抗帕金森病藥物誘發(fā)5-羥色胺綜合征1例

武冬冬，李淑華，蘇 聞，劉銀紅，陳海波，陳 頔

[1．北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科國家老年醫(yī)學(xué)中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；2.北京醫(yī)院藥學(xué)部國家老年醫(yī)學(xué)中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點(diǎn)實驗室（北京醫(yī)院）,北京 100730]

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine 5-HT）綜合征，又名血清素綜合征（serotonin syndrome,SS）是一種中毒性5-HT 能亢進(jìn)狀態(tài)?；颊咧饕憩F(xiàn)為精神狀態(tài)的改變、激越、肌陣攣、反射亢進(jìn)、出汗、震顫及發(fā)熱等，嚴(yán)重時可能出現(xiàn)生命危險。SS可見于所有年齡段，包括新生兒和老年人。近年來，隨著5-HT 能藥物的廣泛應(yīng)用，SS 的發(fā)病率有所上升。國外有報道，在使用5-HT能藥物的患者中，SS發(fā)病率為0．07～0．19%[1]。為了提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識，本文報道1 例因抗帕金森病（Parkinson’s disease,PD）藥物使用過量合并用藥使用不恰當(dāng)引起SS 的高齡患者的診治經(jīng)過，為臨床預(yù)防及診療SS提供參考。

1 病例

患者為男性，因“乏力5 d，發(fā)熱1 d”被收治入我院內(nèi)科病房?；颊呷朐? d前著涼后自覺乏力，自主站立時間較前減短，進(jìn)食感吞咽困難，嗆咳次數(shù)較前增加。1 d前精神差，測體溫最高達(dá)37．3 ℃，伴咳嗽，咳少量白黏痰，偶有黃痰，遂于我院急診就診。查血常規(guī)示，白細(xì)胞計數(shù)4．07×1012/L，中性粒細(xì)胞百分比76．6%，血紅蛋白122 g/L，血小板計數(shù)218×109/L；血生化檢查示，白蛋白32．1 g/L（↓）；血鉀3．48 mmol/L（↓），肌酸激酶(creatine kinase,CK) 96 U/L；胸部X 光檢查未見顯著肺部感染征象；心電圖檢查示非特異性ST-T 改變；腹部B超檢查示膽囊結(jié)石?；颊呒韧蠵D病史7年，目前服用抗PD 藥物森福羅（三餐前各0．5 mg）、司來吉蘭（每日早餐后5 mg）、美多芭（187．5 mg、125．0 mg、187．5 mg 分別于三餐前及125．0 mg 睡前服用）、息寧（50/200 mg，半片睡前）；因焦慮，長期每日早餐后服用賽樂特20 mg，每日睡前服用羅拉0．75 mg。40年前患者因肺不張行右肺切除術(shù)；胃癌術(shù)后15 年；右側(cè)腹股溝疝術(shù)后11 年；雙眼白內(nèi)障術(shù)后10 年；高血壓病史多年；左側(cè)股骨頸骨折，人工股骨頭置換術(shù)后5年。

