多巴胺系統(tǒng)在紋狀體和前額葉皮質(zhì)中的作用

吳劍鋒　白　潔　(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南　昆明　650500)

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多巴胺系統(tǒng)在紋狀體和前額葉皮質(zhì)中的作用

吳劍鋒白潔(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500)

〔關(guān)鍵詞〕多巴胺;多巴胺受體;紋狀體;前額葉皮質(zhì)

第一作者:吳劍鋒(1990-)，男，碩士，主要從事巴胺系統(tǒng)方面的研究。

多巴胺(DA)是腦內(nèi)重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，在控制行為和認(rèn)知功能中具有重要作用〔1〕，DA主要通過多巴胺受體(DR)起作用，受體激活后可導(dǎo)致多個(gè)信號(hào)途徑激活，從而調(diào)節(jié)大腦的多種功能。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在一些大腦疾病中發(fā)現(xiàn)DA神經(jīng)支配模式和受體表達(dá)發(fā)生了改變，這可能導(dǎo)致大腦功能長(zhǎng)期甚至永久性的紊亂失調(diào)，前額葉皮質(zhì)〔2〕和紋狀體〔3〕區(qū)受大量DA神經(jīng)支配，而DA以及受體改變與多種疾病的發(fā)生有關(guān)，如孤獨(dú)癥、物質(zhì)使用障礙和精神分裂癥等〔4〕。因此，本文就多巴胺系統(tǒng)在紋狀體和前額葉皮質(zhì)中的作用做出綜述。

1　 DA和DR

DA是去甲腎上腺素(NA)的前體物質(zhì)，為腦內(nèi)占主導(dǎo)地位的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在中腦神經(jīng)元的黑質(zhì)(SN)和腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)中合成〔5〕，投射到紋狀體、皮質(zhì)等相關(guān)腦區(qū)。

DR屬于七個(gè)跨膜區(qū)域組成的G蛋白耦聯(lián)受體家族，分為兩大類: D1類受體:包括D1受體和D5受體，與Gαs和Gαolf耦聯(lián)形成的異源三聚體，能夠激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)并增加環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量，通過這個(gè)途徑可誘導(dǎo)活化的蛋白激酶A(PKA)，導(dǎo)致底物磷酸化和誘導(dǎo)即早基因表達(dá)，調(diào)節(jié)眾多離子通道; D2類:包括D2、D3、D4受體，可與Gαi和Gαo耦聯(lián)，對(duì)cAMP含量進(jìn)行負(fù)調(diào)控，降低PKA活性，激活K+通道并調(diào)節(jié)其他離子通道〔5〕。在紋狀體和前額葉皮質(zhì)中主要存在D1和D2兩類DR受體，和前額葉皮質(zhì)相比，紋狀體中這兩種亞型表達(dá)水平更高且D1受體亞型表達(dá)水平高于D2受體〔6〕。因此，本文著重從D1受體和D2受體展開論述。

2　紋狀體和皮質(zhì)DA能神經(jīng)元通路

紋狀體是基底核系統(tǒng)的主要輸入通路，黑質(zhì)紋狀體通路是指:紋狀體從基底核部分的致密層接收DA能神經(jīng)支配，這些DA傳入突觸位于γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)纖維的投射區(qū)域，表達(dá)D1、D2受體。這些神經(jīng)元通過蒼白球直接或間接投射在黑質(zhì)網(wǎng)狀部和腳內(nèi)核，構(gòu)成直接D1受體表達(dá)神經(jīng)元和間接D2受體表達(dá)神經(jīng)元通路，調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)和以目標(biāo)為導(dǎo)向的行為〔7〕，D1受體在直接通路中表達(dá)量極為豐富，間接通路表達(dá)量較少，而D2受體則恰好相反〔8〕。這些信號(hào)通路的功能紊亂與多種運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)疾病相關(guān)，例如帕金森和亨廷頓舞蹈癥。因此，以DR為靶標(biāo)的藥物可以有效地治療相關(guān)疾病〔9〕。

