39例臨床孤立綜合征患者的臨床特點(diǎn)及3年隨訪調(diào)查分析

胡 梅，常麗英

(湖北文理學(xué)院附屬襄陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北襄陽 441021)

臨床孤立綜合征(CIS)，指中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立的脫髓鞘事件的急性或亞急性單次發(fā)作，并且神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)時(shí)間在24 h以上，影像學(xué)上可有或者無陽性的發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者早期主要表現(xiàn)為局限于大腦、腦干/小腦、脊髓或者視神經(jīng)受累［1］。臨床上CIS常轉(zhuǎn)歸為多發(fā)性硬化，少部分患者也可能轉(zhuǎn)歸為視神經(jīng)脊髓炎、橫貫性脊髓炎及急性播散性腦脊髓炎等［2］。我們對(duì)湖北文理學(xué)院附屬襄陽市中心醫(yī)院2010—2013年39例CIS患者進(jìn)行3年跟蹤隨訪，分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 該研究調(diào)查經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，接受隨訪的39例患者具有小學(xué)以上的文化程度，無精神異常、癡呆或者其他器官重大疾病，依從性較好，均簽署知情同意書，自愿參加。隨訪時(shí)間為3.1 ～3.7 年，平均(3.34 ±0.23)年，隨訪過程中無脫落患者，其中男性16例，女性23例，年齡23～41歲，平均(32.56±6.42)歲。急性起病28例，亞急性起病11例。發(fā)病誘因中上呼吸道感染19例，腸炎8例，疲勞6例，疫苗接種2例，妊娠2例，頭痛2例。

1.2 方法

1.2.1 磁共振檢查 應(yīng)用超導(dǎo)型1.5 T MRI掃描儀，均采用表面線圈。所有病例均行SE序列T1WI(TR/TE:400～500 ms/10～20 ms)掃描，TSE序列 T2WI(TR/TE:3 000～4 000 ms/90～100 ms)掃描，上述序列采集次數(shù)為2～3次，4～5 mm 層厚，1 mm 間距，(256～512)×(192～256)矩陣。均行軸位和矢狀位掃描，然后對(duì)所收集的資料進(jìn)行整理，量化所要分析的變量，輸入計(jì)算機(jī)進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.2 誘發(fā)電位檢查 采用丹麥Keypoint肌電/誘發(fā)電位儀。受試者仰臥，室溫(23±2)℃。行腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)/視覺誘發(fā)電位(VEP)及體感誘發(fā)電位(SEP)檢查。同時(shí)患者進(jìn)行腦脊液細(xì)胞學(xué)及生化、CSF－IgG寡克隆帶(OB)檢查。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù) Miller等［3］CIS診斷及分型，39例患者大腦型15例，脊髓型12例，腦干/小腦型5例，視神經(jīng)炎型7例。多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為2005年McDonald修改版本MS診斷標(biāo)準(zhǔn)及2005年Wingerchuk推薦NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)方法 計(jì)數(shù)資料用率描述數(shù)據(jù)，表1率的比較用多個(gè)樣本比較的秩和檢驗(yàn)，表2用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 神經(jīng)系統(tǒng)首發(fā)癥狀 (1)感覺障礙26例:淺感覺障礙表現(xiàn)為肢體、軀體或者面部的麻木、燒灼感、疼痛、針刺樣或者束帶感;深感覺障礙表現(xiàn)為有踩棉花樣感;(2)運(yùn)動(dòng)障礙21例:表現(xiàn)為偏側(cè)肢體無力、雙下肢無力或者單肢無力;(3)腦干/小腦癥狀5例:表現(xiàn)為頭暈、復(fù)視、行走不穩(wěn)、飲水嗆咳、惡心嘔吐、構(gòu)音障礙;(4)視力下降7例:表現(xiàn)為單眼或者雙眼視物模糊、視野缺損或者視力下降，有的伴有眼球疼痛;(5)精神癥狀3例:表現(xiàn)為猜疑、幻覺及被害妄想;(6)大小便障礙10例:表現(xiàn)為尿頻、便秘;(7)其他10例:如患者肢體或者面部肌肉痙攣、多汗、高級(jí)認(rèn)知功能下降、睡眠增多、姿勢或者定位不準(zhǔn)確等。

