慢性腎臟病患者血清骨保護(hù)素水平及與腹主動脈鈣化的相關(guān)性分析

王雪榮，王德光，袁 亮，何衡杰，劉桂凌，張晶晶，王瑞峰，郝麗

慢性腎臟病患者血清骨保護(hù)素水平及與腹主動脈鈣化的相關(guān)性分析

王雪榮，王德光，袁 亮，何衡杰，劉桂凌，張晶晶，王瑞峰，郝麗

目的觀察慢性腎臟?。–KD）3-5D期患者血清骨保護(hù)素（OPG）變化，并探討和腹主動脈鈣化（AAC）的相關(guān)性。方法選取86例CKD 3-5D期患者為研究對象，根據(jù)腹主動脈有無鈣化分為AAC組和non-AAC組，應(yīng)用ELISA法測定各組患者血清OPG水平；采用腹部側(cè)位片評估AAC程度。結(jié)果86例CKD患者中AAC 51例（59.3%）。51例ACC患者OPG明顯高于35例non-AAC患者（P＜0.01）。CKD5期未行腎臟替代治療患者血清OPG顯著高于CKD3-4期患者（P＜0.05）；CKD5D期血清OPG水平和CKD5期未行腎臟替代治療患者OPG差異無統(tǒng)計學(xué)意義。血清OPG與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)（r＝－0.357，P＝0.011），與AAC程度相關(guān)（r＝0.258，P＝0.017）。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：男性（β＝2.568，P＝0.048）、吸煙（β＝4.337，P＝0.013）、OPG（β＝1.273，P＝0.003）是影響AAC的主要因素。結(jié)論 在CKD患者中，血管鈣化發(fā)生率高，隨著腎功能惡化，血清OPG水平有升高趨勢。男性、吸煙及OPG是AAC的危險因素，可能參與AAC的發(fā)生與發(fā)展。

骨保護(hù)素；慢性腎臟病；腹主動脈鈣化

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者死亡的首要原因，研究［1］表明，血管鈣化作為心血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險因素，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。研究［2］證實血管鈣化和骨質(zhì)疏松存在共同的發(fā)病機(jī)制。骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）是一種分泌性糖蛋白，作用機(jī)制是作為餌受體阻斷核因子κB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factorκB ligand，RANKL）與核因子κB受體活化因子（receptor activator for nuclear factor-κB，RANK）結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，減慢骨吸收過程。國外少數(shù)研究［3－4］表明OPG在血管鈣化中起一定作用，但國內(nèi)OPG對腹主動脈鈣化（abdominal aortic calcification，AAC）影響研究較少，因此該研究用以評估OPG在AAC中的作用。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取2013年6月～12月在我科住院CKD3-5D期86例患者為研究對象，其中CKD3-4期25例；CKD5期61例，25例未行腎臟替代治療，血液透析和腹膜透析患者各18例。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①年齡不滿18周歲；②在出現(xiàn)腎功能不全，通過病史及影像學(xué)檢查證實為心臟瓣膜鈣化及AAC患者；③CKD5D期患者行腎臟替代治療未滿3個月。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 臨床資料記錄患者性別、年齡、原發(fā)病、吸煙史、糖尿病病史、血壓水平等人口學(xué)資料。

1.2.2 血液常規(guī)和生化檢查 抽取患者靜脈血3 ml，透析患者留取透析前血液，自動檢測儀測血常規(guī)，白蛋白、血膽固醇、三酰甘油、腎功能（尿素氮、肌酐、尿酸）、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）、超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）。

1.2.3 心臟瓣膜鈣化 所有患者完成心臟超聲檢查，瓣膜鈣化定義為主動脈瓣膜、二尖瓣瓣膜或瓣環(huán)出現(xiàn)1個或多個＞1 mm的強(qiáng)回聲。

