血漿網(wǎng)膜素-1水平與結(jié)直腸癌的相關(guān)性研究

陳 燕，趙曉彤，陳明衛(wèi)，2，李永翔，王圣毅，王佑民，2

血漿網(wǎng)膜素-1水平與結(jié)直腸癌的相關(guān)性研究

陳 燕1，趙曉彤1，陳明衛(wèi)1，2，李永翔3，王圣毅3，王佑民1，2

目的探討血漿脂肪因子網(wǎng)膜素-1（omentin-1）水平和結(jié)直腸癌（CRC）的相關(guān)關(guān)系。方法 選取經(jīng)術(shù)后病理檢查明確診斷為CRC的患者42例（腫瘤組）和接受纖維結(jié)腸鏡檢查為正常的健康志愿者42例（對(duì)照組），兩組間年齡、性別均匹配。采用ELISA法測(cè)定腫瘤組以及對(duì)照組空腹血漿omentin-1水平。結(jié)果與對(duì)照組相比，腫瘤組患者血漿omentin-1水平明顯升高（P＜0.05）。Pearson相關(guān)分析顯示，血漿omentin-1與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈正相關(guān)（r＝0.57，P＜0.01），與血清三酰甘油（TG）、空腹胰島素（FINS）、腰臀比（WHR）、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）均呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.668、－0.493、－0.395、－0.371，P＜0.05）。多元逐步線性回歸分析顯示，TG、HDL-C、WHR為CRC患者血漿omentin-1的影響因素。結(jié)論血漿omentin-1水平可能與CRC發(fā)生有關(guān)。

脂肪因子；網(wǎng)膜素-1；結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是結(jié)腸癌和直腸癌的統(tǒng)稱，為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。研究［1－2］表明CRC與肥胖、胰島素抵抗以及代謝異常有關(guān)。脂肪組織作為一個(gè)代謝活躍的內(nèi)分泌器官，可產(chǎn)生脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素-1（omentin-1）等脂肪因子，這些因子在胰島素抵抗的發(fā)生或進(jìn)展中發(fā)揮病因?qū)W作用，但在腫瘤發(fā)病中的作用，目前尚不完全清楚。研究［3－5］顯示部分脂肪因子如瘦素、內(nèi)脂素和脂聯(lián)素等可能與CRC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而目前有關(guān)omentin-1在CRC發(fā)病中的作用卻知之甚少［6］。該研究旨在檢測(cè)CRC患者中血漿omentin-1水平變化，探討omentin-1與CRC發(fā)病的相關(guān)關(guān)系及其影響因素，為CRC的臨床防治提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇2012年7月～2014年2月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科新診斷的CRC患者42例（腫瘤組），年齡44～74（59.78± 14.57）歲，男20例，女22例。CRC均經(jīng)術(shù)后病理檢查明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有惡性腫瘤史或CRC病史；②患炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩?。虎奂易逍韵倭鲂韵⑷獠?；④遺傳性非息肉性CRC及肛管癌；⑤糖尿??；⑥各種急性感染性疾病；⑦嚴(yán)重心、肝、腎功能損害。同時(shí)按照年齡、性別匹配要求，選取來我院進(jìn)行纖維結(jié)腸鏡檢查的健康體檢人群42例（對(duì)照組），年齡45～75（60.38± 13.46）歲，男20例，女22例，體檢證實(shí)身體健康，結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)為正常結(jié)腸黏膜像。該項(xiàng)研究得到安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 指標(biāo)檢測(cè)方法

1.2.1 一般指標(biāo) 身高、體重、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、腰圍、臀圍等由專門人員測(cè)量，體重指數(shù)（body mass index，BMI）＝體重／身高2（kg／m2），腰臀比（waist-hip ratio，WHR）＝腰圍／臀圍。

1.2.2 生化指標(biāo)的測(cè)定 所有研究對(duì)象禁食12 h后于清晨抽取靜脈血（腫瘤組患者于入院后次日采血），采用酶化學(xué)法（日本島津公司生產(chǎn)的CL-7300全自動(dòng)生化分析儀）測(cè)定空腹血糖（fasting bloodglucose，F(xiàn)PG）、總膽固醇（total cholesterols，TCH）、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein-c，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-c，LDL-C）?？崭挂葝u素（fasting insulin，F(xiàn)INS）采用放射免疫檢測(cè)法檢測(cè)，試劑盒由北京原子能研究所提供。用HOMA-IR公式評(píng)價(jià)胰島素抵抗（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR），HOMA-IR＝FPG（mmol／L）×FINS（mU／L）／22.5。