中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)也存在DA信號(hào)通路，從VTA投射到邊緣區(qū)域，然后投射到伏隔核和額葉皮質(zhì)，分別形成中腦邊緣通路和中腦皮質(zhì)通路。中腦邊緣通路主要和獎(jiǎng)賞行為相關(guān)，而中腦皮質(zhì)通路主要和認(rèn)知功能相關(guān)，因此DA在獎(jiǎng)賞和認(rèn)知功能紊亂的精神疾病中具有潛在的治療作用〔10〕。前額葉皮質(zhì)是大腦功能的執(zhí)行中樞，對(duì)傳入的信息進(jìn)行加工整合并做出反應(yīng)。在前額葉皮質(zhì)的幾類神經(jīng)元中，DR表達(dá)以D1受體為主。前額葉皮質(zhì)的投射神經(jīng)元中可能表達(dá)一小部分DA受體，但有相當(dāng)數(shù)量的錐體細(xì)胞可能不由DA直接調(diào)控〔8〕。

3　 DR在大腦中的作用

DA作為在大腦發(fā)育過程中最早釋放的神經(jīng)遞質(zhì)之一，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的結(jié)構(gòu)發(fā)育起著重要的作用，產(chǎn)前攝食可卡因藥物、缺少DR抑或缺乏生物合成DA的機(jī)制，均會(huì)永久改變大腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

DA投射到前額葉皮質(zhì)和紋狀體，前體細(xì)胞上的DR接收DA刺激后可發(fā)揮調(diào)節(jié)神經(jīng)元增殖、遷移和分化的作用，引起突觸改變。異常的DA信號(hào)具有干擾前額葉皮質(zhì)和紋狀體環(huán)路的作用，長(zhǎng)期的DA異常調(diào)節(jié)，可以導(dǎo)致兩者功能紊亂。

3. 1 DA在樹突棘和突觸形成中的作用樹突棘從產(chǎn)后第一周開始形成并在青春期到達(dá)頂峰，DA對(duì)樹突棘的生成有重要調(diào)節(jié)作用。DA耗損模型中紋狀體樹突棘降低，皮質(zhì)椎體神經(jīng)元的D1和D2受體基因敲除小鼠表現(xiàn)出樹突棘密度減少，在紋狀體體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，激活D1樣和D2樣受體均能增加樹突棘密度〔11〕。而在DA轉(zhuǎn)運(yùn)體基因敲除小鼠中，出現(xiàn)DA異?？簥^，導(dǎo)致紋狀體投射神經(jīng)元近端樹突棘密度降低〔12〕。由此表明: DR含量與樹突棘密度相互關(guān)聯(lián)，過強(qiáng)或過弱的DA信號(hào)均會(huì)影響樹突棘密度，因此樹突棘的形成需要均衡的DA信號(hào)。

研究表明新生兒DA損耗能改變額葉皮質(zhì)的突觸結(jié)構(gòu)，造成大腦功能紊亂〔13〕。DA受體拮抗劑能降低前額葉突觸密度，而DA受體激動(dòng)劑只是輕微的增加突觸密度。此外，D2受體拮抗劑氟哌啶醇可以在體外降低海馬突觸密度〔14〕。然而，D1受體對(duì)樹突棘和突觸的生成作用不明。對(duì)DA損傷的研究表明:DA在皮質(zhì)和紋狀體突觸中具有保護(hù)作用〔15〕。

3. 2 DR在紋狀體和前額葉皮質(zhì)中調(diào)節(jié)神經(jīng)突起生長(zhǎng)樹突和軸突的生長(zhǎng)在突觸可塑性中具有重要作用，它們?cè)诟叨确只倪^程中保留了部分可塑性直到成年。它們能在數(shù)量和性質(zhì)上改變神經(jīng)元的連接。DA受體激活可以調(diào)節(jié)軸突結(jié)構(gòu)，在維持大腦正常結(jié)構(gòu)和功能中起重要作用。