1.2.4 腹部側(cè)位X線片檢查腹主動脈鈣化及分級

所有患者接受腹部側(cè)位X線片檢查，腹主動脈呈管狀結(jié)構(gòu)并位于脊柱的前方。根據(jù)Kauppila et al［5］報道采用的半定量積分系統(tǒng)，對AAC進(jìn)行評分。僅腰椎L1～L4相對應(yīng)的腹主動脈節(jié)段納入評分范圍。根據(jù)L1～L4對應(yīng)的腹主動脈其前壁和后壁鈣化斑塊的長度，分別給予0～3分的評分：無鈣化為0分；少量鈣化（鈣化范圍＜動脈壁長度的1／3）為1分；中等鈣化（鈣化范圍累及動脈壁長度的1／3～2／3）為2分；重度鈣化（鈣化范圍＞動脈壁長度的2／3）為3分。AAC積分范圍0～24分。并同時用Verbeke et al［6］報道采用的CORD研究分段方法，對AAC進(jìn)行評分，輕度鈣化組（AAC≤4）、中度鈣化組（5≤AAC≤15）和重度鈣化組（AAC≥16）。所有AAC積分由兩位放射科醫(yī)師分別盲法讀片后取平均值。實驗室檢查與腹部側(cè)位X線片的時間差均＜1個月。根據(jù)是否存在AAC將86例患者分為AAC組和non-AAC組進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的比較和分析。1.2.5 OPG檢測 收集患者同期靜脈血3 ml至EDTA抗凝管內(nèi)，用3 000 r／min離心10 min，分離血清，分裝后貯藏在－80℃冰箱內(nèi)備用。采用ELISA法檢測血清中OPG水平，試劑盒購自武漢華美生物科技公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，多組間樣本均數(shù)比較采用t檢驗；兩組患者率的比較用χ2分析，相關(guān)分析計量資料采用Pearson法比較，等級資料使用Spearman法比較。使用Logistic回歸分析法分析分類資料和多個自變量的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較AAC組與non-AAC組相比，兩者在年齡、性別方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，AAC組高血壓和吸煙的患病率顯著升高，但白蛋白水平、鈣、磷、iPTH差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

CKD3-4D期25例患者血清OPG（10.39± 2.78）ng／ml，CKD5期61例患者血清OPG（11.75 ±2.85）ng／ml，CKD5期血清OPG水平明顯高于CKD3-4期患者，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.014，P＝0.047）。

AAC組51例患者血清OPG（13.41±2.46）ng／ml，non-AAC組35例患者血清OPG（11.04±2.75）ng／ml，AAC組血清OPG水平明顯高于non-AAC組患者，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝1.612，P＝0.004）。18例腹膜透析患者血清OPG（11.65±2.83）ng／ml，18例血液透析患者血清OPG（11.70±2.55）ng／ml，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝0.052，P＝0.959）。

2.2 血清OPG和各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析血清OPG和年齡、血鈣、血磷無相關(guān)性，但和血iPTH水平呈正相關(guān)（r＝0.220，P＝0.042）；CKD3-5期未行腎臟替代治療50例患者腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）和血清OPG水平呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.279，P＝0.011）；與AAC呈正相關(guān)性（r＝0.258，P＝0.017）。見表2。

2.3 腹主動脈鈣化危險因素分析對AAC進(jìn)行評分，AAC患者共51例，其中輕度鈣化37例，中度鈣化患者12例，重度鈣化患者2例。Logistic回歸分析得出：男性（β＝2.568，P＝0.048）、吸煙（β＝4.337，P＝0.013）、OPG（β＝1.273，P＝0.003）是中重度AAC的主要危險因素。見表3。

3 討論

AAC積分的增高與患者CVD事件發(fā)生密切相關(guān)，研究［7－8］顯示腹主動脈中重度鈣化患者發(fā)生冠狀動脈鈣化的比例高達(dá)94.6%，發(fā)生冠狀動脈重度鈣化的比例高達(dá)78.4%，CVD發(fā)生率遠(yuǎn)高于腹主動脈輕度鈣化患者。近來研究［9－10］表明，血管鈣化作為CKD患者CVD發(fā)病的獨(dú)立危險因素，影響心血管疾病的發(fā)生，同時也與患者骨質(zhì)疏松關(guān)系密切，兩者存在共同的發(fā)病機(jī)制。

