樹(shù)突狀細(xì)胞調(diào)控Th17／Treg平衡在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

劉振明　綜述　胡何節(jié)，方征東　審校

樹(shù)突狀細(xì)胞調(diào)控Th17／Treg平衡在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

劉振明綜述胡何節(jié)，方征東審校

摘要?jiǎng)用}粥樣硬化（AS）是一種慢性炎癥性疾病，大量的免疫細(xì)胞和炎癥因子參與其中。樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）作為人體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，是整個(gè)免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)；其在刺激初始T淋巴細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)初始的T細(xì)胞向各個(gè)細(xì)胞亞群的分化、調(diào)控各T淋巴細(xì)胞亞群之間的平衡等方面發(fā)揮著重要作用。本文擬對(duì)DCs在AS發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行介紹和評(píng)價(jià)。

關(guān)鍵詞樹(shù)突狀細(xì)胞；T淋巴細(xì)胞；動(dòng)脈粥樣硬化；免疫調(diào)控機(jī)制

2014－12－30接收

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院普外科，合肥 230001

隨著世界人口老齡化的加劇，動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）性疾病越來(lái)越威脅到人類(lèi)的健康，降低了人們的生活質(zhì)量。研究［1］表明AS的發(fā)生、發(fā)展到轉(zhuǎn)歸是一種慢性炎癥反應(yīng)的病理過(guò)程，大量的免疫細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與其中。樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）是目前已知的體內(nèi)功能最強(qiáng)的專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell APC），也是唯一能在體內(nèi)直接激活初始T細(xì)胞的APC，其在誘導(dǎo)T細(xì)胞活化、刺激初始T淋巴細(xì)胞增殖、介導(dǎo)免疫耐受等方面發(fā)揮著重要作用［2］。該文擬對(duì)DCs調(diào)控T細(xì)胞亞群在AS的發(fā)生和發(fā)展中的作用做一綜述。

1 DCs的來(lái)源及其生物學(xué)特性

DCs在1973年首次從小鼠脾淋巴結(jié)中分離出來(lái)，因有特征性的樹(shù)突形態(tài)而得名［3］，根據(jù)表型和功能的不同，DCs分為髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（myeloid dendritic cells，mDCs）和漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）兩個(gè)亞群。DCs起源于骨髓CD34＋造血干細(xì)胞，雖然分布在體內(nèi)大多數(shù)組織器官，但在人外周血中數(shù)量較少，僅占外周單核細(xì)胞的約1%。DCs在機(jī)體受到各種應(yīng)激刺激后產(chǎn)生，并以前體細(xì)胞的形式釋放進(jìn)入外周循環(huán)到達(dá)全身靶組織；此時(shí)的DCs處于未成熟狀態(tài)，表面缺乏MHC-Ⅰ類(lèi)分子和MHC-Ⅱ類(lèi)分子、CD86／B7-2、CD80／B7-1、CD40等協(xié)同刺激分子，不能激活T細(xì)胞，但可通過(guò)胞飲、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞及吞噬等方式攝取外來(lái)抗原，具極強(qiáng)抗原加工和處理能力。DCs攝取抗原后，迅速通過(guò)淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞移行至富含T細(xì)胞的淋巴組織，并在TNF-α、LPS等刺激分子的作用下逐漸發(fā)育為成熟的DCs；成熟DCs高水平表達(dá)MHC-Ⅰ類(lèi)分子和MHC-Ⅱ類(lèi)分子、協(xié)同刺激因子及黏附分子（CD54／ICAM-1、CD11a／LFA-1α），有較強(qiáng)激活T淋巴細(xì)胞活化的能力。

未成熟DCs主要分布于非淋巴組織，如肝、腎、心和皮膚等組織，而成熟DCs則分布在淋巴組織，如脾和淋巴結(jié)等部位。DCs有耐受性和免疫原性的雙重作用，正常情況下，體內(nèi)絕大多數(shù)DCs處于未成熟狀態(tài)，不能激活T淋巴細(xì)胞，主要參與免疫耐受的過(guò)程；在接受抗原刺激后，逐漸發(fā)育為成熟狀態(tài)，激活T淋巴細(xì)胞，分泌炎癥因子IL-6、IL-12和IL-1β，參與免疫應(yīng)答的過(guò)程。DCs的免疫原性和耐受性雙重功能主要與其表達(dá)共刺激分子相關(guān)。低表達(dá)或不表達(dá)共刺激分子，在體內(nèi)能夠下調(diào)免疫應(yīng)答和維持免疫耐受的細(xì)胞群叫耐受性DCs（tolerogenic dendritic cells；tolDCs），tolDCs主要表達(dá)CD11c、CD11b等特征性表面分子，低表達(dá)CD40、CD80、CD86等協(xié)同刺激分子和MHC-Ⅱ類(lèi)分子。

