替米沙坦治療晚期血吸蟲肝硬化門靜脈高壓的臨床療效觀察

郭文建，牛雪花，周建敏，于榮強(qiáng)，胡 韜，李 海，洪 葉

(江蘇省昆山市第三人民醫(yī)院內(nèi)科，江蘇昆山 215316)

肝硬化門靜脈高壓癥(PHT)所致的上消化道出血發(fā)生率很高，是肝硬化患者死亡的主要原因之一。長期有效地降低門靜脈壓力是提高患者生存率和改善生活質(zhì)量的重要措施?？诜蛰谅鍫栕鳛槟壳巴扑]的首選維持治療藥物，但仍有30%的患者長期服用后門靜脈壓力無明顯下降，加之服用普萘洛爾需降低原基礎(chǔ)心率的25%，從而使部分患者的應(yīng)用受到限制。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可降低門靜脈壓力，對門靜脈高壓具有潛在的治療作用。本研究對50例晚期血吸蟲肝硬化門靜脈高壓患者采用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑替米沙坦治療，探討其降低門靜脈高壓的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選對象為2010年1月—2010年12月在昆山第三人民醫(yī)院住院治療的晚期血吸蟲患者，共78例，其中男29例，女49例，年齡65～82歲，平均年齡71歲。按試驗組(A組)和對照組(B組)進(jìn)行2∶1隨機(jī)分組，再結(jié)合病人意愿適當(dāng)調(diào)整，結(jié)果，A組實入組50例，B組實入組28例。

晚期血吸蟲病的診斷依據(jù)《血吸蟲病防治手冊》第3版中的標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均有長期或反復(fù)血吸蟲疫水接觸史，并有血吸蟲治療史，無病毒性肝炎及脂肪肝病史，無長期飲酒史，經(jīng)B超、CT、胃鏡證實為肝硬化伴有PHT。所有患者均在25至30年前因脾腫大、脾亢而行單純脾切除術(shù)，未行分流或斷流術(shù)。既往有硬化劑注射史及分流斷流史，有活動性出血，門靜脈血栓，合并肝癌，低血壓，腎衰患者均為排除對象。本研究中所有患者的肝功能Child-Pugh分級為A級。兩組性別，年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，研究方案經(jīng)昆山市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并取得研究對象的知情同意。

1.2 方法 患者入院后在一般護(hù)肝，利尿等支持治療的基礎(chǔ)上，A組給予替米沙坦(商品名:美卡素，由德國勃林格翰藥廠生產(chǎn))80 mg·d－1，對照組，給予普萘洛爾(上海信誼藥業(yè)生產(chǎn))口服，起始劑量20 mg·d－1，逐日增加劑量10 mg，至靜息時心率降至基礎(chǔ)心率的75%，用放免法檢測治療前和治療2周后血清肝纖維化指標(biāo)的水平。血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(CⅣ)的測定由南京迪安醫(yī)學(xué)檢測中心完成，所有患者于治療前后均為空腹?fàn)顟B(tài)。超聲檢查采用美國HDI5000型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為3.5 MHz，取樣容積接近血管內(nèi)徑，聲束與血流方向夾角小于60°。空腹6～8 h，靜息30 min以上，于吸氣后屏氣的情況下由同一位超聲醫(yī)師檢測治療前后門靜脈的內(nèi)徑(DPV)及門靜脈的平均流速(VPV)。并根據(jù)公式Q=1/4×∏×V×D2×60計算門靜脈血流(QPV)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。觀測數(shù)據(jù)均為計量數(shù)據(jù)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。兩組間的比較為成組t檢驗，治療前后數(shù)據(jù)為配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后門靜脈主干內(nèi)徑、門靜脈平均流速、門靜脈血流量比較 兩組治療后DPV，QPV與治療前比較均有顯著下降(P＜0.05)，A 組的 VPV 比治療前增快(P ＜0.05)，B組增快幅度較小。但兩組比較起來，無論是療前還是療后的對應(yīng)比較，3個肝血流動力學(xué)指標(biāo)均不顯著，見表1。

2.2 治療前后血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原濃度比較 A組治療后HA和PCⅢ，較治療前明顯下降，P值較小，接近0.05。LN指標(biāo)則比治療前明顯上升(P＜0.05);而B組治療后的所有4個肝纖維化指標(biāo)，均較治療前無明顯變化;治療前兩組間比較也均無統(tǒng)計學(xué)意義，但HA和LN二指標(biāo)治療后比較，有明顯變化(P＜0.05)，見表2。

