血管新生在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用

蔡 輝，常文靜，商 瑋

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京 210002)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以滑膜炎癥、血管新生、骨和軟骨破壞為基本病理改變的一種自身免疫性疾病。RA微環(huán)境特點為關(guān)節(jié)腔內(nèi)低氧狀態(tài)、大量致炎因子和大量血管新生活性分子。RA滑膜新生的血管形成特征性的血管翳，一方面為增生的滑膜細胞提供營養(yǎng)物質(zhì)，另一方面也使更多的炎性細胞和介質(zhì)浸潤滑膜，促進并維持了血管翳的形成。血管新生伴隨著RA的整個病程，是RA遷延不愈的根本原因之一。因此，延緩甚至阻斷RA患者的滑膜血管新生已成為RA治療的重要靶點之一。

1 血管新生與血管新生因子

血管新生是指新的毛細血管從原有的血管中生長出來，經(jīng)典的定義為在組織生長和發(fā)育過程中新血管的發(fā)生和形成。這在胚胎發(fā)育、生殖、組織修復(fù)和傷口愈合等生理過程中發(fā)揮著重要作用［1－2］。血管新生存在兩種病理情況:(1)血管新生過度;(2)血管新生不足。

血管新生的過程十分復(fù)雜，需要內(nèi)皮細胞(ECs)的增殖和遷移。它包括ECs的活化、血管基底膜和細胞外基質(zhì)的斷裂、ECs遷移至遠處、ECs的增殖、ECs的分化和新血管的形成和成熟［3］。血管新生是由促血管新生刺激因子和抗血管新生抑制因子的自我限制和嚴(yán)格控制。這包括幾種細胞類型和介質(zhì)，整體分為兩組:一組是影響ECs的增殖和分化，另一組則只影響ECs的分化而不影響ECs的增殖。細胞因子和細胞為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管生成素(Ang)、胎盤生長因子(PLGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子-2(FGF-2)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、肝細胞生長因子(HGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β、細胞因子［腫瘤壞死因子 TNF-α、干擾素 IFN-γ、白細胞介素 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18 和 IL-19］、趨化因子［C-C 基序配體2(CCL2)、C-X-C基序配體1(CXCL1)、CXCL2、CXCL4、CXCL8和基質(zhì)細胞衍生因子1(SDF-1)］、酶［半乳凝素、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)］、中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞［1－4］。這些影響血管新生過程中的ECs的功能，一些是促進血管新生，而另一些則是抑制血管新生。另外，其中的一些具有不同的相互作用，如VEGF、Ang/Tie-2系統(tǒng)、PDGF、TGF-β對血管成熟、穩(wěn)定和存活具有極其重要的作用。

2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫異常

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以細胞和體液免疫失調(diào)、外周巨噬細胞和白細胞遷移和附著至滑膜和關(guān)節(jié)軟骨為特征的一種慢性炎性自身免疫性疾病。盡管RA的病因尚不清楚，但免疫系統(tǒng)、各種細胞和體液因子，如細胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α 和 IL-18)、趨化因子［CXCL-8、CXCL-10、單核細胞趨化蛋白 1(MCP-1)、巨噬細胞炎性蛋白1(MIP-1)和調(diào)節(jié)活化正常T細胞表達和分泌(RANTES)］、細胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子1(VCAM-1)、P選擇素和E選擇素］、生長因子(VEGF、PLGF、IGF和 FGF)和 MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13以及代謝蛋白質(zhì)(環(huán)氧化酶1、環(huán)氧化酶2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶)，基因易感性和環(huán)境因素均參與RA的發(fā)病機制［5］。RA關(guān)節(jié)的特征為滑膜免疫細胞浸潤，導(dǎo)致慢性炎癥、血管翳形成、隨后關(guān)節(jié)和軟骨不可逆性損傷。RA滑膜主要由巨噬細胞(30%～40%)、T細胞(30%)和滑膜成纖維細胞構(gòu)成，也有B細胞、樹突狀細胞、其他免疫細胞和滑膜細胞組成。

