合成生物學(xué)在醫(yī)學(xué)及腫瘤治療應(yīng)用的研究前景

莊成樂(綜述)，黃衛(wèi)人，蔡志明(審校)

(　1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，廣東 汕頭 515041； 2.深圳市第二人民醫(yī)院 a.泌尿外科, b.中心實(shí)驗(yàn)室，廣東 深圳 518035)

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腫瘤醫(yī)學(xué)

合成生物學(xué)在醫(yī)學(xué)及腫瘤治療應(yīng)用的研究前景

莊成樂1,2a△(綜述)，黃衛(wèi)人2b，蔡志明1,2※(審校)

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，廣東 汕頭 515041； 2.深圳市第二人民醫(yī)院 a.泌尿外科, b.中心實(shí)驗(yàn)室，廣東 深圳 518035)

摘要：進(jìn)入21世紀(jì)以來，合成生物學(xué)作為一門具有巨大潛力的綜合性學(xué)科引起了人們的關(guān)注。合成生物學(xué)可以組裝新的生物分子網(wǎng)絡(luò)、路徑和元件，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中扮演著越來越重要的角色。今后，合成生物學(xué)將在醫(yī)藥領(lǐng)域及腫瘤治療應(yīng)用方面發(fā)揮非常重要的作用。在醫(yī)學(xué)外領(lǐng)域，合成生物學(xué)也具有廣闊的應(yīng)用前景，但是面臨著生物安全和倫理等問題。

關(guān)鍵詞：合成生物學(xué)；基因線路；藥物合成；腫瘤治療；人造生命

合成生物學(xué)是一門綜合了基因組學(xué)、分子生物學(xué)和工程學(xué)等一系列方法和原理而形成的綜合性交叉學(xué)科[1]。與基因工程在分子水平上對基因進(jìn)行復(fù)雜的操作不同，合成生物學(xué)在基因組解析和合成生物器件基礎(chǔ)上，以形成標(biāo)準(zhǔn)化元件庫，制造出可形成新型調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的生物器件，最終創(chuàng)造出新的完整生物系統(tǒng)甚至人工生命體[2]?，F(xiàn)就合成生物學(xué)的發(fā)展歷程、優(yōu)勢及在醫(yī)藥領(lǐng)域及腫瘤治療等方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1合成生物學(xué)的發(fā)展歷程及優(yōu)勢

合成生物學(xué)一詞最早出現(xiàn)在1911年[3]。1974年，Szybalski[4]提出了對合成生物學(xué)的展望；1978年時，進(jìn)一步預(yù)言“合成生物學(xué)”時代終會到來[5]。Gardner等[6]在大腸埃希菌中構(gòu)建成了一個合成的基因雙穩(wěn)態(tài)人工功能器件；Elowitz和Leibler[7]成功合成第一個壓縮振蕩子，這些成就為合成生物學(xué)打下堅實(shí)基礎(chǔ)。

同時，合成生物學(xué)在分子病理學(xué)研究和傳染性疾病分子基礎(chǔ)等方面具有非常顯著的優(yōu)勢。例如，為了證明一種以B細(xì)胞早期發(fā)育阻斷為特征的血液丙種球蛋白血缺乏癥與IgB的一種無義突變有關(guān)，F(xiàn)errari等[8]在果蠅S2細(xì)胞中的正交環(huán)境下人工重構(gòu)了B細(xì)胞抗原受體信號處理過程中的各種組分。利用該合成試驗(yàn)平臺，研究者可以對前B細(xì)胞受體(preB cell receptor，BCR)信號網(wǎng)路拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)產(chǎn)生更深入的理解并認(rèn)識到IgB的無義突變確實(shí)可導(dǎo)致人丙種球蛋白缺乏癥的發(fā)生。在研究病毒性疾病方面，可通過重構(gòu)致病病毒基因組達(dá)到相應(yīng)的目的。例如合成并重構(gòu)嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒和1918西班牙流感病毒，有助于鑒定造成致病力增加的基因突變，并幫助人們了解動物源性病毒怎樣獲得感染人類的親和性，促進(jìn)病毒變異的研究和預(yù)防[9]。

總之，由于合成生物學(xué)巨大的應(yīng)用前景和相對其他領(lǐng)域顯著的優(yōu)勢，它呈現(xiàn)了蓬勃發(fā)展的景象，已成為了當(dāng)今研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。

