干擾素生物學(xué)作用及霧化治療研究進(jìn)展

王丹丹，史長松

[鄭州大學(xué)人民醫(yī)院(河南省人民醫(yī)院)，河南 鄭州 450000]

干擾素(interferon，INF)是機體受到適宜的刺激時產(chǎn)生的一種糖蛋白。它的功能不是直接殺傷病毒，而是通過誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生數(shù)種酶，干擾病毒的基因轉(zhuǎn)錄或病毒蛋白組分的翻譯起作用。另外，干擾素還是一種重要的細(xì)胞因子，有免疫調(diào)節(jié)作用。其在臨床上應(yīng)用已經(jīng)有二十余年，干擾素霧化治療大部分應(yīng)用在兒科領(lǐng)域，有大量臨床研究報道其在治療多種病毒感染性疾病方面療效顯著，且安全性較高。本文旨在總結(jié)干擾素特點、生物學(xué)作用以及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，以期提高相關(guān)人員對干擾素的進(jìn)一步認(rèn)識。

1 干擾素的特點及分類

干擾素是由一族分泌蛋白質(zhì)組成，其抗病毒活性是廣譜的。機體在正常的情況下，干擾素的含量很低，但當(dāng)機體感染病毒后，可在短時間內(nèi)產(chǎn)生較多的干擾素，阻止病毒的擴(kuò)散。干擾素有很高的生物活性，且抗病毒作用不具有特異性，也就是說一種誘導(dǎo)劑產(chǎn)生的干擾素可以抑制多種病毒的復(fù)制。另外，干擾素的理化性質(zhì)比較穩(wěn)定，在高溫及酸堿環(huán)境內(nèi)不易變性[1-2]。

干擾素依據(jù)其基因序列、染色體定位和受體特異性分為3型，即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型干擾素。Ⅰ型干擾素的分類較多，包括IFN-α、IFN-β、IFN-δ、IFN-κ、IFN-ω、IFN-τ、IFN-ε、IFN-ξ等。其中IFN-α是目前常用的一種抗病毒藥物；Ⅱ型干擾素為IFN-γ，其作用主要是免疫調(diào)節(jié)功能；Ⅲ型干擾素即IFN-λ，包括IFN-λ1、IFN-λ2及IFN-λ3。Ⅰ型干擾素主要功能是抗病毒及抗腫瘤，Ⅱ型干擾素主要功能是誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)類抗原的表達(dá)和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，但其抗病毒作用比Ⅰ型干擾素弱[3]。Ⅲ型INF為2003年發(fā)現(xiàn)的一種新型干擾素[4-5]，具有廣譜的抗病毒及免疫調(diào)節(jié)活性[6]。

2 干擾素的生物學(xué)作用

干擾素的生物學(xué)作用主要表現(xiàn)在抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)三個方面。

2.1 抗病毒作用 干擾素最主要的作用是抗病毒作用，其抗病毒活性是廣譜性的，但缺乏特異性。正常情況下干擾素處于被抑制的靜止?fàn)顟B(tài)，但病毒感染可引起干擾素的產(chǎn)生與釋放。機體感染病毒后，可在瞬間產(chǎn)生較多的干擾素，隨后干擾素向附近擴(kuò)散，隨著血液循環(huán)擴(kuò)散至全身，并與周圍細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，活化細(xì)胞膜腺苷酸環(huán)化酶，促使腺苷酸環(huán)化酶增高，激活細(xì)胞內(nèi)抗病毒作用機制，產(chǎn)生一組抗病毒物質(zhì)，從而起到抗病毒作用[3]。3型干擾素均有抗病毒作用，Ⅰ型干擾素的抗病毒活性比Ⅱ型干擾素強，但對某些病毒，Ⅲ型干擾素的抑制作用強于Ⅰ型和Ⅱ型干擾素[7]，且Ⅲ型與Ⅰ型和Ⅱ型干擾素聯(lián)用，可發(fā)揮相加或者協(xié)同作用[8-10]。

2.2 抗腫瘤作用 干擾素同時具有抗腫瘤的生物學(xué)作用，其抗腫瘤作用也逐步應(yīng)用于臨床。首先，干擾素可以抑制腫瘤的增殖，干擾素作用于腫瘤細(xì)胞膜，刺激腺苷酸環(huán)化酶，使腺苷酸環(huán)化酶增加，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成及細(xì)胞分裂，起到抗腫瘤作用。其次，干擾素可以改變腫瘤細(xì)胞表面性能，誘發(fā)新的抗原，從而易被免疫監(jiān)視細(xì)胞識別并加以排斥。并且，干擾素可以通過免疫調(diào)節(jié)作用，增強機體抗腫瘤免疫力[3]。

2.3 免疫調(diào)節(jié)作用 干擾素具有免疫調(diào)節(jié)作用，且可與抗病毒作用同時存在。Ⅱ型干擾素主要功能就是參與免疫調(diào)節(jié)，其誘導(dǎo)所生成的反式作用因子能結(jié)合于MHC基因啟動子區(qū)域的順式作用元件而調(diào)節(jié)MHC基因的轉(zhuǎn)錄，因而能增強抗原遞呈細(xì)胞的抗原遞呈能力[11]。Ⅱ型干擾素還是激活并調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞分化和功能的重要細(xì)胞因子之一。

