84倍，去除腫瘤、骨折及吸煙等相關(guān)因素后，基線hs-CRP第四四分位數(shù)組發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)仍為第一四分位數(shù)組的2.68倍，提示基線hs-CRP可能作為一個(gè)始動因素參與肺栓塞的發(fā)生、發(fā)展，hs-CRP水平增高是肺栓塞的危險(xiǎn)因素。

我們認(rèn)為，hs-CRP促使肺栓塞發(fā)生的可能機(jī)制為： （1）hs-CRP可能通過不同機(jī)制增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞P-選擇素mRNA和蛋白質(zhì)持續(xù)性轉(zhuǎn)錄合成。 P-選擇素與白細(xì)胞上的配體結(jié)合通過誘導(dǎo)白細(xì)胞產(chǎn)生促凝微粒體[20]、增加單核細(xì)胞表面凝血酶生成[21]等作用激活凝血系統(tǒng)。（2）hs-CRP參與的炎癥反應(yīng)通過上調(diào)促凝因子、下調(diào)抗凝因子、抑制纖溶活性及調(diào)節(jié)血小板活性等多種作用，導(dǎo)致機(jī)體靜脈血管壁損傷[22]，最終通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞組織因子的合成和表達(dá)，激活凝血系統(tǒng)[23]。（3）隨著基線hs-CRP水平升高，研究對象的BMI、NEU、SBP、DBP、FBG、TG水平逐漸增高，HR逐漸增快，這些因素共同作用，最終激活外源性凝血途徑，導(dǎo)致肺栓塞發(fā)生[24]。

美國肺栓塞的年發(fā)病率為0.1%[2]，2004年歐洲

六國肺栓塞年發(fā)生率為0.095%[25]。本研究隨訪7年，肺栓塞的累計(jì)發(fā)病率為0.15%，年發(fā)病率低于美國和歐洲。不同種族間肺栓塞發(fā)生率不同，可能與凝血—纖溶系統(tǒng)和炎癥相關(guān)的基因突變有關(guān)[26]。另外，Roach等[27]研究表明，男性肺栓塞發(fā)病率大于女性，并提出此性別差異20%是由男女身高差異所致，還可能是X或Y基因突變所致。本研究結(jié)果表明，女性肺栓塞發(fā)病率為0.17%，男性發(fā)病率為0.14%，女性發(fā)病率高于男性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國外研究結(jié)果不同，這有待進(jìn)一步研究。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，高水平hs-CRP是肺栓塞的強(qiáng)預(yù)測因子。因此，監(jiān)測hs-CRP水平可以早期發(fā)現(xiàn)肺栓塞高危人群，針對多重危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，對預(yù)防肺栓塞的發(fā)生、發(fā)展具有重要價(jià)值，為臨床干預(yù)提供重要靶點(diǎn)。但本研究也有一定的局限性。研究顯示，肺栓塞的漏診率很高，而造成肺栓塞漏診的主要原因是缺乏特異的臨床表現(xiàn)及對肺栓塞的輔助檢查異常結(jié)果不能合理分析[28]。由于本研究不是專門針對肺栓塞的研究，可能會漏診部分癥狀不典型的肺栓塞患者，從而低估肺栓塞的實(shí)際發(fā)病率。另外，本研究僅收集了住院肺栓塞患者數(shù)據(jù)，可能會遺漏小面積、無癥狀而未能來醫(yī)院診治的肺栓塞患者和因大面積肺栓塞在院外死亡的患者。因此，肺栓塞實(shí)際發(fā)病率可能高于本研究結(jié)果。其次，本研究的研究對象中男性所占比例大，可能使研究結(jié)果產(chǎn)生了一定的偏倚，但本研究樣本量大，且研究人群固定，因此結(jié)果有較大參考價(jià)值。

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Relationship Between Baseline Levels of High Sensitivity C-reactive Protein With the Morbidity of Pulmonary Embolism

LIU Yun-qiu, YANG Xiao-yan, WANG Li-ye, LAN Xuan, LIU Xiao-yu, XIONG Hai-liang, WU Shou-ling.
Department of Respiration, Affiliated Kailuan Hospital, Hebei United University, Tangshan (063000), Hebei, China

Objective: To evaluate the predictive value for baseline levels of high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) in morbidity of pulmonary embolism (PE).

High sensitivity C-reactive protein; Pulmonary embolism; Prediction

2015-03-14）

（編輯：朱柳媛）

063000 河北省唐山市，河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤醫(yī)院 呼吸科（劉運(yùn)秋、楊曉燕、王麗曄、蘭璇、劉曉宇），心內(nèi)科（熊海亮、吳壽嶺）

劉運(yùn)秋 主任醫(yī)師 碩士 主要從事塵肺和慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制及肺癌早期診斷的研究 Email: tshxnk@163.com

吳壽嶺 Email: drwusl @ 163.com

R54

A

1000-3614（2015）09-0854-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.08