在腦區(qū)中，不同亞型的DA受體對(duì)樹突和軸突的生長(zhǎng)作用不同。研究表明在前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元培養(yǎng)中，D1類受體激動(dòng)劑能顯著降低神經(jīng)突起生長(zhǎng)，D2類受體激活增強(qiáng)了神經(jīng)突起的生長(zhǎng)，在紋狀體神經(jīng)元中，D1受體激動(dòng)劑促進(jìn)了神經(jīng)突起生長(zhǎng)，而D1類受體拮抗劑可以阻斷該作用〔16〕，而D2類受體激活卻對(duì)紋狀體神經(jīng)突起的生長(zhǎng)沒有作用。這很可能是因?yàn)镈1樣受體激動(dòng)劑和PKA激活劑均能增加皮質(zhì)軸突微管相關(guān)蛋白(MAP2)磷酸化，降低微管相關(guān)蛋白的活性，以穩(wěn)定樹突狀細(xì)胞骨架，降低前額葉皮質(zhì)神經(jīng)突起的生長(zhǎng)〔17〕。在紋狀體中，PKA部分依賴cAMP的傳導(dǎo)信號(hào)使環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)依賴的D1受體激活，使神經(jīng)突起生長(zhǎng)〔16〕?，F(xiàn)有的證據(jù)表明在紋狀體和皮質(zhì)中D1受體介導(dǎo)神經(jīng)元的生長(zhǎng)均依賴于PKA，而對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的依賴也只局限于紋狀體〔18〕。D1、D2受體在以上兩個(gè)腦區(qū)的作用不同，這與其信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制密切相關(guān)，也很可能與受體在腦區(qū)的分布含量有關(guān)。不同腦區(qū)的DR調(diào)節(jié)機(jī)制差異較大，因此還需要進(jìn)一步地研究D1、D2受體信號(hào)在神經(jīng)突起中的作用機(jī)制。

3. 3 DR調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的增殖、遷移已有大量文獻(xiàn)表明腦內(nèi)DA可以影響祖細(xì)胞的增殖，選擇性的D1類受體激動(dòng)劑能降低內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)和側(cè)神經(jīng)節(jié)突起數(shù)量，使分化的神經(jīng)元前體細(xì)胞減少。D1、D2受體均能對(duì)神經(jīng)形成和細(xì)胞增殖起作用，但是兩者功能相反，阻斷D1類受體同時(shí)激活D2類受體可使神經(jīng)前體細(xì)胞分化數(shù)量增多〔19〕，可能由于D1和D2樣受體結(jié)合位點(diǎn)相對(duì)豐度和信號(hào)傳遞機(jī)制的差異，而導(dǎo)致了DA調(diào)節(jié)整體效果不同。

D1類受體激動(dòng)劑能促進(jìn)D1受體表達(dá)，促進(jìn)前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元沿切線遷移，而D2類受體激動(dòng)劑可降低神經(jīng)元的遷移能力。D1類受體可刺激增強(qiáng)神經(jīng)突起的細(xì)胞骨架相關(guān)元件的定位，如細(xì)胞質(zhì)的動(dòng)力馬達(dá)蛋白和微管蛋白，而D2類受體刺激可增強(qiáng)胞體細(xì)胞骨架元件的定位〔20〕，由此可看出DR的特異性激活對(duì)神經(jīng)元增殖遷移有很大的影響。

3. 4 DA調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)元的興奮性DA在紋狀體投射神經(jīng)元的興奮過程中發(fā)揮重要作用，可提高前額葉皮質(zhì)錐體神經(jīng)元興奮性〔21〕。DA可以通過D1和D2受體家族異源性突觸調(diào)控谷氨酸、γ-氨基丁酸和膽堿能末端的釋放頻率: D1樣受體刺激時(shí)可降低前額葉皮質(zhì)L5錐體細(xì)胞谷氨酸的釋放，D2樣受體的激活可減少谷氨酸對(duì)紋狀體投射神經(jīng)元的投射〔22〕。D1樣受體也可降低前額葉皮質(zhì)錐體神經(jīng)元、紋狀體投射神經(jīng)元和紋狀體中間神經(jīng)元的GABA釋放頻率，而D2樣受體能降低紋狀體膽堿能神經(jīng)元乙酰膽堿的釋放〔23〕。激活D1受體減少紋狀體投射神經(jīng)元的興奮性，而D2受體信號(hào)則能提高興奮性〔24〕。因此DR可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、改變釋放頻率、改變對(duì)神經(jīng)元的投射等方法調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性。

4　 DR的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制

DR在前額葉皮質(zhì)和紋狀體中的作用差異與其信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制有關(guān)，DA信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制十分復(fù)雜，涉及很多分子，包括激酶、磷酸酶、轉(zhuǎn)錄因子、離子通道和膜受體等。