3 干擾素霧化治療

3.1 干擾素霧化治療應(yīng)用現(xiàn)狀 干擾素的霧化治療國內(nèi)主要是應(yīng)用重組人干擾素α-1b，其基因是我國侯云德院士由健康中國人臍血中獲得，更適合中國人應(yīng)用，其臨床霧化治療及研究大部分在兒科領(lǐng)域。有較多報道顯示IFN-α-1b在兒童毛細(xì)支氣管炎治療中效果較好[12-14]。申昆玲等[15]專家共識中IFN-α-1b霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎推薦分級為A級，劑量為2～4 μg/(kg·次)，2次/d，療程5～7 d。還有在小兒肺炎、皰疹性咽峽炎、小兒輪狀病毒腸炎、手足口等疾病方面報道也較多，且臨床療效較好[16-19]。筆者在小兒呼吸道病毒感染性疾病方面做了一些臨床研究，結(jié)果顯示其有效率為82.92%[20]。另外，有報道稱干擾素聯(lián)合布地奈德霧化治療毛細(xì)支氣管炎療效顯著，能夠改善患兒癥狀[21-22]。

3.2 干擾素霧化治療優(yōu)勢 干擾素的劑型有很多，比如注射劑、氣霧劑、噴霧劑、口含片、舌下片、滴眼劑、滴鼻劑等[23]。干擾素常規(guī)給藥途徑為肌肉或皮下注射，但對于兒童，尤其是嬰幼兒，肌肉或皮下注射所帶來的疼痛，患兒的恐懼及患兒家屬的疼愛心理，使其在兒科臨床上的應(yīng)用受到了很大的限制。近年來，干擾素霧化吸入治療方法在動物實驗方面的研究越來越多，同時也逐步應(yīng)用于臨床。霧化吸入治療方法是利用專業(yè)的霧化裝置將藥物溶液霧化成微小顆粒，吸入鼻咽喉部和呼吸道及肺部，使藥物沉積在病灶以治療疾病的方法，是臨床上較好的物理與化學(xué)治療相結(jié)合的方法。臨床常用的霧化吸入方式有超聲霧化吸入、壓縮霧化吸入(包括空氣壓縮霧化器吸入和氧氣驅(qū)動壓縮霧化吸入)、蒸汽霧化吸入。霧化吸入治療方法因其自身特點具有許多優(yōu)勢。首先，干擾素通過霧化裝置分散成微小的霧粒，直接吸入呼吸道，作用于呼吸道上皮細(xì)胞，作用直接且迅速，減少了注射途徑需經(jīng)血循環(huán)到達(dá)氣道的時間，起效比較快。其次，霧化吸入治療用藥劑量小，不但減輕了機體代謝的負(fù)擔(dān)，也同時避免或減少全身用藥，明顯地減少了藥物的毒副作用。另外，霧化吸入治療避免了肌肉或皮下注射所帶來的疼痛，操作簡單方便。但是，需要注意的是不適當(dāng)?shù)撵F化治療也會加重呼吸道疾病，造成缺氧，甚至肺水腫。

3.3 干擾素霧化治療的療效及安全性 近年來許多研究報道了干擾素霧化治療在實驗室及臨床上的療效及安全性。李雅慧等[24]將小鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后分4組：生理鹽水組、干擾素組、利巴韋林組、干擾素+利巴韋林組，觀察肺組織病理變化、支氣管肺泡灌洗液白細(xì)胞計數(shù)及分類，不僅證實單獨霧化吸入干擾素α-1b治療RSV感染效果優(yōu)于霧化吸入利巴韋林，而且證實了單獨霧化吸入干擾素α-1b是治療RSV感染的有效方法。臨床上的研究多是針對病毒感染性疾病，比如皰疹性咽峽炎、毛細(xì)支氣管炎、病毒性肺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、手足口病等。盧芬等[25]報道小兒病毒性上呼吸道感染采用干擾素霧化治療，療效顯著，不良反應(yīng)少，安全系數(shù)高。何雷峰等[26]報道霧化吸入重組人干擾素α-1b 治療小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥快速、有效、安全、易接受。

3.4 干擾素霧化治療的不良反應(yīng) 目前大部分臨床研究報道干擾素霧化治療不良反應(yīng)不明顯，安全性較高。申昆玲等[15]報道截止到2015年4月，對公開報道的410篇兒童應(yīng)用IFN-α-1b的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，在29 378例病例中，總不良反應(yīng)發(fā)生率為12.1%，而其中霧化吸入治療不良反應(yīng)發(fā)生率更低，為3.0‰，主要是偶見低度發(fā)熱，且不良反應(yīng)常為一過性，一般不需對癥處理，即可緩解。但是尚缺乏長期隨訪資料，對遠(yuǎn)期兒童生長發(fā)育是否有影響尚無大樣本報道，今后仍需長期隨訪觀察其不良反應(yīng)。

4 結(jié) 語

干擾素的分類繁多，在抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，且劑型也較多。除常規(guī)的肌肉或皮下注射外，近年來干擾素霧化治療的研究越來越受到關(guān)注，霧化治療具有作用迅速、療效可靠、用藥劑量小、全身不良反應(yīng)小等優(yōu)點，且其療效及安全性也得到許多研究的證實。但干擾素的不良反應(yīng)尚無長期隨訪觀察資料，其在臨床上的治療作用及安全性需進(jìn)一步研究，使其能夠更好地應(yīng)用于臨床治療。