入院查體示，患者體溫36．8 ℃，脈搏70 次/min，呼吸18 次/min，血壓160/80mmHg；雙肺可聞及哮鳴音及痰鳴音。入院后診斷患者為急性呼吸道感染，予以靜脈點(diǎn)滴頭孢米諾鈉抗炎、祛痰、平喘等對癥支持治療。入院后11 d，患者體溫已正常，仍覺精神差，嗆咳，下肢無力、僵硬、肌張力升高。追問患者抗PD 服藥史，發(fā)現(xiàn)患者自入院1 周前停用森福羅，并將原司來吉蘭5 mg 每日1 次加至5 mg 每日3 次服用?？紤]患者肌張力高等癥狀與停用森福羅有關(guān)，故開始恢復(fù)森福羅抗PD 治療，從0．25 mg 每日2 次起緩慢加量至0．5 mg 每日3 次。但此后患者吞咽困難加重，體溫再次升高，至入院14 d 時體溫最高達(dá)38．7 度，查體示神志清，精神差，四肢僵硬。復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù)12．17×109/L（↑）；中性粒細(xì)胞百分比79．7%（↑）；血小板計數(shù)239×109/L；血生化檢查，血鉀3．24 mmol/L（↓），CK 112 U/L?；颊叽嬖谡`吸，考慮反復(fù)吸入性肺炎，予以更換抗生素，停用頭孢米諾鈉，改用比阿培南0．3 g 每日2 次，并留置胃管，改為鼻飼飲食。入院后16 d，患者精神較前更差，出現(xiàn)意識模糊，復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù)16．07×109/L（↑）；血中性粒細(xì)胞百分比77．1%（↑）；血小板計數(shù)，236×109/L；血生化檢測，肌酐58 μmol/L（↓）；CK 998 U/L（↑）；血鉀4．06 mmol/L。胸部CT平掃提示左下肺炎，考慮肺部感染加重，予患者加用口服斯沃片（利奈唑胺）（0．6 g，每日1次）及威凡片（伏立康唑）（0．2 g，每日1次）抗球菌、真菌感染。

至當(dāng)日下午，患者意識模糊、全身震顫，體溫達(dá)39．0 ℃，急請神經(jīng)內(nèi)科會診?？紤]患者目前臨床表現(xiàn)高熱、大汗、肌張力高，CK 升高，結(jié)合當(dāng)前用藥，不除外SS 可能，與患者近期誤服大劑量的司來吉蘭、與原本服用的其他增強(qiáng)5-HT 的藥物（美多芭、息寧、賽樂特）及新近加用的森福羅、利奈唑胺相互作用有直接關(guān)系。故迅速調(diào)整藥物，停用司來吉蘭、美多芭、賽樂特、利奈唑胺，因羅拉是苯二氮卓藥物，可繼續(xù)服用。針對患者CK升高，予以加強(qiáng)水化、利尿治療，動態(tài)監(jiān)測肝腎功能、電解質(zhì)及CK、體溫、尿量等變化。入院17 d，患者晨起神志清楚，精神差，家屬述患者能聽懂家人的話，對家人的話有回應(yīng)，雙上肢肌張力較前減低，肘關(guān)節(jié)可以屈曲，四肢發(fā)僵的程度較前幾日減輕。至入院19 d，患者震顫、肌張力增高等癥狀基本改善。入院20 d，因抗感染需要，患者恢復(fù)使用利奈唑胺。入院22 d，患者體溫正常，精神好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù)9．48×109/L;中性粒細(xì)胞百分比71．0%（↑）；血小板計數(shù)243×109/L。血生化檢查，谷丙轉(zhuǎn)氨酶41．8 U/L（↑）；谷草轉(zhuǎn)氨酶64．5 U/L（↑）；肌酐52 μmol/L（↓）；肌酸激酶446 U/L（↑）；乳酸脫氫酶344 U/L（↑）；血鉀4．90 mmol/。

入院23 d，患者開始逐漸恢復(fù)美多芭用量，至入院49 d抗PD 藥物已調(diào)整為美多芭187．5 mg、125 mg、187．5 mg分別于三餐前及125 mg睡前，息寧半片睡前，森福羅每日三餐前各0．5 mg，抗PD 藥物劑量已經(jīng)恢復(fù)至入院前劑量，病情穩(wěn)定。神經(jīng)內(nèi)科查體示，患者神志清，精神可，未見肢體有異動、震顫等不自主運(yùn)動；瞳孔等大等圓，對光反應(yīng)靈敏，四肢肌張力略高，腱反射對稱，雙側(cè)未引出肯定病理征。

