含釓對(duì)比劑與腎源性系統(tǒng)性纖維化關(guān)聯(lián)度變化趨勢(shì)的Meta分析及因果解析

張斌，梁龍，陳文波，李新云，鄭君惠，梁長(zhǎng)虹，張水興*

1.南方醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣州510515

2.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射科，廣州 510080

腎源性系統(tǒng)性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis, NSF)是一種罕見的、但可致命的全身疾病，以廣泛組織纖維化為特征，發(fā)展到最后常引起關(guān)節(jié)固定和攣縮。最初發(fā)現(xiàn)時(shí)表現(xiàn)為皮膚的增厚變硬，當(dāng)時(shí)命名為腎源性纖維化皮膚病(nephrogenic fibrosing dermopathy, NFD)[1-2]。該病幾乎均發(fā)生在腎功能不全患者中，特別是腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)＜30 ml/(min·1.73 m2) 的嚴(yán)重腎功能損害的患者[3-4]。目前，NSF 的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未可知[5]。早期已有一些報(bào)道稱NSF的發(fā)生與含釓磁共振對(duì)比劑的使用有關(guān)[6-15]。然而，近幾年來NSF的發(fā)生率明顯下降，相關(guān)研究報(bào)道因而未能得出含釓對(duì)比劑與NSF之間存在必然關(guān)系的結(jié)論[16-19]。所以，為了探討含釓對(duì)比劑暴露與腎源性系統(tǒng)性纖維化風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在因果關(guān)聯(lián)，以及隨時(shí)間變化的趨勢(shì)，筆者運(yùn)用Meta分析的方法對(duì)以往符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行定量綜合評(píng)估，以期一定程度上彌補(bǔ)單個(gè)研究的不足，提高關(guān)聯(lián)分析的統(tǒng)計(jì)效力，并聯(lián)合運(yùn)用希爾標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎功能不全患者，年齡≥18歲，國(guó)籍、種族、性別不限，無釓對(duì)比劑過敏史；(2)釓暴露組和非暴露組患者在研究期間內(nèi)均接受過MRI檢查，暴露組使用過釓類對(duì)比劑，非暴露組則沒有；(3)優(yōu)先考慮隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial, RCT)如若不滿足，則考慮隊(duì)列研究(cohort study)或病例對(duì)照研究(casecontrol study)；(4)結(jié)局指標(biāo)為NSF或NFD，其診斷至少應(yīng)包含皮膚組織的病理活檢，且至少由2位醫(yī)師獨(dú)立診斷；(5)隨訪時(shí)間應(yīng)至少大于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)，低質(zhì)量研究，不能有效提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索與策略

檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Wiley Online Library、Cochrane Library，檢索年限為建庫起至2014年12月18日。以gadolinium-based contrast agents、Gd、gadolinium、contrast media、contrast agent、nephrogenic systemic fi brosis、nephrogenic fi brosing dermopathy、fibrosi*、GBCAs、NSF、NFD為主題詞(MeSH)及自由詞進(jìn)行英文檢索。另外結(jié)合手工檢索及文獻(xiàn)回溯法盡可能尋找更多文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀檢索所得文獻(xiàn)標(biāo)題以及摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后仔細(xì)閱讀可能被納入文獻(xiàn)的全文，然后交叉核對(duì)篩選，對(duì)有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)通過討論的方式解決，并由第3位文獻(xiàn)評(píng)價(jià)者裁決。對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)資料的提取，包括一般資料、基線資料、質(zhì)量資料、結(jié)局資料等。使用紐卡斯?fàn)?渥太華隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(newcastle-ottawa scale for cohort studies or case-control study)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[20]。滿分9顆星。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用R軟件加載Meta及Metafor安裝包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以比值比(odds ratio, OR)為合并統(tǒng)計(jì)量，各統(tǒng)計(jì)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)表示。利用Q檢驗(yàn)(P＜0.10視為有異質(zhì)性)和I2統(tǒng)計(jì)量(25%、50%、75% 分別代表輕、中、重度異質(zhì)性)確定研究間的異質(zhì)性。如若無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)進(jìn)行合并分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)，并分析異質(zhì)性來源，并對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行處理。