2 T淋巴細(xì)胞在AS中的作用

早在1856年德國(guó)病理學(xué)家Vichow就提出AS是動(dòng)脈內(nèi)膜炎癥的觀(guān)點(diǎn)，1986年Ross在其損失應(yīng)答學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上加以修改提出的炎癥理論，進(jìn)一步明確了AS是一種慢性炎癥反應(yīng)的過(guò)程。免疫過(guò)程一直被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，研究［4］顯示T淋巴

細(xì)胞介導(dǎo)的免疫過(guò)程在AS發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。T淋巴細(xì)胞可分為CD4＋T淋巴細(xì)胞CD8＋T淋巴細(xì)胞兩大亞群，初始的CD8＋T淋巴細(xì)胞活化后可分泌大量白介素、TNF-α、TNF-β等炎癥因子，進(jìn)而激活巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，直接或者間接的參與了AS發(fā)展。初始的CD4＋T淋巴細(xì)胞可分化為T(mén)h1、Th2和Th17輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg），晚期的AS斑塊中存在大量的Th1細(xì)胞，分泌IFN-γ、IL-2、TNF-β、TNF-α等與細(xì)胞免疫有關(guān)的細(xì)胞因子。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等與體液免疫相關(guān)的細(xì)胞因子。研究［5］表明，Th1細(xì)胞有促進(jìn)AS發(fā)展的作用；而Th2細(xì)胞既促進(jìn)AS產(chǎn)生，又抑制AS發(fā)展。

Th17是近年發(fā)現(xiàn)的CD4＋T細(xì)胞一個(gè)新的亞型，可表達(dá)IL-17和TNF-α等促炎性細(xì)胞因子［6］。研究［7］表明，有強(qiáng)大促炎效應(yīng)的IL-17和TNF-α能夠通過(guò)多種途徑參與AS的形成和發(fā)展，并最終演進(jìn)至晚期不穩(wěn)定AS斑塊為特征的慢性炎癥免疫性疾病。Treg是CD4＋T細(xì)胞中的重要亞群，對(duì)于限制慢性炎癥，防止自身免疫性疾病發(fā)生，保持自身抗原耐受以及調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖的穩(wěn)態(tài)平衡都非常重要，被認(rèn)為是負(fù)向調(diào)控免疫應(yīng)答的最重要效應(yīng)細(xì)胞［8］。作為一類(lèi)有調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞亞群，主要通過(guò)細(xì)胞間接觸或抑制性細(xì)胞因子作用于APC或者效應(yīng)T細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫耐受的作用［9］。Th17細(xì)胞與Treg有著密切的聯(lián)系，在分化發(fā)育和功能的發(fā)揮上均表現(xiàn)出相互抑制的作用。隨著對(duì)這兩群細(xì)胞關(guān)系的深入研究，Th17／Treg比率的平衡對(duì)維持正常免疫應(yīng)答及防止自身免疫具有重要意義。研究［10］顯示，Th17／Treg比率的失衡可能促進(jìn)小鼠AS的發(fā)生發(fā)展，目前此兩者之間的關(guān)系已成為免疫學(xué)的研究熱點(diǎn)。

3 DCs在Th17／Treg平衡中的調(diào)控作用

在外周免疫中，機(jī)體處于免疫耐受狀態(tài)還是免疫應(yīng)答狀態(tài)取決于未成熟和成熟DCs之間的比例。研究［11］顯示在TGF-β作用下，初始的CD4＋T細(xì)胞可表達(dá)孤核受體γt（RORγt）和叉頭蛋白3（Foxp3）兩種轉(zhuǎn)錄因子；然而誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向Th17分化還是向Treg細(xì)胞分化則取決于微環(huán)境中細(xì)胞因子的種類(lèi)。由于tolDCs缺乏共刺激分子，在其呈遞抗原而活化初始的CD4＋T細(xì)胞時(shí)，TGF-β與TGF-β受體結(jié)合，使其下游的轉(zhuǎn)錄因子Smad3磷酸化，進(jìn)而與Fox3增強(qiáng)子序列結(jié)合，誘導(dǎo)Fox3基因的表達(dá)。同時(shí)，在缺乏IL-6的情況下，TGF-β通過(guò)T細(xì)胞生長(zhǎng)因子IL-2優(yōu)先活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活子5（STAT5），STAT5與Fox3啟動(dòng)子結(jié)合，誘導(dǎo)初始CD4＋T細(xì)胞向Treg分化，使機(jī)體處于免疫耐受狀態(tài)［12］。此外，tolDCs高表達(dá)的吲哚胺2，3-雙加氧酶使微環(huán)境中的色氨酸分解，在低色氨酸環(huán)境下，DCs能夠獲得更強(qiáng)的免疫耐受能力，表現(xiàn)為DCs表面的耐受性受體ILT3、ILT4表達(dá)上升，從而干擾APC表面NF-κB依賴(lài)性共刺激分子的表達(dá)，使T細(xì)胞失去活化能力，導(dǎo)致免疫耐受的形成［13］。