1.2.3 omentin-1檢測(cè) 采血時(shí)間與生化指標(biāo)同時(shí)。抽取靜脈血2 ml，置于EDTA抗凝管中，每1 ml血液樣品中加入60 μl抑肽酶，以3 000 r／min離心15 min分離血漿，置于－80℃冰箱中備用，使用ELISA法測(cè)定血漿omentin-1水平。試劑盒由上?？泼羯锟萍加邢薰咎峁?。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布變量經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換正態(tài)化后分析。組間比較采用t檢驗(yàn)。應(yīng)用Pearson相關(guān)分析和多元線性回歸分析方法分析血漿omentin-1與其他變量間的相關(guān)關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)P＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤組與對(duì)照組間臨床參數(shù)、生化指標(biāo)的比較與對(duì)照組相比，腫瘤組LDL-C、FINS、HOMA-IR、omentin-1明顯增高（P＜0.05），TC則明顯降低（P＜0.05）。兩組間年齡、性別構(gòu)成、WHR、BMI、SBP、DBP、TG、HDL-C差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 腫瘤組與對(duì)照組間臨床參數(shù)、生化指標(biāo)的比較（n＝42，±s）

與對(duì)照組比較：*P＜0.05

項(xiàng)目腫瘤組對(duì)照組t值P值女／男22／2022／200.0001.000年齡（歲）59.78±14.5760.38±13.46－0.1730.863 WHR0.88±0.060.87±0.051.0710.287 BMI（kg／m2）23.66±2.8123.21±2.740.8400.287收縮壓（kPa）16.68±2.2717.55±3.29－1.4030.165舒張壓（kPa）9.93±1.4410.38±1.53－1.3870.169 TG（mmol／L）2.19±0.242.17±0.250.1910.789 TC（mmol／L）3.27±1.14*4.83±1.08－3.1280.032 HDL-C（mmol／L）1.39±0.821.71±0.63－0.2230.789 LDL-C（mmol／L）2.64±0.63*1.59±0.823.9060.027 FBG（mmol／L）5.18±0.714.93±0.610.1300.898 FINS（mU／L）9.44±6.11*7.03±3.493.0520.043 Ln（HOMA-IR）0.94±0.43*0.61±0.334.4850.012 omentin-1（ng／ml）71.54±31.80*31.22±19.876.9310.001

2.2 血漿omentin-1與不同臨床參數(shù)、生化指標(biāo)間的Pearson相關(guān)分析Pearson相關(guān)分析顯示，在全組中omentin-1與HDL-C呈正相關(guān)（r＝0.57，P＜0.01），與TG、FINS、WHR、HOMA-IR均呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.668、－0.493、－0.395、－0.371，P＜0.05）；在腫瘤組中omentin-1與HDL-C呈正相關(guān)（r＝0.528，P＜0.01），與TG、WHR、HOMA-IR均呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.804、0.449、－0.353，P＜0.05）；在對(duì)照組中omentin-1與HDL-C呈正相關(guān)（r＝0.74，P＜0.01），與TG、FINS、WHR、HOMA-IR均呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.884、－0.687、0.368、－0.385，P＜0.05）。見表2。

2.3 腫瘤組患者血漿omentin-1與不同臨床參數(shù)、生化指標(biāo)間的多元線性回歸分析以omentin-1為應(yīng)變量，以TG、TC、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、BMI、WHR、SBP、DBP為自變量對(duì)CRC組進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，TG、HDL-C、WHR為其影響因素，回歸方程為omentin-1＝112.773－16.189×TG－28.508×WHR＋60.424×HDL-C，見表3。

3 討論

目前多數(shù)研究［7］認(rèn)為脂肪因子可能是聯(lián)系肥胖與CRC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。作為脂肪因子之一的網(wǎng)膜素有兩個(gè)結(jié)構(gòu)基因，即omentin-1和omentin-2。研究［8］證實(shí)，omentin-2在內(nèi)臟脂肪低表達(dá)，在小腸潘氏細(xì)胞高表達(dá)，血中幾乎檢測(cè)不到omentin-2，而內(nèi)臟脂肪優(yōu)先表達(dá)omentin-1，在血循環(huán)中omentin-1是網(wǎng)膜素的主要形式。在已知的4個(gè)可增加胰島素敏感性的脂肪因子（脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、源于內(nèi)臟脂肪組織的絲氨酸蛋白酶抑制劑和網(wǎng)膜素）中，已證實(shí)脂聯(lián)素、內(nèi)脂素與中國漢族人群CRC發(fā)病密切相關(guān)［3－4］。本研究顯示，腫瘤組血漿omentin-1水平顯著增高，為對(duì)照組的2.29倍。兩組間反映肥胖狀態(tài)的指標(biāo)如BMI、WHR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示omentin-1與本組人群CRC發(fā)病可能存在密切聯(lián)系，且這種相關(guān)關(guān)系獨(dú)立于肥胖影響之外，但有待擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步證實(shí)。這與Fazeli et al［6］最近報(bào)道相似。此外，本組資料還顯示，與對(duì)照組相比，腫瘤組中反映胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的指標(biāo)（FINS、HOMA-IR）以及LDL-C顯著增高，TCH顯著降低，表明高胰島素血癥、胰島素抵抗以及脂代謝紊亂與CRC發(fā)病也存在相關(guān)關(guān)系。這與相關(guān)研究［9-11］結(jié)果一致。