1.5 發(fā)表偏倚

繪制漏斗圖，結(jié)合Peters 檢驗(yàn)[21]。根據(jù)考克蘭手冊(cè)，當(dāng)納入研究數(shù)少于10，發(fā)表偏倚檢驗(yàn)效能低下，此時(shí)只繪制漏斗圖，不做相關(guān)檢驗(yàn)。

1.6 累積Meta分析

按照年代順序依次將研究納入分析，觀察OR值及95%CI隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化。

1.7 敏感性分析

計(jì)算失安全系數(shù)(fail-safe number, FSN)及進(jìn)行影響性分析(influence analysis)，以驗(yàn)證結(jié)果是否穩(wěn)健。

1.8 亞組分析

評(píng)價(jià)不同條件下腎源性系統(tǒng)性纖維化的發(fā)生率，例如地域或種族、研究類型、年齡、性別、研究樣本量等。

1.9 評(píng)價(jià)是否為因果關(guān)系

采用希爾標(biāo)準(zhǔn)(Hill’s criteria)進(jìn)行評(píng)價(jià)。共包含9個(gè)條目，分別為證據(jù)的相關(guān)強(qiáng)度(strength of association)、一致性(consistency)、特異性(specificity)、時(shí)間性(temporality)、量-效關(guān)系(dose-response relationship)、生物學(xué)可信性(biological plausibility)、連貫性(coherence)、實(shí)驗(yàn)(experiment)、類比(analogy)。針對(duì)每個(gè)條目收集相關(guān)證據(jù)，并評(píng)價(jià)是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)[22]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)1678篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)115篇，閱讀標(biāo)題和摘要后排除1506篇，獲取全文后排除43篇，最終納入14篇文獻(xiàn)，其中3篇由于NSF發(fā)生例數(shù)為0而未能納入最后的定量分析。

2.2 納入研究的一般資料

共納入9篇回顧性隊(duì)列研究，3篇前瞻性隊(duì)列研究，2篇病例對(duì)照研究。所有研究均來源于歐美國(guó)家，研究的時(shí)間跨度為3個(gè)月到12年不等。所有研究對(duì)象均有不同程度的腎功能不全。3項(xiàng)研究使用的釓對(duì)比劑為Gadodiamide (Omniscan)，2項(xiàng)研究分別使用G d-DOTA和Gadopentetate (Magnevist)，其余研究均使用多種釓對(duì)比劑。NSF診斷主要有實(shí)驗(yàn)室檢查和皮膚組織活檢，并結(jié)合病史(表1)。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

NOS量表得分的中位數(shù)為6顆星(范圍，5～8顆星)。只有兩項(xiàng)研究控制了性別、年齡等混雜因素，但NSF的診斷可靠，文獻(xiàn)總體質(zhì)量與同類研究相比較高。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 釓對(duì)比劑與腎源性系統(tǒng)性纖維化的關(guān)聯(lián)

Meta分析結(jié)果顯示釓對(duì)比劑暴露會(huì)增加腎源性系統(tǒng)性纖維化的風(fēng)險(xiǎn)(OR=16.50，95%CI：7.46～36.53，P＜0.01)。各研究間不存在顯著異質(zhì)性(P=0.819，I2=0%)(圖 1)。累積Meta分析結(jié)果顯示，與文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間截止至2007年的OR值為26.71(95%CI：0.27～69.44)相比，2007年之后的OR值呈下降趨勢(shì)，且95%CI逐漸縮窄，即估計(jì)總體風(fēng)險(xiǎn)的精確性逐漸提高(圖2)。普通漏斗圖基本對(duì)稱，Peters檢驗(yàn)顯示無發(fā)表偏倚(P=0.932)(圖3)。敏感性分析顯示無任何單個(gè)研究對(duì)合并效應(yīng)產(chǎn)生顯著影響(圖4)。Rosenberg法計(jì)算的失安全系數(shù)為115，即結(jié)論從具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)變?yōu)榻y(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)時(shí)，需要納入115項(xiàng)未發(fā)表的陰性結(jié)果的研究。故敏感性分析的結(jié)果表明Meta分析的結(jié)果較穩(wěn)健。

表 1 納入研究的一般資料Tab.1 The baseline characteristics of included studies

圖3 發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig.3 Funnel plot for publication bias of GBCAs and NSF.