3 討論

長江中下游沿江地區(qū)是我國是血吸蟲病流行的重點區(qū)域，且近年疫情有回升趨勢，因此血吸蟲病的防控再次引起了學(xué)者廣泛關(guān)注［1］。血吸蟲的蟲卵主要沉積于肝組織匯管區(qū)，形成網(wǎng)絡(luò)樣肝纖維化［2］。研究表明，血吸蟲肝纖維化的發(fā)生與肝星狀細(xì)胞(HSC)密切相關(guān)［3］。HSC表面主要表達(dá)血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)，其與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)相互作用后可以促進(jìn)HSC轉(zhuǎn)分化為肌纖維母細(xì)胞，后者通過分泌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)組分、促纖維化細(xì)胞因子、金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)等而促進(jìn)肝纖維化。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，阻斷AT1R后代償性肝硬化患者門靜脈壓力下降，血清肝纖維化指標(biāo)水平亦降低。有研究結(jié)果表明，普萘洛爾雖然可以降低門靜脈壓力，但僅能輕度降低，下降幅度12%～15%，且患者個體反應(yīng)差異大，有20%的患者無反應(yīng)。有人認(rèn)為β-受體阻滯劑可以使出血病死率下降50%左右，肝功能Child-PughA或B級的肝硬化患者受益最明顯［4］。有研究提示肝硬化的發(fā)生發(fā)展過程中阻斷或控制過度的血管再生，或許是治療門脈高壓癥一個有益的探索方向［5］。現(xiàn)認(rèn)為抗肝纖維化治療是預(yù)防與治療門靜脈高壓最根本的方法。

表1 治療前后肝血流動力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表1 治療前后肝血流動力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

治療前 1.44 ±0.19 14.5 ±1.95 1.34 ±0.56治療后 1.25 ±0.30 16.3 ±4.21 1.07 ±0.65前后差值－0.19±0.27 1.8±4.13－0.27±0.72配對 t，P 4.976，＜0.001 3.082，0.003 2.652，0.011 B組(n=28)治療前 1.46 ±0.22 14.6 ±1.28 1.28 ±0.64治療后 1.34 ±0.24 15.6 ±4.85 1.14 ±0.58前后差值－0.08±0.19 1.0±3.21－1.4±0.67配對 t，P 2.228，0.034 1.648，0.111 11.057，＜0.001兩組比較療前比較 t，P 0.421，0.675 0.273，0.786 0.431，0.668療后比較 t，P 1.361，0.178 0.667，0.507 0.474，0.637

表2 治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(±s，μg·L－1)

表2 治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(±s，μg·L－1)

HA(透明質(zhì)酸) PCⅢ(Ⅲ型前膠原肽) LN(層黏連蛋白) CⅣ(Ⅳ型膠原)A組(n=50)治療前 327.65 ±254.07 119.11 ±57.50 112.83 ±20.83 96.52 ±21.15治療后 205.53 ±167.26 103.44 ±47.43 138.91 ±15.88 94.01 ±21.16前后差值－122.12±321.04－15.67±63.43 26.08±19.31－2.51±24.37配對 t，P 2.690，0.010 1.747，0.087 9.550，0.000 0.728，0.470 B組(n=28)治療前 321.56 ±245.46 117.21 ±55.41 110.98 ±19.52 95.34 ±22.21治療后 315.35 ±238.36 108.58 ±53.12 109.34 ±20.13 93.21 ±23.41前后差值－6.21±312.72 0.45±73.14－1.64±24.37－2.13±36.31配對 t，P 0.105，0.917 0.033，0.974 0.356，0.725 0.310，0.759兩組比較療前比較 t，P 0.103，0.918 0.142，0.888 0.385，0.702 0.232，0.817療后比較 t，P 2.158，0.037 0.440，0.661 7.155，0.000 0.154，0.878

本研究中，我們有類似的發(fā)現(xiàn)，經(jīng)AT1R拮抗劑替米沙坦治療后的血吸蟲肝病患者血清HA、PCⅢ濃度較治療前明顯下降，而血清肝纖維化指標(biāo)LN、CⅣ濃度在治療前后并未發(fā)生明顯變化［6］，我們推測可能與LN、CⅣ不能準(zhǔn)確反映晚期血吸蟲肝硬化的纖維化程度相關(guān)。A組治療后門靜脈主干內(nèi)徑、門靜脈平均流速、門靜脈血流量均有明顯的變化，療效與B組相當(dāng)，但A組有抗肝纖維化作用，治療后患者肝纖維化指標(biāo)(PCⅢ，HA)明顯下降均未出現(xiàn)心律減慢不良反應(yīng)，未出現(xiàn)消化道出血。門脈高壓性結(jié)腸病導(dǎo)致的下消化道大出血極為少見［7］。有研究認(rèn)為門靜脈的屬支腸系膜上靜脈內(nèi)徑變化可預(yù)測血吸蟲肝硬化［8］。生長抑素可以降低門靜脈壓力，通過生長抑素受體調(diào)節(jié)肝星形細(xì)胞舒張降低肝內(nèi)阻力，抑制胰高血糖素分泌發(fā)揮作用。血吸蟲肝硬化門脈高壓征的主要問題是巨脾，繼發(fā)性脾亢，單純性脾切除即可取得較好的療效。我們運用替米沙坦治療晚期血吸蟲肝硬化門靜脈高壓安全有效，值得臨床推廣使用，由于病例數(shù)有限，需進(jìn)一步探討。

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