Th17細胞能打破RA的Th1/Th2軸。Th17細胞分泌 IL-17、IL-6、IL-21、IL-22 和 TNF-α 等促炎細胞因子，因此，Th17細胞在RA的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。

鑒于自身反應(yīng)性T細胞(Th1細胞和Th17細胞)在RA病理生理中的作用，因此，調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)能調(diào)控疾病的發(fā)生和發(fā)展。近年發(fā)現(xiàn)天然Tregs(nTregs)、IL-10分泌 1型 Tregs(Tr1 cells)、TGF-β分泌Th3細胞，CD8+Tregs等Tregs亞型的功能和性質(zhì)以及它們的功能障礙或數(shù)目減少均在RA免疫病理中起著重要作用［6］。

3 血管新生與RA

血管新生在RA滑膜血管翳的形成和生長中起著核心作用。類風(fēng)濕血管翳從軟骨周滑膜細胞生長出來，瘤樣生長，迅速侵襲入軟骨表面，降解軟骨基質(zhì)，破壞軟骨下骨。RA微環(huán)境特點為關(guān)節(jié)腔內(nèi)低氧狀態(tài)、大量致炎因子和大量血管新生活性分子。RA的低氧能通過輸送炎性細胞至炎性部位和為增生的組織提供營養(yǎng)和氧氣以維持慢性炎性狀態(tài)和促進血管新生。另外，T細胞亞群、B細胞、巨噬細胞、成纖維細胞和許多生長因子、細胞因子和趨化因子等免疫成分參與血管新生［7］。它們之間相互作用，相互影響，共同促進滑膜血管新生和血管翳的形成。

3.1 低氧 RA滑膜炎癥組織為慢性低氧的微環(huán)境，這又反過來導(dǎo)致活性氧的分泌和關(guān)節(jié)的損傷。此外，低氧還通過分泌環(huán)氧化酶2衍生的類花生酸類物質(zhì)和釋放MMPs來加重RA的炎性損傷;誘導(dǎo)巨噬細胞、ECs和外周血單核細胞分泌血管新生細胞因子和趨化因子。2005年Murdoch等［8］提出巨噬細胞在低氧狀態(tài)下能分泌血管生成細胞因子(IL-1、IL-6)和酶(MMP-7)來刺激ECs的遷移。

低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是在低氧狀態(tài)下血管生成的核心調(diào)控因子。HIF-1α能誘導(dǎo)細胞遷移、血管生成和軟骨破壞，抑制滑膜細胞和炎性細胞凋亡以及啟動糖酵解。HIF-1α在RA滑膜襯里層中表達最強，且與RA滑膜血管生成和炎癥相關(guān)。而且RA滑膜組織中巨噬細胞也能表達HIF-1α。通常HIF-1α陽性細胞數(shù)目與RA滑膜組織血管數(shù)目和炎性ECs浸潤呈強相關(guān)［9］。一些數(shù)據(jù)表明，HIF-1α能降低平滑肌細胞遷移和黏附至細胞外基質(zhì)的能力。Kennedy等［10］認為炎性關(guān)節(jié)不穩(wěn)定的血管與低氧、ECs/周細胞的相互作用不足以及DNA的損傷增加相關(guān)，這些變化又進一步促進炎性關(guān)節(jié)持續(xù)缺氧。