2.4.2 釓雙胺與腎源性系統(tǒng)性纖維化的關(guān)聯(lián)

共有3項(xiàng)研究?jī)H使用釓雙胺作為釓對(duì)比劑。Meta分析結(jié)果顯示，釓雙胺暴露可能會(huì)增加腎源性系統(tǒng)性纖維化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(OR=20.04，95%CI：3.72～107.78，P＜0.01)。各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.873，I2=0%)(圖 5)。普通漏斗圖顯示基本對(duì)稱(圖 6)。

2.4.3 亞組分析結(jié)果

無法根據(jù)年齡、性別以及研究類型進(jìn)行亞組分析，原因如下：(1)納入文獻(xiàn)未提供年齡、性別方面可供分析的數(shù)據(jù)；(2)除3篇無法定量分析的文獻(xiàn)外，其余為10篇回顧性研究，僅1篇前瞻性研究。依據(jù)地域和樣本量分層的結(jié)果顯示，腎源性系統(tǒng)性纖維化與地域的關(guān)系不甚密切，與納入研究的樣本量可能有關(guān)(表2)。

2.5 釓對(duì)比劑與腎源性系統(tǒng)性纖維化因果關(guān)聯(lián)的評(píng)估

圖4 影響性的分析森林圖(一次刪除一項(xiàng)研究，觀察該單個(gè)研究對(duì)總體效應(yīng)的影響) 圖5 釓雙胺與腎源性系統(tǒng)性纖維化關(guān)聯(lián)性的森林圖Fig.4 Inf l uence analysis plot(To assess the inf l uence of a single study on pooled estimate, we omitted one study at a time). Fig.5 Forest plot of association between Gadodiamide exposure and the development of NSF.

圖6 發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig.6 Funnel plot for publication bias of Gadodiamide and NSF.

采用希爾標(biāo)準(zhǔn)，列舉相關(guān)證據(jù)，對(duì)釓對(duì)比劑與腎源性系統(tǒng)性纖維化之間的相關(guān)性是否為因果相關(guān)進(jìn)行評(píng)估。(1)相關(guān)強(qiáng)度(strength of association)：10項(xiàng)研究[6-15]表明GBCAs暴露與NSF的發(fā)生具有顯著關(guān)聯(lián)性。本Meta分析結(jié)果顯示釓對(duì)比劑暴露人群患NSF的風(fēng)險(xiǎn)是非暴露人群的16.50倍。其中3項(xiàng)僅使用釓雙胺的研究表明釓雙胺暴露人群患NSF的風(fēng)險(xiǎn)是非暴露人群的20.04倍。(2)一致性(consistency)：盡管此類研究是在不同的國(guó)家(美國(guó)、丹麥、日本、英國(guó)等)，結(jié)論卻是相似的。本Meta分析中除4項(xiàng)研究外[16-19]，其他研究的結(jié)論是一致的。(3)特異性(specificity)：3項(xiàng)研究[9,12-13]表明釓雙胺與NSF的關(guān)聯(lián)。其他類型釓對(duì)比劑與NSF的關(guān)聯(lián)尚無研究數(shù)據(jù)支持。(4)時(shí)間性(temporality)：NSF患者在癥狀出現(xiàn)前接受過使用含釓對(duì)比劑的磁共振檢查。(5)量-效關(guān)系(doseresponse relationship)：4項(xiàng)研究[6,10,12,15]表明二者之間存在量-效關(guān)系(表3)。(6)生物學(xué)可信性(biological plausibility)：具有非離子線性結(jié)構(gòu)的釓對(duì)比劑不穩(wěn)定，易分解和釋放釓離子，如釓雙胺，并且釓的清除幾乎只經(jīng)過腎臟。(7)連貫性(coherence)：釓離子可在NSF或NFD病人皮膚組織中探測(cè)到，并且可以測(cè)出相對(duì)含量。(8)實(shí)驗(yàn)(experiment)：NSF病人癥狀消失后再次暴露于釓對(duì)比劑，又出現(xiàn)NSF的癥狀。(9)類比(analogy)：暫無相關(guān)證據(jù)。

根據(jù)以上較強(qiáng)證據(jù)，可以認(rèn)為釓對(duì)比劑暴露與腎源性系統(tǒng)性纖維化之間的關(guān)聯(lián)為因果關(guān)系。

