乙酰水楊酸的制備探索

冉旗 許益堃 林成 王懷璋 王凱

摘要：乙酰水楊酸的制備是很多院校都開設(shè)的有機(jī)化學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)，但目前的實(shí)驗(yàn)方案收率低，產(chǎn)生雜質(zhì)過多，容易析出油狀物而得不到最終的產(chǎn)品。本文在13種不同的催化劑中，通過優(yōu)化催化劑的用量、反應(yīng)時(shí)間以及反應(yīng)溫度，選取了制備乙酰水楊酸的最佳條件，優(yōu)化了制備流程，提高了產(chǎn)率。

關(guān)鍵詞：乙酰水楊酸；催化劑；最佳條件

中圖分類號：G642 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1674-9324（2015）51-0248-02z

乙酰水楊酸是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，乙酰水楊酸治療范圍極廣，包括發(fā)燒、疼痛、偏頭痛、急性風(fēng)濕、心包炎等疾病，甚至有研究表明每天服用低劑量（75至300毫克）乙酰水楊酸能在三年內(nèi)減少癌癥發(fā)病率四分之一，并且在五年之內(nèi)把癌癥引起的死亡率降低15%。到目前為止，乙酰水楊酸已應(yīng)用百余年，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價(jià)其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。

乙酰水楊酸的合成涉及水楊酸酚羥基的乙?；彤a(chǎn)品重結(jié)晶等操作，該合成被作為基本反應(yīng)和操作練習(xí)，是目前很多院校都開設(shè)的一個(gè)經(jīng)典有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)。現(xiàn)使用的教材中，大多數(shù)都采用傳統(tǒng)的濃硫酸催化法合成乙酰水楊酸，存在如下缺點(diǎn)：（1）副反應(yīng)較多，產(chǎn)率不高；（2）反應(yīng)操作煩瑣，特別是在反應(yīng)后由于雜質(zhì)過多，容易析出油狀物，得不到晶體從而導(dǎo)致反應(yīng)失??；（3）反應(yīng)產(chǎn)物中殘留的硫酸會(huì)使產(chǎn)品在干燥時(shí)發(fā)生分解。針對上述問題，我們利用化學(xué)第二課堂的時(shí)間，選用13種化合物來代替濃硫酸作為?；磻?yīng)的催化劑，希望達(dá)到優(yōu)化乙酰水楊酸制備流程和提高產(chǎn)率的目的。

一、實(shí)驗(yàn)部分

1.主要儀器。碘量瓶、數(shù)顯恒溫水浴鍋、熔點(diǎn)測定儀、布氏漏斗、紅外燈、表面皿、循環(huán)水泵、抽濾瓶、溫度計(jì)。

2.主要試劑。水楊酸（AR）、乙酸酐（AR）、濃硫酸（AR）、飽和碳酸氫鈉溶液（AR）、鹽酸（AR）、三氯化鐵溶液（1%）、蒸餾水。

催化劑：維生素C、磷酸氫二鉀、醋酸鈉、硫酸氫鈉、對甲苯磺酸、磷酸、碳酸鈉、氫氧化鉀、氧化鈣、硫酸鋁鉀、檸檬酸、對氨基苯磺酸、碘。

二、實(shí)驗(yàn)方法

乙酰水楊酸的合成及純化：在50mL錐形瓶中加入2.0g水楊酸，5.0mL的乙酸酐和規(guī)定量的各種催化劑，攪拌使得催化劑與原料充分混合，在一定的溫度水浴下加熱，保持低速勻速攪拌，反應(yīng)一定時(shí)間。反應(yīng)結(jié)束后，置于冰水混合物中迅速冷卻，待固體析出，加入50mL蒸餾水，充分?jǐn)嚢?，真空抽濾粗品，用5～10mL水洗滌兩次。將粗品轉(zhuǎn)移到100mL燒杯中，邊攪拌邊加入25mL飽和NaHCO3溶液，至無二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生，真空抽濾，用5～10mL水洗滌兩次，合并濾液，倒入盛有15mL的HCl溶液中，攪拌均勻，冷卻至室溫，再置于冰水浴中，直至晶體析出。真空抽濾，洗滌，壓干。干燥得到乙酰水楊酸產(chǎn)品，稱重。

分別以維生素C、磷酸氫二鉀、醋酸鈉、硫酸氫鈉、對甲苯磺酸、磷酸、碳酸鈉、氫氧化鉀、氧化鈣、硫酸鋁鉀、檸檬酸、對氨基苯磺酸、碘為催化劑，且催化劑的量均為0.1g（H3PO4的量為10滴），觀察不同催化劑對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。