低氧只通過HIF-1α誘導(dǎo)成纖維細胞樣滑膜細胞(FLS)MMP-3的表達，而低氧誘導(dǎo)MMP-1或IL-8的表達除HIF-1α途徑外，還有其他補救途徑［11］。FLSs的遷移和侵襲在RA發(fā)病中起著重要作用。Li等［12］研究發(fā)現(xiàn)，RA FLSs在低氧條件下經(jīng)歷上—間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細胞遷移、侵襲增加。低氧誘導(dǎo)的上皮—間質(zhì)的轉(zhuǎn)化伴隨著HIF-1α的表達增加和Akt的活化。因此，在低氧狀態(tài)下激活PI3K/Akt/HIF-1α對于低氧誘導(dǎo)的上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化和RA FLSs的侵襲起著關(guān)鍵作用。低氧和IL-17A還能協(xié)同促進FLSs的遷移和侵襲，在RA發(fā)病中也起著重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，低氧和IL-17A通過激活NF-κB/HIF-1α通路上調(diào) MMP2和 MMP9的表達來促進 RA FLSs的遷移和侵襲［13］。

缺氧還可通過增加一些促血管新生刺激因子來促進 RA滑膜血管新生，如 VEGF、Ang、HGF和FGF-2。HIF-1α和HIF-2α是調(diào)控VEGF基因轉(zhuǎn)錄必不可少的因子，能增加炎性區(qū)域的血管。這個過程又進一步增加炎性細胞浸潤、炎性介質(zhì)分泌，從而導(dǎo)致持續(xù)性滑膜炎［9，14］。

Notch信號通路是血管新生關(guān)鍵的通路之一。在最近低氧對炎性關(guān)節(jié)炎滑膜組織Notch-1信號通路相關(guān)分子和血管新生的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，Notch-1在滑膜組織中有表達，且強表達于血管周圍和血管區(qū)域。Notch-1細胞內(nèi)段的表達與體內(nèi)組織低氧含量相關(guān)。此外，Notch-1/HIF-1α通過VEGF/Ang-2介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)的RA血管新生和侵襲［15］。Liu等［16］研究發(fā)現(xiàn)，Ang-2在Notch-3缺失時顯著降低。另外，體外實驗研究顯示，Notch-3能誘導(dǎo)Ang-2的表達，且這種表達能被HIF-1α增強。這些研究表明Notch-3是血管新生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

小GTP結(jié)合蛋白的Rho家族包括一組信號分子(Rho、Rac和Cdc42)，能顯著地影響血管新生。細胞內(nèi)信號分子磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)、蛋白激酶B(PKB)、Akt、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)、黏著斑激酶(FAK)和Rho相關(guān)激酶(ROCK)均連接EC遷移VEGFR2介導(dǎo)的Rho GTP酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

整合素是ECs與細胞外微環(huán)境相互作用的主要黏附受體。αvβ3整合素在活化巨噬細胞依賴的炎癥、破骨細胞的形成和遷移、骨吸收以及血管新生方面起著關(guān)鍵作用，這些均與RA相關(guān)。Rho GTP酶和整合素能協(xié)同調(diào)節(jié)細胞黏附。已證明Rho GTP酶能調(diào)節(jié)整合素，因此，Rho GTP酶和整合素在調(diào)節(jié)ECs功能方面存在復(fù)雜的信號級聯(lián)反應(yīng)。

3.2 生長因子(VEGF)VEGF是一內(nèi)皮特異性促細胞分裂劑，也是滑膜炎血管新生中重要的促血管新生因子。VEGF最初認為是防止ECs凋亡的特異性生長因子。研究表明，RA患者整個病程血清VEGF水平升高，且與疾病活動度相關(guān)。促血管生成因子 VEGF、FGF 能加重疾病［17－18］。RA 患者血清和滑液VEGF水平不僅在低氧狀態(tài)下升高，而且促炎細胞因子IL-8、TNF-α也能促進RA患者血清和滑液VEGF水平升高。VEGF及其受體是調(diào)控RA血管新生的最重要系統(tǒng)。

