順鉑緩釋劑瘤體內(nèi)植入聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

高 馨，謝鴻壽，張明軍，劉 蕾，周 麗

(淮南東方醫(yī)院集團(tuán)腫瘤醫(yī)院，安徽淮南 232000)

原發(fā)性肺癌發(fā)病率逐年增高，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是其中最常見的病理類型，占全部病例的80% ～85%，包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌等亞型［1］。臨床上，大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，就診時有手術(shù)指征的不足30%［2］。以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療是晚期非小細(xì)胞肺癌一線全身治療的重要手段［3－4］。如何提高晚期NSCLC患者療效，減少化療相關(guān)副作用一直是國內(nèi)外研究熱點。近年來，有關(guān)藥物緩釋技術(shù)和新劑型研究逐漸深入，研發(fā)出一系列緩釋化療藥物植入劑，既往研究發(fā)現(xiàn)，此類藥物植入腫瘤后，直接在細(xì)胞外組織液中緩慢釋放，組織液中的藥物濃度高，作用時間延長，較傳統(tǒng)靜脈化療有優(yōu)勢。其中，順鉑緩釋植入劑獲得國家批準(zhǔn)，用于臨床治療。

我科于2011年3月—2014年3月，觀察順鉑緩釋植入劑聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效和安全性，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2011年3月—2014年3月我科收治初診初治的晚期非小細(xì)胞肺癌32例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)和(或)病理學(xué)確診。其中男23例，女9例;年齡45～70歲，中位年齡58歲，Ⅲb期患者27例，Ⅳ期患者5例，卡氏評分70分以上;其中鱗癌18例，腺癌12例，腺鱗癌2例。所有患者治療前均行胸、腹部、頭顱CT掃描，有腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移者排除在外。

1.2 治療方法 患者使用紫杉醇前1 d均給予地塞米松預(yù)處理，治療當(dāng)天予以西咪替丁400 mg靜脈滴注，格拉司瓊3 mg靜脈滴注，紫杉醇75 mg·m－2靜脈滴入第1、8天，治療第2天行CT引導(dǎo)下順鉑緩釋植入劑60 mg·m－2瘤體內(nèi)一次性植入，28 d為1個周期。

順鉑緩釋劑植入方法:在螺旋CT引導(dǎo)下穿刺，確認(rèn)穿刺針定位在瘤體內(nèi)后，拔出穿持針芯后，快速植入順鉑緩釋劑，根據(jù)瘤體大小，分多點穿刺植藥，植入總劑量60 mg·m－2?；颊咧菜幒笈P床休息6 h，密切監(jiān)測呼吸血壓心率，觀察有無胸悶、氣喘、咯血、呼吸困難等癥狀。術(shù)后常規(guī)予以止血、抗炎對癥處理3～5 d。

每2個治療周期后復(fù)查影像學(xué)評價近期療效，如靶病灶腫塊縮小至＜1 cm后放棄植入劑治療，轉(zhuǎn)入同等劑量靜脈給藥，直至疾病進(jìn)展，持續(xù)有效者最多可接受6個周期的化療。所有患者開始治療后每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，計算肌酐清除率。

1.3 療效及毒性評價 參照實體瘤近期客觀緩解療效評價RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，以CR+PR計算總有效率(RR)。無進(jìn)展生存期(PFS)為第一次化療開始至病情進(jìn)展時間。按CTCAE4.0標(biāo)準(zhǔn)評價細(xì)胞毒藥物化療的不良反應(yīng)。采用描述性統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計總有效率、無進(jìn)展生存時間和不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 療效 本研究治療患者32例，總有效率為40.6%(13/32)，其中 CR 9.4%(3/32)，PR 31.3%(10/32)，中位PFS為8.3個月，1年生存率68%。8例患者因肺部腫瘤縮小至不足1 cm無法穿刺改為靜脈化療，所有患者共完成128個周期化療，14例患者經(jīng)過6個周期治療獲得疾病控制，改為維持治療或停藥觀察。

2.2 毒副反應(yīng) 按CTCAE4.0標(biāo)準(zhǔn)，對患者治療過程進(jìn)行不良反應(yīng)評估，主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、脫發(fā)、肌肉酸痛、消化道反應(yīng)、氣胸等(見表1)。4例患者因粒細(xì)胞減少合并發(fā)熱，經(jīng)抗感染及對癥處理后好轉(zhuǎn)，5例患者出現(xiàn)輕度氣胸，給予吸氧、平臥觀察等處理后好轉(zhuǎn)，無1例行胸腔閉式引流。9例患者患者穿刺術(shù)后出現(xiàn)痰中帶血，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。無1例患者出現(xiàn)腎功能損害。