3 討論

腎源性系統(tǒng)性纖維化是進(jìn)展性致死性的疾病，尚無證據(jù)證明與性別有關(guān)，男女比例基本相當(dāng)，發(fā)病年齡8～87歲(平均46.4歲)，無明顯種族或地域差異。目前該病的治療并無特殊，如腎透析、腎移植、血漿置換、激素治療、以控制和延緩關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕康牡奈锢懑煼ǖ?，但是沒有持續(xù)有效的治療方案。因此，如何預(yù)防NSF顯得尤為重要。盡管目前還沒有較好的預(yù)防措施，但是認(rèn)識(shí)NSF的風(fēng)險(xiǎn)因素將有利于預(yù)防工作。本Meta分析結(jié)果表明含釓磁共振對(duì)比劑與NSF之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)，且這種關(guān)聯(lián)為因果關(guān)系。在所有釓對(duì)比劑中，釓雙胺是惟一確定可能與NSF發(fā)生有關(guān)的對(duì)比劑，盡管有單個(gè)研究 使用釓特酸葡胺和釓噴酸葡胺，但因其偏倚的局限性或NSF的發(fā)生例數(shù)為0，尚無明確證據(jù)。

表 2 不同條件下腎源性系統(tǒng)性纖維化發(fā)生率的亞組分析Tab.2 Subgroup analyses on the incidence of NSF in various conditions

表 3 腎源性系統(tǒng)性纖維化與釓對(duì)比劑之間的量-效關(guān)系Tab.3 Dose-response relationship between gadolinium and NSF

1997-2007年期間，已經(jīng)有超過500例NSF的相關(guān)報(bào)道[23]。2006年美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(US food and drug administration, FDA)發(fā)布公共衛(wèi)生咨文(public health advisory, PHA)，讓公眾警惕NSF的發(fā)生。次年要求所有含釓對(duì)比劑及藥品的標(biāo)簽必須說明可能導(dǎo)致NSF風(fēng)險(xiǎn)的幾種情況：(1)急性或慢性重度腎功能不全，即腎小球?yàn)V過率小于30 ml/(min·1.73 m2)；(2)因肝腎綜合征所導(dǎo)致的或肝移植圍手術(shù)期內(nèi)出現(xiàn)的嚴(yán)重急性腎功能不全。歐洲藥品管理局(European medicines agency,EMA)也采取了類似措施，在釓對(duì)比劑標(biāo)簽中給予說明。此外，美國(guó)放射學(xué)會(huì)(American college of radiology, ACR)及歐洲泌尿生殖系統(tǒng)放射學(xué)會(huì)(European society of urogenital radiology, ESUR)編寫指南，指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員處理NSF的風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。2007年之前，NSF的發(fā)病率一直上升，之后隨著對(duì)釓對(duì)比劑可造成NSF危害的認(rèn)識(shí)加深，NSF的發(fā)生率開始下降[26-27]。本研究按照文獻(xiàn)發(fā)表年限的累積Meta分析與該變化基本吻合，結(jié)果顯示，與2007年之前相比，2007年之后釓對(duì)比劑暴露致NSF的風(fēng)險(xiǎn)較明顯下降。然而，鑒于文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間滯后于研究時(shí)間，個(gè)別研究的時(shí)間終點(diǎn)是在2007年之前，加之納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，因此，累積Meta分析所顯示的風(fēng)險(xiǎn)減低趨勢(shì)并不能完全反映上述咨文、指南等引起的改變。此問題有待今后進(jìn)一步研究。