一些臨床研究［12］表明2型糖尿病、肥胖、多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)血清omentin-1水平降低，血清網(wǎng)膜水平與BMI、腰圍、WHR、血清瘦素水平、空腹胰島素水平、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與血清脂聯(lián)素和HDL-C水平呈正相關(guān)。本組資料中Pearson相關(guān)分析顯示，無論是腫瘤組還是對(duì)照組，血漿omentin-1水平均與TG、FINS、WHR、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C水平呈正相關(guān)，與文獻(xiàn)［12］報(bào)道一致。應(yīng)用多元線性回歸分析顯示，在腫瘤組，TG、HDL-C、WHR為血漿omentin-1水平的影響因素。提示腹型肥胖、脂代謝紊亂通過影響CRC患者中omentin-1的表達(dá)與分泌參與CRC的發(fā)生發(fā)展。

目前有關(guān)omentin-1與CRC發(fā)病之間的分子機(jī)制尚不明確。研究顯示omentin-1可在有無胰島素情況下，影響細(xì)胞內(nèi)絲／蘇氨酸蛋白激酶（the serine／threonine protein kinase，Akt）磷酸化活性。已知Akt信號(hào)通路除了在調(diào)節(jié)包括增殖、凋亡、代謝在內(nèi)的細(xì)胞基本功能上必不可少，而且還涉及血管通透性、血管再生以及成熟過程，因此普遍認(rèn)為Akt信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展上起著關(guān)鍵作用［13］。研究［13］顯示Akt信號(hào)通路的激活可提高CRC細(xì)胞增殖活性，抑制凋亡效應(yīng)，上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤血管形成，從而促進(jìn)CRC的進(jìn)展。此外，內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）為已知的Akt下游作用靶點(diǎn)，而研究［14］已表明eNOS在CRC發(fā)病中發(fā)揮重要作用，其基因多態(tài)性與結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。由此推測(cè)omentin-1可能通過影響細(xì)胞Akt活性從而參與CRC的發(fā)病。此觀點(diǎn)有待體外實(shí)驗(yàn)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。最近發(fā)表的一些研究表明omentin-1可能參與不同部位腫瘤的發(fā)病，如前列腺癌［15］、肝癌［16］。

綜上所述，本研究表明腫瘤組血漿omentin-1水平明顯增高，omentin-1與CRC發(fā)病存在相關(guān)關(guān)系，并獨(dú)立于肥胖影響之外。TG、HDL-C、WHR為影響CRC患者血漿omentin-1水平的獨(dú)立影響因素。然而，本研究無法明確omentin-1與CRC發(fā)病之間的因果關(guān)系，有待體外細(xì)胞研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

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Correlation between plasma omentin-1 levels and colorectal cancer

Chen Yan1，Zhao Xiaotong1，Chen Mingwei1，2，et al
（1Dept of Endocrinology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022；2Anhui Provincial Laboratory of Endocrinology＆Metabolism，Hefei 230022）

ObjectiveTo investigate the relationship between plasma adipocytokine omentin-1 levels and colorectal cancer（CRC）.MethodsThis study was conducted among 42 patients with pathologically diagnosed CRC after operation as the case group，and 42 healthy subjects who underwent total colonoscopy because of a voluntary health check-up as the control group.The above two groups were matched between age and sex.After participants had fasted overnight，their blood samples were collected.Fasting plasma omentin-1 was measured using ELISA methods.ResultsThe omentin-1 levels in patients with CRC were significantly higher than in controls（P＜0.05）. Spearman correlation analysis showed that plasma omentin-1 was positively correlated with high density lipoprotein cholosterol（HDL-C）（r＝0.57，P＜0.01），and negatively correlated with serum triglyceride（TG），fsating insulin（FINS），waist hip ratio（WHR），HOMA model insulin resistance index（HOMA-IR）（r＝－0.668，－0.493，－0.395，－0.371，respectively，P＜0.05）.Multiple stepwise regression analysis showed that TG，HDL-C，WHR were the influencing factors of plasma omentin-1 in CRC patients.ConclusionThe plasma omentin-1 level may correlate with the development of CRC.

adipocytokine；omentin-1；colorectal cancer

R 574.62

1000－1492（2015）01－0075－04

2014－09－25接收

中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研專項(xiàng)基金（編號(hào)：12020320322）；安徽省科技廳科技攻關(guān)項(xiàng)目（編號(hào)：1206C0805034）

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1內(nèi)分泌科、3普通外科，合肥2300222安徽省內(nèi)分泌代謝病省級(jí)實(shí)驗(yàn)室，合肥 230022

陳 燕，女，碩士研究生；陳明衛(wèi)，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：chmw1＠163.com