3 討論

含鉑兩藥聯(lián)合化療是晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療標(biāo)準(zhǔn)方案，且順鉑是目前最常選擇的治療藥物。但傳統(tǒng)的靜脈使用順鉑有消化道反應(yīng)、腎毒性等副作用，使用時需水化、利尿等處理，且易誘導(dǎo)耐藥，限制了一線化療的療效［5－6］。因此改變順鉑劑型和給藥途徑是近年來提高順鉑療效的積極嘗試，對臨床提高非小細(xì)胞肺癌療效可能有一定的幫助。

表1 順鉑緩釋劑植入聯(lián)合紫杉醇治療晚期NSCLC不良反應(yīng)/n(%)

目前已知順鉑進(jìn)入細(xì)胞后，形成帶正電荷的水合鉑，使DNA發(fā)生扭轉(zhuǎn)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)，抑制腫瘤細(xì)胞生長［7－8］。近年來，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，順鉑抗腫瘤活性不僅取決于局部藥物濃度，而且與藥物和腫瘤細(xì)胞接觸時間有關(guān)［9－10］，其重要性遠(yuǎn)大于藥物濃度的峰值［11］。植入用順鉑緩釋劑為白色圓柱狀顆粒，應(yīng)用無藥理活性的高分子骨架及膜層技術(shù)來阻止藥物迅速溶出，以達(dá)到緩慢釋放，增加藥物與腫瘤細(xì)胞接觸時間的效果。在給藥途徑上采用植入劑型，直接將緩釋化療粒子植入到腫瘤靶區(qū)內(nèi)，在組織液的作用下，以較快速度突釋形成沖擊濃度，在濃度梯度的作用以滲透一擴(kuò)散機(jī)制，形成較穩(wěn)的緩釋。緩釋劑不僅提高了腫瘤區(qū)域內(nèi)藥物的濃度，且延長了藥物局部作用時間［12－13］。有動物實驗結(jié)果顯示，瘤內(nèi)給藥腎臟鉑濃度僅為全身給藥時的0.45% ～14%，由于降低了藥物在全身血液中的濃度，預(yù)期會降低毒副作用。

目前順鉑緩釋植入劑臨床治療肺癌的研究較少，我們用順鉑緩釋植入劑聯(lián)合紫杉醇靜脈給藥一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌，總緩解率為40.6%(13/32)，中位PFS為8.3個月，1年生存率68%。與靜脈給藥相比，此方案的優(yōu)勢表現(xiàn)在骨髓抑制、消化道反應(yīng)、腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度均較低。但由于緩釋藥物植入瘤體需CT引導(dǎo)下肺部占位穿刺，會出現(xiàn)注射部位疼痛、出血及氣胸等不良反應(yīng)。一方面需要嚴(yán)格把握用藥劑量以及注射時間、部位，另一方面，需要根據(jù)瘤體大小，分多點穿刺植藥，對穿刺醫(yī)生的操作能力和經(jīng)驗有很高要求。本研究納入觀察的患者年齡較輕，一般狀況評分較好，且其中肺部腫塊＞5 cm的患者占70%，入組人群中鱗癌占56%，Ⅲb期患者占84%，可能是療效較好的原因之一。氣胸是治療組特有的不良反應(yīng)，所有患者植藥后均囑臥床休息6 h，密切監(jiān)測呼吸、血壓和心率，觀察有無胸痛、咯血、氣喘、呼吸困難等癥狀，所有納入研究的患者中無1例因此提出研究或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

在本研究中納入患者均為無法手術(shù)的進(jìn)展期肺癌，由于給藥主要集中在肺部靶病灶，所以觀察到肺部靶病灶退縮明顯，但對于合并廣泛轉(zhuǎn)移，如肝、骨、腎上腺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者難以達(dá)到預(yù)期效果。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)順鉑緩釋植入劑治療對于緩解肺部大腫塊導(dǎo)致的壓迫、胸痛、阻塞性肺炎的癥狀緩解起效迅速且持久。

綜上，本研究對順鉑緩釋植入劑聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌做出初步探討，在安全實現(xiàn)CT引導(dǎo)下肺穿刺的基礎(chǔ)上，瘤體直接植入順鉑緩釋劑能有效緩解肺部腫瘤所致局部癥狀，結(jié)果表明，該方案近期療效較好，安全性可以接受，有一定的臨床推廣價值。

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