OPG在血管鈣化中的作用文獻(xiàn)報道不一。研究［11］顯示，RANKL／RANK系統(tǒng)的激活可刺激鈣化促進(jìn)因子BMP-2和抑制鈣化抑制因子MGP的分泌，上調(diào)血管平滑肌細(xì)胞對平滑肌細(xì)胞核結(jié)合子α1（core binding factor alpha 1，Cbfα1）等骨形成轉(zhuǎn)錄因子及骨鈣素、骨橋蛋白等骨相關(guān)基因的表達(dá)，慢性腎臟病患者OPG／RABKL比例失衡，從而延緩血管進(jìn)化進(jìn)展。但國外有研究［12－15］顯示血清OPG水平和CKD血管硬化程度密切相關(guān)，且較高的血清OPG水平可能是HD患者血管鈣化的獨(dú)立危險因素，和CKD患者心血管死亡率明顯相關(guān)。該研究顯示，隨著腎功能惡化，血清OPG有升高趨勢，和腎小球濾過率呈負(fù)相關(guān)。本研究亦證實，慢性腎臟病患者AAC發(fā)生率高，其原因是多方面的，尤其是中重度AAC除和傳統(tǒng)因素如男性、吸煙等有關(guān)外，與患者血清OPG水平有明顯相關(guān)性，提示OPG可能參與AAC。

本研究為橫斷面研究，雖然研究OPG與CKD3-5D患者AAC發(fā)生具有相關(guān)性，但是OPG是血管鈣化的啟動因素或僅是血管鈣化患者機(jī)體反饋反應(yīng)尚不明確，同時與患者未來發(fā)生CVD的風(fēng)險之間的關(guān)系尚未明確，有待進(jìn)一步隨訪研究。此外，本研究未能發(fā)現(xiàn)AAC與一些血管鈣化危險因素（如血鈣、血磷、iPTH、hsCRP、糖尿病、高血壓等）之間存在關(guān)聯(lián)，可能與樣本量不夠大，研究對象已接受一些藥物干預(yù)等因素有關(guān)。

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Relationship between serum osteoprotegerin and abdominal aortic calcification

Wang Xuerong，Wang Deguang，Yuan Liang，et al
（Dept of Nephrology，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601）

ObjectiveTo determine serum osteoprotegerin（OPG）level in chronic kidney disease（CKD）and its relationship with abdominal aortic calcification（AAC）.MethodsEighty-six patients with CKD 3-5D were recruited in the study.The level of serum OPG was measured by enzyme-linked immunlsorbent assay.AAC score was assessed by abdominal lateral X-ray examination.ResultsAccording to the presence of AAC，the patients with CKD3-5D were divided into two groups，AAC group（n＝51）and non-AAC group（n＝35）.Serum OPG in group AAC was relatively higher than that in non-AAC group（P＝0.004），serum OPG（13.41±2.46）ng／ml versus OPG（11.04±2.75）ng／ml.The level of serum OPG in CKD5 patients was higher than in CKD3-4 patients（P＜0.05），serum OPG（11.75±2.85）ng／ml versus OPG（10.39±2.78）ng／ml.But there was no difference between predialysis CKD5 and CKD5D patients.The level of serum OPG was significantly associated with eGFR（r＝－0.357，P＝0.011），AAC degree（r＝0.258，P＝0.017）.Logistic analysis showed that male（β＝2.568，P＝0.048），smoking habits（β＝4.337，P＝0.013）and OPG（β＝1.273，P＝0.003）were associated with moderate to severe AAC.ConclusionThe level of serum OPG is higher in patients with CKD5 than that of CKD3-4.The results suggest that higher OPG maybe play an important role in AAC progression.

osteoprotegerin；chronic renal disease；abdominal aortic calcification

R 543.1＋2

1000－1492（2015）01－0091－04

2014－09－28接收

高校省級自然科學(xué)研究項目（編號：KJ2013Z155）

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，合肥 230601

王雪榮，女，碩士，主治醫(yī)師；郝 麗，女，教授，主任醫(yī)師，責(zé)任作者，E-mail：haoliqilin＠163.com