2合成生物學(xué)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

近年來，人們將合成生物學(xué)的理論和技術(shù)應(yīng)用于微生物改造、抗感染藥物和疫苗的研發(fā)、腫瘤治療、細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，初步顯示具有良好的潛在應(yīng)用前景[10]。在21世紀(jì)，合成生物學(xué)為提高人類的健康水平提供了前所未有的機(jī)遇[11]。目前，合成生物學(xué)已經(jīng)在藥物產(chǎn)業(yè)化、疫苗開發(fā)、誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞等方面取得了令人矚目的成績。

2.1合成生物學(xué)在藥物產(chǎn)業(yè)化方面的應(yīng)用在當(dāng)代，新的藥品從研發(fā)環(huán)節(jié)至最后應(yīng)用于臨床實(shí)踐需要花費(fèi)很長的時間，有許多藥物是暫時未能大規(guī)模生產(chǎn)的，價格昂貴，使用合成生物學(xué)策略開展新藥研發(fā)可以解決新藥研發(fā)周期長、成本高的問題。美國加州大學(xué)伯克利分校Martin等[12]將來自釀酒酵母等物種的10個基因植入大腸埃希菌中，利用改造后的代謝系統(tǒng)合成青蒿素。Westfall等[13]利用合成的技術(shù)手段，首先設(shè)計并創(chuàng)建了一條在大腸埃希菌或酵母中不存在的合成青蒿酸的代謝途徑。在引入外源回路的基礎(chǔ)上，將來自大腸埃希菌、酵母、青蒿的多種基因及其代謝途徑組裝與精密調(diào)控，最后執(zhí)行出所需功能——生產(chǎn)出青蒿素的前體物質(zhì)amorphadiene和青蒿酸，從而完成了將每一個細(xì)胞當(dāng)作微生物制藥工廠進(jìn)行設(shè)計、加工、集成、組裝、控制等并生產(chǎn)出青蒿酸的系統(tǒng)工程。Weber等[14]設(shè)計合成了一個基于EthR的哺乳動物基因線路，該線路構(gòu)建了一個連有 EthR 反式作用子的報告基因來篩選鑒定 EthR 抑制子，進(jìn)而消除對乙硫異煙胺的拮抗作用。該設(shè)計基于病理機(jī)制構(gòu)建基因工程線路，并研發(fā)出應(yīng)用于全細(xì)胞的新藥。紫衫醇是有效的抗腫瘤藥物，但難于大規(guī)模生產(chǎn)，價格昂貴。Ajikumar等[15]使用模塊化工程的方法，調(diào)整在大腸埃希菌中各基因元件的表達(dá)水平，平衡兩個模塊，最后使紫杉醇的前體物質(zhì)紫衫二烯的產(chǎn)量大大提高，這種方法有望用于大規(guī)模生產(chǎn)紫杉醇等物質(zhì)。

2.2合成生物學(xué)在疫苗開發(fā)方面的應(yīng)用疫苗開發(fā)工作一直進(jìn)展緩慢[16]，主要是由于使用減毒微生物的潛在風(fēng)險，以及受難以改變靶點(diǎn)特異性等問題的制約。Wimmer等[17]利用種屬特異性的密碼子偏好現(xiàn)象獲得了減毒的脊髓灰質(zhì)炎病毒。該方法極大地降低了該病毒相關(guān)蛋白的翻譯效率，卻同時保證了對人體的免疫保護(hù)作用。Mueller等[18]也通過這樣的方法，設(shè)計活的毒性降低的流感病毒疫苗，此種方法設(shè)計的毒性低的流感病毒疫苗有望廣泛地應(yīng)用于各種流感。Zhang等[19]將肌生成抑制蛋白基因整合到酵母菌中，使酵母菌表達(dá)哺乳動物肌生成抑制蛋白,這樣的酵母菌能夠在富含營養(yǎng)的培養(yǎng)基中穩(wěn)定地表達(dá)哺乳動物肌生成抑制蛋白持續(xù)兩年。這種技術(shù)可用于進(jìn)一步改造酵母菌，且可應(yīng)用在生產(chǎn)治療人類肌肉消耗性疾病的疫苗方面[19]。