在一般情況下，D1樣受體通過激活A(yù)C和通過Gαs/Gαolf連接蛋白，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，再激活PKA; D2樣受體激活Gαi和Gαo，抑制AC從而抑制cAMP傳導(dǎo)信號(hào)和PKA的激活〔8〕。PKA的一個(gè)主要靶標(biāo)是多巴胺和環(huán)磷酸腺苷調(diào)節(jié)的磷蛋白(DARPP-32)，DARPP-32在DA應(yīng)答區(qū)域紋狀體和皮質(zhì)神經(jīng)元中高度表達(dá)，對(duì)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起重要作用。DARPP-32整合神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)，可雙向調(diào)節(jié)PKA活性，當(dāng)被PKA磷酸化后，DARPP-32通過抑制蛋白磷酸酶1(PP1)增強(qiáng)PKA信號(hào)途徑，從而調(diào)節(jié)下游通路。相反，在D2樣受體刺激下，蛋白磷酸酶2B(PP2B)可使DARPP-32去磷酸化，從而抑制PKA信號(hào)〔8〕。見圖1。PKA也可通過磷酸化調(diào)節(jié)電壓門控K+、Na+和Ca2+通道、離子型谷氨酸、GABA受體和轉(zhuǎn)錄因子也，進(jìn)而調(diào)節(jié)D1樣受體，增加CREB表達(dá);此外，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)被D1受體激活后可增強(qiáng)CREB信號(hào)通路〔25〕。在前額葉皮質(zhì)和紋狀體中DA信號(hào)的不同作用與DA受體的分布差異關(guān)系密切，腦區(qū)中DARPP-32的表達(dá)量高低很可能是影響信號(hào)作用的另一個(gè)關(guān)鍵因素。

圖1　 DA受體招募的cAMP/PKA依賴途徑示意圖

DR也可以不依賴cAMP/PKA信號(hào)途徑，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，從而調(diào)節(jié)配體和電壓門控離子通道，例如D2類受體激活時(shí)，通過釋放G蛋白異源三聚體Gβγ亞基對(duì)效應(yīng)蛋白進(jìn)行調(diào)控，與膜結(jié)合的Gβγ亞基可以沿質(zhì)膜擴(kuò)散直接激活離子通道或第二信使。因此，DA受體的調(diào)節(jié)作用還可以通過Gβ/Gγ蛋白和其他的受體〔7〕而得以體現(xiàn)。D1樣受體激活能增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化。此外，D1樣受體刺激能增強(qiáng)紋狀體突觸中N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的作用，誘發(fā)興奮性突觸后電流，而D2樣受體無此作用。

在伏隔核和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的培養(yǎng)中，D1受體通過PKA增加表面α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)數(shù)量，而D2受體激動(dòng)劑可降低表面AMPA受體的表達(dá)水平〔26〕，但是激活DR不足以改變突觸后AMPA受體數(shù)量或電導(dǎo)率。DA可能與其他信號(hào)分子協(xié)同作用，促進(jìn)突觸AMPA與受體結(jié)合〔8〕。

5　結(jié)語

DA在大腦各區(qū)中功能不同，在各種疾病中的作用機(jī)制還不是十分清楚。改變DA信號(hào)途徑可影響突觸的形成、神經(jīng)元的增殖，遷移和分化、遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)元的興奮性，從而影響前額葉皮質(zhì)和紋狀體神經(jīng)環(huán)路。此外，D1和D2受體在這些過程中存在的差異，與傳導(dǎo)機(jī)制和區(qū)域特異性是分不開的，同時(shí)與其受體豐度差異也是有一定關(guān)系的，本文主要論述了D1受體、D2受體在紋狀體和前額葉皮質(zhì)中的作用以及相關(guān)的信號(hào)通路，但在不同腦區(qū)的詳細(xì)分子機(jī)理依然沒有定論。

除DA神經(jīng)遞質(zhì)外，5-羥色胺也可以改變神經(jīng)元生長(zhǎng)和軸突生長(zhǎng)途徑〔27〕。此外，乙酰膽堿能調(diào)控海馬神經(jīng)元的突觸可塑性，α7煙堿受體可以調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)〔28〕，去甲腎上腺素系統(tǒng)對(duì)齒狀回的突觸可塑性起重要作用。因此，未來的研究應(yīng)綜合探討多種遞質(zhì)之間的協(xié)調(diào)作用以完善整個(gè)理論體系。

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〔2014-10-11修回〕

(編輯郭菁)

通訊作者:白潔(1966-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)退行性疾病和毒品成癮分子機(jī)制研究。

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(No. 81160162，U1202227);云南省高等學(xué)校分子神經(jīng)生物學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)20-5950-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 136

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔中圖分類號(hào)〕R742; R971