PLGF是與VEGF高度同源的另一血管新生因子，與VEGF協(xié)同促進血管新生。另外，PLGF能促進單核細胞和巨噬細胞分泌VEGF。PLGF在滑膜組織高度表達，且能增強促炎細胞因子TNF-α和IL-6表達［19］。抑瘤素M屬于IL-6亞家族，主要由T淋巴細胞分泌。抑瘤素M在RA患者滑膜翳中高度表達，且能促進關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞［19］。抑瘤素M促進血管生成和ECs遷移，增強IL-1β促進細胞外基質(zhì)逆轉(zhuǎn)和人軟骨降解［20］。抑瘤素M還能增加RA滑膜成纖維細胞PLGF mRNA和蛋白的表達，且呈時間和濃度依賴性［19］。

3.3 免疫細胞

3.3.1 T細胞 類風(fēng)濕患者 T細胞促進滑膜VEGF、TNF-α和趨化因子分泌。特異性抗原、IL-2和低氧能刺激T細胞分泌VEGF，因此，活化的T細胞能促進血管新生。低氧也能誘導(dǎo)T細胞VEGFR-2表達，提示T細胞對VEGF有應(yīng)答反應(yīng)。另外，給予T細胞促細胞分裂劑或抗原，VEGF能增強T細胞IFN-γ分泌和抑制IL-10分泌，因此，T細胞能促進VEGF遷移至炎性部位，且VEGF增強促炎T細胞的分化和Th1表型地表達。

3.3.2 巨噬細胞 巨噬細胞是從外周血單核細胞分化而來的，單核細胞和滑膜巨噬細胞在RA中發(fā)揮著重要作用。這些細胞參與炎癥的起始和持續(xù)，白細胞的黏附和遷移，基質(zhì)的降解和血管的新生。巨噬細胞表達黏附分子、趨化因子受體和其他表面抗原?；罨木奘杉毎置?IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β和MMPs等，從而促進再上皮化。巨噬細胞是釋放TGF-β的主要細胞，而TGF-β可通過吸引巨噬細胞和增加內(nèi)皮細胞分泌許多生長因子而刺激血管新生。另外，在RA炎癥和血管新生中巨噬細胞還可分泌組織蛋白酶G等蛋白酶。

3.4 細胞因子和趨化因子 血管新生在RA早期中就出現(xiàn)，并在RA發(fā)病中起重要作用。單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞通過作用于不同細胞因子而充分參與血管新生。TNF-α、IL-1等促炎細胞因子刺激滑膜成纖維細胞和其他細胞釋放VEGF;IL-6、IL-15、IL-17和IL-18等其他細胞因子促進VEGF的分泌而間接作用于血管新生。

TNF-α促進血管新生，也可通過VEGF，Ang-1、Ang-2和他們的受體Tie-2介導(dǎo)毛細血管形成。TNF-α誘導(dǎo)人臍靜脈ECs而促進血管增殖和新血管形成。因此，TNF-α在風(fēng)濕性疾病的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用，但其具體的分子機制仍不清楚［21］。

IL-6協(xié)同TNF-α和IL-1誘導(dǎo)VEGF分泌。IL-6還可誘導(dǎo)NF-κB和IL-18促進TNF-α誘導(dǎo)的血管新生。另外，IL-6還可促進MMPs的分泌。

血管新生依賴于ECs的活化、遷移和增殖。Pickens等［22］認為IL-17是RA新的血管新生介質(zhì)。它協(xié)同TNF-α刺激滑膜成纖維細胞 VEGF、EGF、HGF和KGF的分泌;還通過CXCR2依賴途徑起作用。

IL-18是一種促炎細胞因子，RA患者滑液和滑膜組織IL-18水平升高。IL-18促進RA關(guān)節(jié)炎癥過程，通過上調(diào)ECs黏附分子，誘導(dǎo)RA滑膜成纖維細胞釋放趨化因子，直接作用于單核細胞、淋巴細胞和嗜中性粒細胞趨化因子以促進白細胞外滲。IL-18上調(diào)破骨細胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子(FLS的RANKL、M-CSF、GM-CSF和骨保護素)以及誘導(dǎo)滑膜成纖維細胞血清淀粉樣蛋白A的合成［23］。IL-18還可通過誘導(dǎo)ECs的遷移和血管新生來促進滑膜翳的進展。IL-18直接結(jié)合和激活ECs和間接誘導(dǎo)RA滑膜成纖維細胞分泌血管生成趨化因子、VEGF。RA患者滑液IL-18水平升高，能誘導(dǎo)促血管新生刺激因子SDF-1α/CXCL12、MCP-1/CCL2和 VEGF 的分泌，可作為RA疾病活動的良好指標(biāo)。