2 討論

SS 是一種用藥產(chǎn)生的、有可能危及生命的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，主要原因是由于突觸內(nèi)的5-HT 濃度增加，特別是在腦干和脊髓中[2]。該病通常出現(xiàn)在患者用藥后24 h內(nèi)，表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、自主神經(jīng)過度活動和神經(jīng)肌肉異常的三聯(lián)征，其中精神狀態(tài)改變包括焦慮、躁動、錯亂、激越等，自主神經(jīng)過度活動包括發(fā)熱、心動過速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等，神經(jīng)肌肉異常包括震顫、反射亢進(jìn)、肌強(qiáng)直、陣攣等。實驗室檢查?？梢娧邪准?xì)胞計數(shù)和CK 水平升高。SS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)最常用的是2003 年Hunter 診斷標(biāo)準(zhǔn)，為患者在攝入5-HT 能藥物的同時存在下列情況之一：①自發(fā)性陣攣；②震顫+反射亢進(jìn)；③誘發(fā)性陣攣/眼陣攣，伴出汗/激越/肌張力升高，且體溫超過38 ℃[3]。

藥物可以通過減少5-HT 代謝、增加5-HT 釋放、增加5-HT 受體活性或敏感性、減少5-HT 重吸收等幾種途徑，增加突觸內(nèi)5-HT 的水平。某些藥物如選擇性5-HT 再攝取抑制劑和三環(huán)類藥物對細(xì)胞色素P450 酶的抑制作用，也會降低某些5-HT 能藥物（包括曲馬多）的代謝[4]。單一的5-HT能藥物通常只會導(dǎo)致輕度或中度SS，若聯(lián)合使用2種或2種以上作用于5-HT系統(tǒng)不同方面的藥物，則可能會導(dǎo)致5-HT升高，引起更為嚴(yán)重甚至危及生命的SS。

單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）B 抑制劑（常用的如司來吉蘭）是常見的治療PD 藥物之一，催化體內(nèi)單胺類物質(zhì)（包括多巴胺、5-HT、去甲腎上腺素等）氧化脫氨反應(yīng)的酶。MAO 分為A、B 2 種亞型，其中負(fù)責(zé)紋狀體多巴胺代謝的主要是MAO-B。司來吉蘭在小劑量應(yīng)用時對MAO-B有較好的選擇性結(jié)合，通過抑制MAO-B 減少紋狀體多巴胺的降解，起到治療PD 的作用；但劑量過大時，就會失去選擇性，不僅抑制MAO-B，還抑制MAO-A，在減少多巴胺降解的同時，也增加5-HT 的水平[5]。本例患者抗PD 藥物自入院1年余前起一直規(guī)律服用小劑量司來吉蘭5 mg/d，同時合并服用美多芭（187．5 mg、125 mg、187．5 mg 分別于三餐前及125 mg 睡前）、息寧（半片睡前）和森福羅（0．5 mg 三餐前），至入院4 個月前因焦慮開始聯(lián)合使用賽樂特（鹽酸帕羅西?。?0 mg 每日1 次，神經(jīng)科癥狀控制可，病程中并未出現(xiàn)過發(fā)熱、躁動等不適癥狀。此次入院前，患者誤將司來吉蘭加量至5 mg，1 日3 次服用，失去選擇性的司來吉蘭為日后出現(xiàn)SS 埋下了伏筆。大劑量的司來吉蘭和患者原本服用的其他增強(qiáng)5-HT 的藥物（本例中為美多芭、息寧、森福羅、賽樂特、利奈唑胺[6]）聯(lián)用時，多種藥理機(jī)制共同參與，顯著增加5-HT 水平，使得突觸間隙里5-HT 過量，過度激活突觸后膜上的5-HT 受體，導(dǎo)致SS 的發(fā)生?？梢?，醫(yī)生在增加5-HT能藥物劑量或加用新的5-HT 能藥物時，應(yīng)當(dāng)警惕SS 的發(fā)生。雖然SS 的臨床表現(xiàn)多樣，但少數(shù)特定體征的出現(xiàn)，包括陣攣、反射亢進(jìn)、震顫、眼陣攣、肌張力升高等有助于做出診斷，特別是結(jié)合血CK 水平突然升高時可以診斷。因此，在調(diào)整用藥時，應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)這些異常，以便早期識別、早期干預(yù)，避免不良結(jié)局。