成熟DCs分泌的IL-6通過(guò)IL-6-gp130-STAT3途徑在初始的CD4＋T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用［14］。Yang［15］發(fā)現(xiàn)，IL-6可上調(diào)IL-23R的表達(dá)，IL-23與IL-23R結(jié)合啟動(dòng)IL-23信號(hào)，在IL-6的協(xié)同刺激下激活STAT3，促進(jìn)RORγt表達(dá)，誘導(dǎo)初始的CD4＋T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。研究［16］表明IL-6誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞分泌IL-21，分泌型IL-21的啟動(dòng)子與STAT-3直接結(jié)合，促進(jìn)RORγt表達(dá)，誘導(dǎo)初始的CD4＋T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化并分泌IL-21，形成STAT-3-Th17-IL-21為循環(huán)的IL-21自分泌環(huán)，在TGF-β存在的條件下，IL-21促進(jìn)初始的CD4＋T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，同時(shí)抑制其向Treg細(xì)胞分化［17］。此外，Kimura［18］在培養(yǎng)骨髓性樹(shù)突細(xì)胞（BMDC）時(shí)，含有LPS培養(yǎng)基中的BMDC可誘導(dǎo)未致敏的T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17；而加入抗-gp130抗體或者IL-6基因敲除小鼠的BMDC后依然有IL-17表達(dá)；由此可以推斷，誘導(dǎo)初始的CD4＋T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化可能還存在非依賴(lài)IL-6-gp130-STAT3途徑，DCs可能對(duì)該途徑的調(diào)控起著重要作用。

4 DCs為AS的治療提供了新視角

AS發(fā)病機(jī)制可能與機(jī)體自身免疫細(xì)胞功能失衡，免疫耐受被破壞有關(guān)；靶向自身抗原的適應(yīng)性免疫不平衡，APC對(duì)自身抗原異常提呈，導(dǎo)致針對(duì)自身抗原的效應(yīng)T細(xì)胞異?；罨?9］。DCs作為體內(nèi)功能最強(qiáng)的APC，在AS的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸上發(fā)揮著重要作用。有文獻(xiàn)［20］報(bào)道，盡管在人和老鼠的正常動(dòng)脈上也能發(fā)現(xiàn)DCs，但當(dāng)這些血管發(fā)生AS時(shí)DCs在數(shù)量和分布上會(huì)發(fā)生很大的改變。此外，

Kawahara et al［21］發(fā)現(xiàn)AS的斑塊病變的進(jìn)展程度和病變區(qū)域的DC信號(hào)有相關(guān)性，增加的DCs主要集中在晚期不穩(wěn)定性斑塊區(qū)域。研究［22］同樣表明，人體AS血管中免疫原性DCs標(biāo)志物CD83、CD1a的表達(dá)增多，而tolDCs的標(biāo)志物CD11b、IDO表達(dá)減少。由此可見(jiàn)，DCs的免疫調(diào)節(jié)作用參與了AS的發(fā)生和發(fā)展。

5 結(jié)語(yǔ)

DCs通過(guò)多種機(jī)制參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群在體內(nèi)的平衡，在介導(dǎo)機(jī)體免疫耐受和免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮重要作用。可以預(yù)見(jiàn)，深入研究DCs的免疫耐受機(jī)制與功能，如DCs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、炎癥因子與受體間的相互作用，將有助于進(jìn)一步了解機(jī)體維持自身耐受、免疫耐受破壞參與AS的發(fā)病機(jī)制，并可能為治療AS提供潛在的干預(yù)措施和治療手段。

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作者簡(jiǎn)介：劉振明，男，碩士研究生；胡何節(jié)，男，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：huhejie＠hotmail．com；方征東，男，副主任醫(yī)師，博士，責(zé)任作者，E-mail：fangzhengdong＠126．com

基金項(xiàng)目：安徽省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：1208085MH151、1408085MH177）

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000－1492（2015）04－0562－03

中圖分類(lèi)號(hào)R 392．1；R 645．4