IL-10通過抑制IL-8等血管新生介質(zhì)以抑制血管新生;抑制VEGF、FGF2介導(dǎo)的ECs增殖;抑制促血管新生刺激因子IL-1、IL-6、TNF-α的釋放。然而IL-4可以調(diào)節(jié)促血管生成介質(zhì)和抗血管生成介質(zhì)。它還可下調(diào)IL-12R的表達［24］。血管抑素可抑制膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的血管新生。Albini等［25］認為IL-12具有強效的抗血管生成活性，也是血管抑素的介質(zhì)之一。血管抑素也能誘導(dǎo)巨噬細胞IL-12 mRNA的合成。IL-12與抗血管生成作用的INF-γ和CXCR3協(xié)同誘導(dǎo)細胞因子的級聯(lián)反應(yīng)。

3.5 金屬蛋白酶 解聚蛋白樣金屬蛋白酶(ADAM)是近年來發(fā)現(xiàn)的一類Zn2+依賴的金屬蛋白酶家族，與MMPs的結(jié)構(gòu)具有相似性。ADAM負責(zé)釋放細胞表面多種蛋白，參與RA的炎癥反應(yīng)。含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶ADAMTS-4和ADAMTS-5是軟骨基質(zhì)蛋白聚蛋白多糖 aggrecan 的降解酶，IL-1β、TNF-α、TGF-β 可作用于RA FLS ADAMTS-4和ADAMTS-5表達。Mimata等［26］研究表明，IL-6可誘導(dǎo)FLS ADAMTS-4表達以參與RA軟骨破壞。關(guān)節(jié)炎患者軟骨、滑液和血清ADAMTS-12均有表達，因此，ADAMTS-12在關(guān)節(jié)炎發(fā)病中起著重要作用。Nah等［27］研究表明 ADAMTS-12可能是RA進展的一個易感基因。

ADAM10能裂解細胞表面多種炎性和血管新生介質(zhì)，如CXCL16和CX3CL1?？扇苄訡XCL16在RA滑膜T細胞募集和刺激起著重要作用，ADAM10作為T細胞CXCL16從膜結(jié)合清道夫受體轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄在吇蜃拥闹饕鞍酌?。另外，ADAM10參與CX3CL1的結(jié)構(gòu)裂解。且能調(diào)節(jié)單核細胞募集至CX3CL1表達的細胞層。最近，Isozaki等［28］研究顯示，ADAM10在RA滑膜中高度表達，在RA血管新生中起著重要作用。此外，ADAM15也在RA中起著重要作用。在ADAMs中，ADAM15 mRNA更常表達于RA滑膜組織，也表達于RA滑膜襯里層滑膜襯里細胞、血管ECs和巨噬細胞樣細胞。因此，RA滑膜ADAM15高表達，其表達是由VEGF通過VEGFR-2調(diào)節(jié)的。ADAM15參與RA滑膜血管新生。

4 抗血管新生治療

4.1VEGF相關(guān)藥物 VEGF/VEGFR在RA血管功能中具有重要調(diào)節(jié)作用，因此，抑制VEGF信號通路可能是有益的?？诜﨨orisoboldine(NOR)能顯著地減少佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜血管數(shù)目和生長因子的表達。NOR通過降低內(nèi)皮端細胞表型與Notch-1轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的作用而下調(diào)Notch-1信號通路的活性，從而抑制 RA滑膜血管新生［29］。Wei等［30］研究顯示，NOR通過下調(diào) p38/ERK/AKT/AP-1信號通路，降低RANKL、IL-6、PGE2和MMP-13的表達，從而緩解關(guān)節(jié)和軟骨破壞。