根據(jù)有關(guān)研究報(bào)道，釓對(duì)比劑與NSF之間的關(guān)聯(lián)性還受到諸多因素(包括協(xié)同因素)，其中包括釓對(duì)比劑的劑量以及類型。本研究納入的4項(xiàng)研究表明了釓對(duì)比劑與NSF之間的劑量依賴關(guān)系。Broome等[12]發(fā)現(xiàn)使用兩倍劑量(0.2 mmol/kg)的釓對(duì)比劑患NSF的風(fēng)險(xiǎn)是單倍劑量(0.1 mmol/kg)的12.1倍。其他研究也證實(shí)了在一定范圍內(nèi)，釓對(duì)比劑使用劑量越高，患NSF的風(fēng)險(xiǎn)也越高[6,10,15]。目前，獲美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的釓對(duì)比劑有6種，其中線性結(jié)構(gòu)的5種，大環(huán)類結(jié)構(gòu)的1種[28-29]。此外，還區(qū)分離子型和非離子型。不少研究提出假說，與大環(huán)類分子相比，線性分子與釓的結(jié)合不緊密，不穩(wěn)定；與離子型螯合物相比，非離子型更易釋放出釓離子，因此，非離子型線性釓對(duì)比劑，在腎功能不全患者體內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，生物半衰期延長(zhǎng)，可能更容易導(dǎo)致NSF的發(fā)生[30]。本研究表明患者暴露于非離子線性化學(xué)結(jié)構(gòu)的釓雙胺后罹患NSF的風(fēng)險(xiǎn)是非暴露者的20.04倍。但僅納入3項(xiàng)早期研究，且均為高?；颊撸胁荒艽_定其風(fēng)險(xiǎn)。其他影響因素還包括患者腎功能不全的嚴(yán)重程度，本研究中幾乎所有的NSF發(fā)生在慢性腎病4～5期的患者中。腎小球?yàn)V過率GFR＞30 ml/(min·1.73 m2)的患者幾乎不發(fā)生NSF，故美國(guó)放射學(xué)會(huì)對(duì)此類病人并無特別建議[31]。此外患者是否透析以及透析方式也是相關(guān)影響因素之一。一項(xiàng)丹麥的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)在所有NSF患者中，41%的患者接受血液透析，24%的患者接受腹膜透析，35%的患者不需要透析[15]。目前對(duì)于血液透析和腹膜透析是否會(huì)導(dǎo)致NSF發(fā)生率的差別，尚無更多研究，但有研究稱不需要透析的患者發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)較低[32]。導(dǎo)致NSF的其他因素還包括慢性炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高凝狀態(tài)、血栓形成、近期血管手術(shù)、近期移植失敗或突發(fā)腎臟疾病伴四肢重度水腫等[33-34]。確切機(jī)制尚不可知。

因此，為了減少NSF的發(fā)生，在腎小球?yàn)V過率小于30 ml/(min·1.73 m2)的患者及需要透析的患者行MRI增強(qiáng)檢查前，要權(quán)衡利弊，利大于弊的情況下才可能考慮，并積極預(yù)防NSF的發(fā)生。且釓對(duì)比劑盡可能在滿足診斷要求的情況下使用最低劑量，如有關(guān)研究推薦的1/4劑量(0.025 mmol/kg)[35]，此外盡量減少釓對(duì)比劑暴露次數(shù)，減少其在患者體內(nèi)的累積劑量，尋求替代對(duì)比劑或技術(shù)，如錳對(duì)比劑或無對(duì)比劑增強(qiáng)的磁共振血管成像技術(shù)[36-37]。其他如控制炎癥，改善患者全身狀況等。

本研究的主要局限性有：(1)未能納入隨機(jī)對(duì)照研究，證據(jù)等級(jí)相對(duì)降低；(2)研究來源于歐美國(guó)家，相關(guān)結(jié)論是否適應(yīng)其他國(guó)家地區(qū)，尚待今后驗(yàn)證；(3)研究對(duì)象主要為3～5期慢性腎病患者，無法說明急性腎衰及其他分期患者釓對(duì)比劑使用后患NSF的風(fēng)險(xiǎn)；(4)除釓雙胺外，其他類型的釓對(duì)比劑與NSF的風(fēng)險(xiǎn)尚不可知；(5)2007年之后的文獻(xiàn)樣本量偏小，根據(jù)亞組分析結(jié)果，可能會(huì)造成一定偏倚；(6)考慮到國(guó)內(nèi)NSF的臨床研究幾乎沒有或缺乏可靠的診斷依據(jù)，僅納入英文文獻(xiàn)，可能存在一定語言偏倚。

4 結(jié)論

在腎功能不全患者中，釓對(duì)比劑使用與腎源性系統(tǒng)性纖維化之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，且為因果關(guān)聯(lián)，但是此關(guān)聯(lián)強(qiáng)度在2007年之后較明顯下降。在實(shí)際工作中，特別針對(duì)腎小球?yàn)V過率小于30 ml/(min·1.73 m2)的患者，降低釓對(duì)比劑的使用劑量，規(guī)范釓對(duì)比劑的使用，參照相關(guān)指南操作，有助于降低NSF的發(fā)生率。今后，單類釓對(duì)比劑與NSF的關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究。

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