2.3合成生物學(xué)在誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞方面的應(yīng)用近些年來，再生醫(yī)學(xué)也逐漸成為醫(yī)學(xué)研究的熱門領(lǐng)域。再生醫(yī)學(xué)是一門新興學(xué)科，它整合多個學(xué)科的知識與專長，用于機(jī)體組織器官受損后的修復(fù)與再生[20]。再生醫(yī)學(xué)不僅僅是取代人體沒有功能的細(xì)胞與組織，同時也提供可用于體內(nèi)修復(fù)的基本物質(zhì)，從而促進(jìn)機(jī)體的再生修復(fù)[21]。干細(xì)胞治療是再生醫(yī)學(xué)中的重要治療手段，但是許多的干細(xì)胞仍舊難以獲得。隨著誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞的發(fā)展，利用人體自身的細(xì)胞獲得干細(xì)胞成為現(xiàn)實(shí)[22]。現(xiàn)在，誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞可通過使體內(nèi)軀體細(xì)胞僅插入和表達(dá)4個基因而獲得[23]，但是這種方法有自身的缺陷，完全插入這些基因及額外的基因可導(dǎo)致體細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化[24]。Warren等[25]利用合成生物學(xué)的原理與方法，通過合成具有類似信使RNA功能的RNA分子，一旦這種RNA進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，翻譯成的蛋白質(zhì)能誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多向分化性而不會引進(jìn)新的基因，從而解決了這個缺陷。使用這種方法，合成生物學(xué)也許將來能通過合成具有靶向結(jié)合損傷結(jié)構(gòu)、器官的生物器件而更加廣泛地應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

3合成生物學(xué)在腫瘤治療中的應(yīng)用及前景

腫瘤疾病在當(dāng)代疾病譜中位居前列，當(dāng)前對于腫瘤治療的進(jìn)展仍處于探索階段，對其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸還有很多亟待解決的重大科學(xué)和技術(shù)問題。合成生物學(xué)的快速發(fā)展，為腫瘤研究提供了一系列嶄新的理念、思路、方法和良好的實(shí)驗(yàn)平臺。同時，腫瘤合成生物學(xué)研究也將逐步豐富合成生物學(xué)的理論基礎(chǔ)和科學(xué)技術(shù)體系。

3.1合成生物學(xué)在抗癌藥物篩選中的應(yīng)用Gonzalez-Nicolini等[26]開發(fā)了CHO-p27Kip1基因回路，作為開發(fā)新藥的癌細(xì)胞模型。p27 kinase inhibition protein 1(p27Kip1)是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白抑制子，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期的停滯。將p27Kip1編碼基因置于tetracycline-dependent transactivator(tTA)調(diào)節(jié)蛋白和其靶標(biāo)啟動子組成的四環(huán)素關(guān)閉回路控制下，該回路就能響應(yīng)四環(huán)素，從而調(diào)控細(xì)胞的表型。當(dāng)存在高濃度四環(huán)素時，細(xì)胞具有野生型生長特性；當(dāng)四環(huán)素濃度很低時，p27Kip1開始表達(dá)，導(dǎo)致部分細(xì)胞G1生長期停滯。另外一部分細(xì)胞則逃過生長阻滯，再次進(jìn)入細(xì)胞周期，從而精確模擬癌惡性表型的發(fā)生。由此可以篩選能夠選擇性殺死誘導(dǎo)增殖的工程化細(xì)胞而不影響生長阻滯在G1期的細(xì)胞的化合物。

3.2合成生物學(xué)在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用Sarkar等[27]通過先設(shè)計實(shí)驗(yàn)，使用阿片類受體阻滯劑或激動劑處理已致瘤小鼠，后通過小干擾RNA敲除μ受體和δ受體的基因，再合成這兩種受體的方法，使兩種結(jié)構(gòu)不同但功能相似的阿片樣受體δ和μ形成二聚體，再將μ受體阻滯劑和δ受體激活劑聯(lián)合使用，大量激活機(jī)體免疫細(xì)胞阿片樣受體活性，起到逆轉(zhuǎn)乙醇對免疫系統(tǒng)的抑制作用，同時抑制小鼠乳腺腫瘤細(xì)胞的生長，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長并且高效清除腫瘤細(xì)胞的目的。聯(lián)合使用μ受體阻滯劑和δ受體激活劑的方法也許在將來可用于免疫缺陷性腫瘤和乙醇相關(guān)性疾病的治療。同時，最近T細(xì)胞治療腫瘤也成為了新的熱點(diǎn)。通過合成生物學(xué)的方法重新設(shè)計T細(xì)胞，使T細(xì)胞表達(dá)高親和力的抗原受體，從而克服免疫治療中的免疫耐受問題[28]。