土槿乙酸是傳統(tǒng)中藥土槿皮的提取物，能抑制腫瘤生長和血管新生。土槿乙酸可抑制VEGF介導(dǎo)的ECs抗凋亡作用以及抑制VEGFRs的磷酸化。土槿乙酸聯(lián)合5-氟尿嘧啶下調(diào)VEGF、HIF-1α和細胞周期蛋白D1的表達，并抑制血管新生。

貝伐單抗為人源化的抗VEGF單抗，通過與VEGF結(jié)合，從而抑制VEGF與VEGFR-A的結(jié)合。貝伐單抗在2004年被FDA批準(zhǔn)作為治療晚期結(jié)直腸癌的一線藥物正式上市，現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于非小細胞性肺癌、治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌、乳腺癌和侵襲性腦瘤［31］。貝伐單抗可能在難治性RA中起到顯著的作用。但其副作用為缺血性心臟疾病、胃腸穿孔和高血壓。

4.2 αvβ3整合素拮抗劑 以 αvβ3整合素為靶點是抑制腫瘤血管新生的方法之一，提示其在RA血管新生中也起著一定的作用。

αvβ3整合素單克隆抗體vitaxin特異性結(jié)合整合素αv和β3亞基以抑制αvβ3和不同的配體骨橋蛋白、玻連蛋白相互作用。vitaxin能抑制關(guān)節(jié)炎動物模型滑膜血管新生，但在一項Ⅱ期臨床試驗中，vitaxin的療效是有限的。環(huán)狀多肽αvβ3整合素拮抗劑西侖吉肽、小干擾RNA、血管抑制、內(nèi)皮抑素均以αvβ3整合素為靶點，顯示出很大的治療潛力。另外，沙丁胺醇或色甘酸鈉選擇性地沉默肥大細胞能抑制αvβ3整合素活化、血管新生和關(guān)節(jié)破壞。IL-4可部分通過αvβ3整合素調(diào)節(jié)血管新生。IL-4通過改變促炎和抗炎血管生成因子、抑制VEGF和αvβ3整合素的表達來減少滑膜血管新生。

4.3 細胞因子抑制劑 抑制細胞因子可改善RA血管病變，并顯著地改善動脈粥樣硬化的臨床進展。抑制IL-1和TNF-α細胞因子可降低VEGF分泌［32］。

細胞因子抑制劑戈利木單抗、英夫利昔單抗、賽妥珠單抗、依那西普、阿達木單抗、托珠單抗、canakinumab、aurothiomalateare能減少炎癥、骨破壞和血管新生。英夫利西單抗可抑制克羅恩病患者腸黏膜成纖維細胞VEGF-A的表達，并減少腸黏膜血管新生［33］。賽妥珠單抗通過抑制血管生成黏附分子(E選擇素、ICAM-1、VCAM-1)和血管新生趨化因子分泌來抑制TNF-α依賴的白細胞黏附和血管新生［34］。

聯(lián)合用藥能更有效地抑制膠原降解。甲氨蝶呤聯(lián)合戈利木單抗能有效地緩解RA的癥狀和體征，對甲氨蝶呤或其他生物制劑反應(yīng)不良的患者耐受也良好。研究表明，與甲氨蝶呤相比，戈利木單抗通過下調(diào)RA患者滑膜巨噬細胞、B細胞、T細胞、β-1整合素、RANKL和JNK的表達來抑制細胞增殖。另外，阿托伐他汀、祛痹鎮(zhèn)痛方和染料木黃酮通過抑制 VEGF、TGF-β、IL-1β 和 TNF-α 來抑制炎性血管新生。

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