產(chǎn)品純度的測定：乙酰水楊酸結(jié)構(gòu)中無酚羥基，不能與三氯化鐵反應(yīng)，而水楊酸在中性或酸性條件下，與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成紫堇色配位化合物。所以得到的乙酰水楊酸產(chǎn)品用三氯化鐵來檢驗(yàn)不顯紫堇色，說明水楊酸在反應(yīng)中羥基已被?；?。由文獻(xiàn)可得，乙酰水楊酸熔點(diǎn)的文獻(xiàn)值為135℃～136℃，為白色針狀晶體。

三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

乙酰水楊酸是在酸性或堿性催化劑作用下，通過乙酸酐與水楊酸發(fā)生?；磻?yīng)得到的，催化劑的性質(zhì)對反應(yīng)有重要影響。我們選擇了13種較為常見的催化劑，其中包括酸性催化劑，堿性催化劑以及其他的中性類催化劑。由表1可得，不同的催化劑的催化性能有所差別，其中氫氧化鉀、磷酸、對氨基苯磺酸、氧化鈣依次展現(xiàn)了較高的產(chǎn)率。其中0.1g氫氧化鉀作催化劑時(shí)，乙酰水楊酸產(chǎn)率最高，為72.80%，但是考慮到氫氧化鉀的吸潮性，本文選取磷酸、對氨基苯磺酸、氧化鈣三種催化劑進(jìn)行進(jìn)一步的考察。

分別采用磷酸、對氨基苯磺酸、氧化鈣作為反應(yīng)催化劑，其他反應(yīng)條件保持一致，催化劑的用量分別為0.05g、0.2g、0.4g、0.6g（H3PO4的量分別為5滴、20滴、40滴、60滴），反應(yīng)時(shí)間為1h，反應(yīng)溫度為70℃水浴，觀察催化劑的量對產(chǎn)率的影響。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果（見表2）可知，反應(yīng)的產(chǎn)率與催化劑的用量并不成正比關(guān)系。

同時(shí)我們針對三種催化劑考察不同的反應(yīng)時(shí)間和不同的反應(yīng)溫度，以磷酸為例，將催化劑的量設(shè)為5滴，反應(yīng)時(shí)間分別為15min、30min、45min、60min，反應(yīng)溫度分別為50℃水浴、70℃水浴、90℃水浴，觀察相同條件下，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)率的影響。最終得到最佳反應(yīng)條件為2.0g水楊酸，5.0mL的乙酸酐，5滴磷酸作催化劑，反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時(shí)間45 min或者反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間60 min時(shí)產(chǎn)率最高，均能達(dá)到80.46%。而用對氨基苯磺酸作催化劑時(shí)，最佳反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時(shí)間30 min，但是產(chǎn)率僅能達(dá)到72.80%。當(dāng)用氧化鈣作為催化劑是，最佳反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時(shí)間15 min，產(chǎn)率也是只能達(dá)到72.80%。

在實(shí)驗(yàn)過程中我們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用磷酸和氧化鈣作催化劑，反應(yīng)完全后冷卻加入50 mL水時(shí)，基本上都能析出較好的晶體，而用對氨基苯磺酸作催化劑時(shí)，反應(yīng)經(jīng)充分的攪拌和冷卻后大概有一半的幾率得到的是油狀物，可能是反應(yīng)過程中副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)太多導(dǎo)致晶體難以析出。

綜上可知，我們通過對教學(xué)實(shí)驗(yàn)《乙酰水楊酸的制備》催化劑及反應(yīng)條件的探索，在13種不同的催化劑中，最佳反應(yīng)為采用磷酸作為催化劑，反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時(shí)間45 min或者反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間60 min時(shí)產(chǎn)率最高。本次實(shí)驗(yàn)條件的改良提高了乙酰水楊酸的產(chǎn)量，減少了副反應(yīng)，同時(shí)采用磷酸作催化劑，反應(yīng)完后晶體較易析出，改善了濃硫酸作為催化劑時(shí)容易得到油狀物的缺點(diǎn)。

另外，通過本次第二課堂以及大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目的實(shí)施，我們熟悉了藥物合成的流程，專業(yè)知識得到進(jìn)一步鞏固提高，培養(yǎng)了我們獨(dú)立解決問題的能力，實(shí)驗(yàn)?zāi)芰退仞B(yǎng)得到了有效提升。對于我們小組的同學(xué)而言，我們將在大學(xué)期間更加注重自身實(shí)踐能力的培養(yǎng)，為我們將來走向工作崗位打下更好的基礎(chǔ)。

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