2.1.2 神經(jīng)系統(tǒng)體征 (1)感覺障礙:偏身性感覺障礙15例，傳導(dǎo)束性感覺障礙8例，交叉性感覺障礙1例，Lhermitte征2例;(2)肢體癱瘓:偏側(cè)肢體癱瘓12例，單側(cè)下肢癱瘓2例，雙下肢癱瘓7例;(3)視力下降或者視野缺損11例;(4)共濟(jì)失調(diào)4例，Romberg征陽性3例，意向性震顫1例;(5)假性球麻痹7例;(6)眼球震顫11例，核間性眼肌麻痹5例，周圍性面癱2例，中樞性面癱6例，中樞性面舌癱1例;(7)腱反射亢進(jìn)24例，腹壁反射減弱或者消失10例，肛門反射消失3例。病理征陽性29例。

2.2 輔助檢查

2.2.1 影像學(xué)檢查 39例患者發(fā)病初及隨訪3年期間頭顱及脊髓MRI平掃及增強(qiáng)掃描病灶數(shù)目變化如表1所示。不同隨訪時(shí)間頭部病灶數(shù)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=12.700，P=0.005，不同隨訪時(shí)間脊髓病灶數(shù)量差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=45.594，P ＜0.001。

2.2.2 腦脊液檢查 39例患者發(fā)病初均進(jìn)行腦脊液檢查，隨訪3年期間患者腦脊液蛋白、單核細(xì)胞數(shù)及糖、氯化物無明顯的變化(P＞0.05)。隨訪1年、2年及3年的 CSF-IgG寡克隆帶(OB)檢查陽性患者數(shù)量逐年增加，但差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=4.091，P=0.252。具體統(tǒng)計(jì)見表2 所示。

表2 腦脊液檢查結(jié)果3年隨訪分析(n=39)/例(%)

2.2.3 神經(jīng)電生理 39例患者發(fā)病初行視覺誘發(fā)電位(VEP)有17例異常，其中單側(cè)異常8例，雙側(cè)異常9例，VEP異常中無視力下降或者視物模糊癥狀患者6例。隨訪3年期間每年的發(fā)病例數(shù)分別為18、21、22例。腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)發(fā)病初有10例患者異常，其中無腦干癥狀患者BAEP異常4例，有腦干癥狀患者BAEP正常2例。隨訪3年期間每年的發(fā)病例數(shù)分別為12、15、15例。體感誘發(fā)電位(SEP)發(fā)病初有16例患者異常，其中無脊髓癥狀但SEP異?；颊?例。隨訪3年期間每年的發(fā)病例數(shù)分別為18、21、25 例。

2.3 治療 39例患者發(fā)病初即給予靜脈激素治療(甲基強(qiáng)的松龍或者地塞米松)，兩者治療未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，其中30例完全緩解，9例患者遺留有輕度的神經(jīng)功能缺損癥狀。患者第1次治愈出院后均未給予激素維持治療。在隨訪的過程中復(fù)發(fā)的患者首先給予甲基強(qiáng)的松龍針1 g·d－1靜脈激素沖擊治療3 d后，改為強(qiáng)的松片60 mg·d－1頓服，5 d;40 mg·d－1，5 d;以后每5 d減10 mg，連用6周后停藥。每次復(fù)發(fā)均重復(fù)上述治療方案。復(fù)發(fā)患者治療后均會(huì)遺留或多或少的神經(jīng)功能殘障情況。有2例患者同時(shí)給予了β-1α干擾素治療，隨訪過程中患者未再出現(xiàn)臨床事件的發(fā)作。研究過程中39例患者未使用免疫抑制劑。

2.4 轉(zhuǎn)歸 隨訪3年后，39例CIS患者演變?yōu)榕R床確診多發(fā)性硬化(CDMS)患者20例，視神經(jīng)脊髓炎(NMO)患者8例，未轉(zhuǎn)化的CIS患者11例。