SS 需要與神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome, NMS）相鑒別。NMS 是在使用神經(jīng)阻滯劑、多巴胺耗竭劑或多巴胺激動劑時突然撤藥所致，患者的主要臨床表現(xiàn)為肌強(qiáng)直、高熱、CK 增高、意識障礙伴自主神經(jīng)功能障礙，與SS 癥狀相似[7]。二者臨床表現(xiàn)主要區(qū)別在于癥狀上SS 患者可出現(xiàn)陣攣、震顫，可伴嘔吐、腹瀉；NMS 則表現(xiàn)為嚴(yán)重的運(yùn)動遲緩、鉛管樣肌強(qiáng)直。SS 患者經(jīng)及時干預(yù)后，癥狀多持續(xù)不超過24 h；而NMS病情發(fā)展長達(dá)數(shù)天至數(shù)周。最主要的鑒別要點(diǎn)還是患者的基礎(chǔ)疾病和其所誘發(fā)的原因，故詳細(xì)詢問患者近期的用藥史為診斷提供重要線索。除此以外，SS還需要與腦膜炎引起的敗血癥、譫妄性震顫、抗膽堿能藥物中毒、心梗、擬交感能藥物過量相鑒別。

一旦患者發(fā)生SS，應(yīng)立刻停用5-HT 能藥物，監(jiān)測生命體征，并予以吸氧、補(bǔ)液等支持治療，發(fā)熱予以物理降溫，激越或痙攣者可以使用苯二氮卓類藥物緩解腎上腺素能所致過度興奮的癥狀。中重度SS 患者可使用5-HT 受體拮抗劑治療，目前較多使用的是賽庚啶，推薦起始劑量12 mg口服，之后每小時予2 mg 直到起效，24 h 內(nèi)總量不超過32 mg，支持治療可予肌肉注射氯丙嗪50～100 mg。癥狀較輕的SS 患者停藥后24 h 內(nèi)就可以恢復(fù)[8]。回顧本例患者的病情演變過程，由于患有PD，服用藥物種類多樣，且多個并發(fā)癥同時出現(xiàn)，癥狀有所交叉，故對SS 的早期診斷造成了一定的干擾。在本例患者明確SS 診斷后，及時停用了司來吉蘭、帕羅西汀、美多芭和利奈唑胺，同時予物理降溫、大量補(bǔ)液及對癥支持治療，病情在24 h 內(nèi)得到控制，發(fā)病后3 d 癥狀基本好轉(zhuǎn)，體溫以及血CK指標(biāo)較前下降，至發(fā)病后5 d癥狀完全緩解。此時，由于患者原本的PD 癥狀復(fù)現(xiàn)，肌張力高、行動遲緩，治療開始緩慢恢復(fù)抗PD 藥物的用量，至發(fā)病1 個月后，患者的抗PD 藥物（美多芭、息寧）治療恢復(fù)到病前水平，因PD癥狀改善明顯，該患者未再繼續(xù)服用司來吉蘭。

總之，SS 是一種由于藥物引起的5-HT 受體過度激活，影響精神狀態(tài)和生理功能，嚴(yán)重時可能致命的疾病。患者一旦發(fā)生SS，應(yīng)及時停止相關(guān)藥物并進(jìn)行嚴(yán)密觀察。臨床用藥過程中要盡可能避免多種5-HT 能藥物聯(lián)用，尤其要注意避免MAO-B 抑制劑（司來吉蘭，雷沙吉蘭）用量過大，以及與選擇性5-HT 再攝取抑制劑、選擇性5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類藥物等幾類藥物聯(lián)用，如果需要使用則應(yīng)該注意藥物洗脫期。SS 重在認(rèn)識和預(yù)防，臨床醫(yī)生需加強(qiáng)對此病的認(rèn)識[9]。

利益沖突說明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準(zhǔn)及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究經(jīng)北京醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：2022BJYYEC-037-02），受試者自愿參加并簽署知情同意。

作者貢獻(xiàn)/Authors’Contributions

武冬冬采集病例、撰寫論文；李淑華、劉銀紅采集病史；李海波指導(dǎo)寫作思路；陳頔研究支持，藥物理論指導(dǎo)。