3.3合成生物學(xué)的工程化微生物在腫瘤治療中的應(yīng)用工程菌是合成生物學(xué)研究中一個合適的藥物輸送載體。所有的工程菌和系統(tǒng)能被設(shè)計成針對特定的致病原。通過構(gòu)建基因回路，細(xì)菌能集聚到腫瘤環(huán)境，并選擇性地釋放細(xì)胞毒素，殺滅腫瘤細(xì)胞。工程菌對于腫瘤的治療的一個優(yōu)點(diǎn)是能特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞[29]。Anderson等[30]設(shè)計了有腫瘤特異性的細(xì)菌，他們能通過腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的特異性信號來侵入腫瘤細(xì)胞。重組的來至鼠傷寒沙門菌的異源性invasin(inv)基因能誘導(dǎo)大腸埃希菌侵入正常的和腫瘤細(xì)胞。該實(shí)驗(yàn)組為了使細(xì)菌侵入腫瘤細(xì)胞，把inv基因放在了能被轉(zhuǎn)錄操縱子調(diào)控的地方，這個操縱子能被腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的特異信號所激活，而對正常細(xì)胞無作用。這些工程菌有望能用來攜帶或者合成腫瘤治療藥物以腫瘤治療。除了細(xì)菌，病毒也已經(jīng)被逐漸用于內(nèi)源性抗腫瘤治療[31]。通過重新改造，病毒成功地具有轉(zhuǎn)導(dǎo)特異性細(xì)胞的能力，這是通過表達(dá)能與特定細(xì)胞表面的受體結(jié)合的表位達(dá)到的。這樣的病毒能表達(dá)用于腫瘤治療的藥物轉(zhuǎn)換酶和細(xì)胞因子[32]。這些攜帶了編碼了的核酸的病毒，引起腫瘤細(xì)胞的溶解，可能的一個原因是重組了宿主的染色體或者已經(jīng)在宿主細(xì)胞存在的前病毒元件引起的一個不良反應(yīng)。Cawood等[33]在野生型腺病毒的3′非編碼區(qū)(3′UTR)的E1A基因處設(shè)計了一段結(jié)合miR-122的序列，利用肝臟癌細(xì)胞的miR-122表達(dá)水平高于正常肝細(xì)胞的事實(shí)，使病毒只降低癌細(xì)胞E1A基因的表達(dá)水平而起溶瘤作用，但是對正常肝細(xì)胞無影響。

4展望

近年來，合成生物學(xué)正在蓬勃發(fā)展，成為一門新興的學(xué)科。合成生物學(xué)在生產(chǎn)新能源及工業(yè)化學(xué)品、材料、疫苗等醫(yī)藥方面等具有廣闊的前景，但是出現(xiàn)了生物安全及倫理問題等令人關(guān)注的問題。例如，利用合成生物學(xué)的方法可以設(shè)計并制成更具傳染性、毒性、更加具有耐藥性的新品種細(xì)菌與病毒，生物恐怖分子有能力制造出對人類致命的病毒，從而對人類形成巨大的威脅。合成生物學(xué)的最終目標(biāo)是創(chuàng)造全新的生命體系，這與自然發(fā)展規(guī)律是截然相反的，在倫理上是備受異議的[34]。任何一項(xiàng)新的技術(shù)都是一把雙刃劍，挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存，只要是合理利用合成生物學(xué)，遵循為人類謀利益的原則，就應(yīng)該值得提倡。雖然合成生物學(xué)在發(fā)展過程中仍然遇到許多問題，但是它的先進(jìn)性及可行性顯而易見。合成生物學(xué)將為人類社會的發(fā)展做出巨大的貢獻(xiàn)。

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Research Prospect of the Application of Synthetic Biology in Medicine and Cancer Therapy

ZHUANGCheng-le1,2a，HUANGWei-ren2b，CAIZhi-ming1,2.

(1.DepartmentofClinicalMedicine，MedicalCollegeofShantouUniversity,Shantou515041,China; 2a.DepartmentofUrology, 2b.CentralLab,ShenzhenSecondPeople′sHospital,Shenzhen518035,China)

Abstract:In the 21st century,synthetic biology has become known by people as a comprehensive subject with great potential.Synthetic biology can construct novel biomolecular networks,pathways and components,and is playing a more and more important role in modern medicine due to its special features.Synthetic biology will play a very significant role in medicine and cancer therapy in future.It also has broad application opportunities out of field of medicine,while has to face problems of biological safety and ethic.

Key words：Synthetic biology; Gene networks; Drug synthesis; Cancer therapy； Artificial life

收稿日期：2014-04-28修回日期：2014-09-10編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)(2014CB745200)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.020

中圖分類號：R737.14

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1203-03