3 討論

臨床孤立綜合征(CIS)是建立在多發(fā)性硬化的研究基礎(chǔ)之上的一個(gè)概念。多數(shù)CIS患者臨床表現(xiàn)為腦部或者脊髓受累的癥狀，其影像學(xué)上可見孤立的病灶，也有文獻(xiàn)報(bào)道，50% ～80%的CIS患者第1次發(fā)病在常規(guī)T2WI上腦部或者脊髓白質(zhì)可見多處異常病灶，但是在病程的時(shí)間和空間演變上不符合多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4－5］。本研究中也發(fā)現(xiàn)11例患者腦部首次發(fā)病表現(xiàn)為多灶性(見表1)。最近有報(bào)道［6］指出對(duì)于偶發(fā)臨床事件的患者如果中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI及CSF的檢查(尤其IgG寡克隆帶陰性)均正常，這部分患者幾年以后發(fā)展為CDMS的發(fā)生率明顯降低，而MRI和CSF檢查陽性的患者則正相反。本次研究發(fā)現(xiàn)首次發(fā)病時(shí)患者的腦部或者脊髓MRI的T2WI即可見多發(fā)病灶在病程的演變過程中最后發(fā)展為CDMS或者NMO幾率明顯增大，并且隨著患者病程的延長其中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦部病灶χ2=12.700，P=0.005，脊髓病灶 χ2=45.594，P ＜0.001)病灶數(shù)量也逐年的增多，臨床神經(jīng)功能缺損的癥狀也較重。任何一種臨床類型的孤立綜合征患者，隨著病情的進(jìn)展如果腦部或者脊髓的病灶數(shù)目逐漸增多，并且病灶面積也有擴(kuò)大，在以后5年內(nèi)發(fā)展為CDMS或者NMO的概率也會(huì)增大。本次研究結(jié)果是隨訪3年后有20例患者演變?yōu)镃DMS，比國外報(bào)道的略高［7］，可能與隨訪時(shí)間的長短以及樣本量數(shù)量不同有關(guān)。

MRI是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的主要檢查手段之一，但有少部分CIS患者(特別是首次以視神經(jīng)炎發(fā)病的患者)中影像學(xué)上可無陽性發(fā)現(xiàn)。在預(yù)測CIS轉(zhuǎn)歸的方法中MRI平掃及增強(qiáng)掃描檢查顯得尤為重要。首次MRI掃描在腦部或者脊髓上發(fā)現(xiàn)了病灶并且顯示強(qiáng)化的患者3個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查MRI，如果在T2WI上再次發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，那么預(yù)測病灶進(jìn)展為CDMS的可能性會(huì)大大增高。近幾年對(duì)CIS患者腦脊液CXCL13以及血清AQP4-Ab的檢測已經(jīng)成為轉(zhuǎn)歸研究方向的熱點(diǎn)［9］。本研究中患者頭部或者脊髓的病灶在病程的進(jìn)展中逐年增多，強(qiáng)化后病灶數(shù)目也有所增加，強(qiáng)調(diào)了患者新舊病灶的共存，對(duì)診斷提供了有力的幫助。誘發(fā)電位檢查在臨床上對(duì)于CIS診斷也提供了很重要作用。在疾病早期有部分患者的病灶未嚴(yán)重到引起影像學(xué)改變時(shí)，誘發(fā)電位可能會(huì)出現(xiàn)異常波形，這樣也有助于早期發(fā)現(xiàn)病灶以及亞臨床病灶的檢出。由于中樞神經(jīng)髓鞘的破壞使神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)速度減慢或紊亂，不僅可以提示隱匿的病灶，還可以預(yù)示臨床事件復(fù)發(fā)［9］。該組研究患者隨訪3年期間誘發(fā)電位的陽性率增加不顯著，可能與隨訪時(shí)間偏短有關(guān)。在發(fā)病初發(fā)現(xiàn)患者無視覺受損癥狀者而VEP檢查異常占6例，無腦干癥狀者但BAEP檢查異常占4例，無肢體感覺障礙者但SEP檢查異常占2例，這可能提示亞臨床病灶的存在，并且從統(tǒng)計(jì)學(xué)絕對(duì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)VEP及BAEP檢查在發(fā)現(xiàn)CIS的亞臨床病灶方面較SEP敏感，因研究樣本量較小，對(duì)于此觀點(diǎn)需做進(jìn)一步的大樣本研究討論。本研究中初次發(fā)病其IgG－寡克隆帶陽性患者最后7例發(fā)展為CDMS，1例為NMO，IgG－寡克隆帶是診斷多發(fā)性硬化的重要指標(biāo)［10］。雖然本次研究中(見表2)隨訪3年后 CSF-IgG寡克隆帶(OB)檢查差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.091，P=0.252)，可能與樣本量少及隨訪時(shí)間偏短有關(guān)，需在以后的研究過程中做進(jìn)一步的隨訪調(diào)查。

國外有研究［11］列出了CIS預(yù)后與視神經(jīng)炎受損癥狀、復(fù)發(fā)間隔時(shí)間、早期MRI檢查情況及5年后功能障礙等因素相關(guān)。隨訪3年后本組研究患者中有11例再未出現(xiàn)臨床事件的發(fā)作，回顧患者當(dāng)時(shí)的臨床資料，可歸結(jié)為患者發(fā)病當(dāng)時(shí)臨床癥狀輕微，體征少;其影像MRI提示病灶單一或者無陽性發(fā)現(xiàn)，腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶、誘發(fā)電位均陰性;經(jīng)過激素治療后臨床癥狀完全緩解。此次研究中有8例患者演變?yōu)橐暽窠?jīng)脊髓炎，此類患者首發(fā)癥狀一般以單側(cè)/雙側(cè)視神經(jīng)受累或者脊髓受累，隨著病情的發(fā)展，最后出現(xiàn)視神經(jīng)及脊髓受累的共同癥狀，并且MRI檢查發(fā)現(xiàn)患者視神經(jīng)變細(xì)，萎縮，視力明顯下降甚至嚴(yán)重失明，脊髓可出現(xiàn)多個(gè)融合節(jié)段或者累及多段脊髓的一長節(jié)段病灶，脊髓癥狀也較多發(fā)性硬化患者的脊髓癥狀嚴(yán)重［12］。

目前CIS的治療首選激素，皮質(zhì)類固醇靜脈滴注對(duì)緩解急性期癥狀有幫助，甚至可完全緩解神經(jīng)功能缺損癥狀。本研究中有2例患者治療過程中使用了免疫調(diào)節(jié)劑干擾素β-1α，對(duì)臨床的進(jìn)展有明顯的延緩作用，故對(duì)于CIS患者密切注意臨床隨訪，早期的給予有效的干預(yù)，對(duì)改善患者的預(yù)后有積極作用。

［1］Miller DH，Chard DT，Ciccarelli O.Clinically isolated syndromes［J］.Lancet Neurol，2012，11(2):157 －169.

［2］Oreja － Guevara C，Noval S，Alvarez－ Linera J，et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis:an optical coherence tomography study［J］.PLoSOne，2012，7(3):33907.

［3］Miller D，Barkhof F，Montalban X.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis，part I:natural history，pathogenesis，diagnosis，and prognosis［J］.Lancet Neurol，2005，4(5):281－288.

［4］Giorgio A，Battaglini M，Rocca MA，et al.Lo cation of brain lesionspredicts conversion of clinically isolated syndromes to multiplesclerosis［J］.Neurology，2013，80(3):234 －241.

［5］Montalban X，Tintor M，Swanton J，et al.MRIcriteria for MSin patients with clinically isolated syndromes［J］.Neurology，2010，74(5):427－434.

［6］Olga C，Ahmed TT.Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis:A large multicentre study［J］.Multiple Sclerosis Journal，2015，21(8):967 － 968.

［7］Tintore M，Rovira A，Arrambide G，et al.Brainstem lesions in clinically isolated syndromes［J］.Neurology，2010，75(21):1933 －1938.

［8］Zhong X，Wang H，Dai Y，et al.Cerebrospinal fluid levels of CXCL13 are elevated in neuromyelitis optica［J］.Neuroimmunol，2011(240/241):104－108.

［9］陳 麗，龔紅英，楊智敏，等.多發(fā)性硬化患者視覺、體感、聽覺誘發(fā)電位研究［J］.癲癇與神經(jīng)電生理學(xué)雜志，2013，22(3):180－182.

［10］Costa C，Arrambide G，Tintore M，et al.Value of NMO － lgGdetermination at the time of presentation as CIS［J］.Neurology，2012，78(20):1608－1611.

［11］Bennett JL，Seze J，Lana － Peixoto M，et al.Neuromyelitis optica and multiple sclerosis:seeing differences through optical coherence tomography［J］.Mult Scler，2015，21(6):678 － 688.

［12］張素平.視神經(jīng)脊髓炎腦和脊髓的磁共振病灶特征［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2014，35(16):2486 －2487.