PPARγ與肥胖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

許小明，鄭　峰(綜述)，朱　進(jìn)，周　瑋(審校)

(　1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放軍第八二醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 淮安223001;

3.南京軍區(qū)軍事醫(yī)學(xué)研究所，南京 210018)

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PPARγ與肥胖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

許小明1,2△，鄭峰3(綜述)，朱進(jìn)3，周瑋2※(審校)

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放軍第八二醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 淮安223001;

3.南京軍區(qū)軍事醫(yī)學(xué)研究所，南京 210018)

摘要：過氧化物酶體增殖體激活受體γ(PPARγ)是調(diào)節(jié)目的基因表達(dá)的核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子超家族成員。PPARγ主要表達(dá)于脂肪組織及免疫系統(tǒng)，與脂肪細(xì)胞分化、機(jī)體免疫及胰島素抵抗關(guān)系密切。近年來，PPARγ與炎癥反應(yīng)的關(guān)系逐漸成為研究熱點(diǎn)。研究表明，肥胖往往伴隨著低等級(jí)的慢性炎癥反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：過氧化物酶體增殖體激活受體γ；肥胖；炎癥

過氧化物酶體增殖體激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)γ是一類能被脂肪酸樣化合物過氧化物酶體增殖劑激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬Ⅱ型核受體超家族成員，激活后可調(diào)控多種核內(nèi)靶基因的表達(dá)，具有多種生物學(xué)效應(yīng)。近年來的研究顯示，PPARγ具有調(diào)節(jié)脂肪代謝和調(diào)節(jié)炎癥、免疫以及細(xì)胞分化等作用，PPARγ及其配體與肥胖引起的炎癥反應(yīng)有密切的關(guān)系。在臨床上，PPARγ被作為2型糖尿病和代謝綜合征重要的治療靶標(biāo)?，F(xiàn)就PPARγ與肥胖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系予以綜述。

1PPARγ概述

PPARs是配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子。配體激活的PPARs能夠與目的基因啟動(dòng)子上游的過氧化物酶體特異性反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。目前，已發(fā)現(xiàn)PPARs有3種亞型：PPARα (NR1C1)、PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3)。每種亞型都有特異結(jié)合的目的基因，并且有部分重復(fù)。這些亞型在對(duì)一些配體的回應(yīng)中表現(xiàn)出不同的激活水平[1]。在所有物種的實(shí)驗(yàn)中，這些亞型表現(xiàn)出不同的時(shí)間和組織特異性。包含這些基因的目的基因在促進(jìn)健康方面起重要作用，尤其是PPARγ與一些有益于健康的效應(yīng)方面有緊密的聯(lián)系。

人體內(nèi)存在兩種PPARγ亞型：PPARγ1和PPARγ2。這兩種亞型由同一個(gè)基因的不同啟動(dòng)子區(qū)域編碼。人PPARγ2生成一個(gè)在NH2端有28個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，主要在脂肪組織中高表達(dá)，在肝臟和骨骼肌中低表達(dá)。PPARγ1在脂肪組織、脾臟、肝臟、骨骼肌、心臟、大腸以及腎臟中均有表達(dá)。PPARγ1和PPARγ2在功能上的差異還未完全清楚。

PPARγ激動(dòng)劑可分為天然激動(dòng)劑和合成激動(dòng)劑兩種。天然激動(dòng)劑主要包括多不飽和脂肪酸及其衍生物，如15-脫氧前列腺素J2。合成配體主要有噻唑烷二酮類(thiazolidinediones,TZDs)，非甾體類藥物(非類固醇消炎藥)。

2肥胖組織的炎癥反應(yīng)

眾所周知，高脂肪飲食可導(dǎo)致超重并且最終導(dǎo)致肥胖，同樣也會(huì)引起低等級(jí)的慢性炎癥反應(yīng)[2-3]。肥胖是糖尿病和代謝綜合征的危險(xiǎn)因子之一。脂肪組織可儲(chǔ)存多余能量，也可通過自分泌和旁分泌的形式釋放激素、細(xì)胞因子和趨化因子。此外，脂肪組織中還包含多種免疫細(xì)胞，如脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等[4]。

在肥胖中，增大的脂肪細(xì)胞聚集在脂肪組織周圍，引起巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些細(xì)胞能分泌促炎因子，介導(dǎo)低等級(jí)的慢性炎癥。發(fā)炎的脂肪組織依次釋放細(xì)胞因子、脂肪因子、脂肪酸和一些影響肝臟和肌肉的物質(zhì)，導(dǎo)致系統(tǒng)胰島素抵抗。研究表明，特異性內(nèi)臟脂肪組織成熟調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatorg T cell，Treg細(xì)胞)在抑制與肥胖相關(guān)的炎癥中具有重要作用，并最終導(dǎo)致與胰島素抵抗的對(duì)抗[5]。脂肪細(xì)胞的過度肥大是脂肪組織炎癥和血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡的主要因素[6]。

在肥胖和2型糖尿病患者體內(nèi)，存在非酯化脂肪酸(free fatty acid,FFA)、三酰甘油和膽固醇升高等脂代謝紊亂。近年來，有證據(jù)表明，脂代謝紊亂在2型糖尿病發(fā)病中居于重要地位，F(xiàn)FA升高是2型糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血漿FFA的增加會(huì)誘導(dǎo)脂毒性的產(chǎn)生。循環(huán)血中FFA的增加能引起巨噬細(xì)胞在脂肪組織周圍的浸潤(rùn)以及促炎因子的增加。促炎因子的分泌通過募集更多的巨噬細(xì)胞使情況更加惡化，導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病。有研究認(rèn)為[7]，在不同的胰島素抵抗的情況下，炎癥通路在脂肪組織中被觸發(fā)。脂肪組織的炎癥使胰島素作用于這些組織產(chǎn)生毒性效應(yīng)。此外，研究表明抗炎藥物可阻止肥胖介導(dǎo)的胰島素抵抗，揭示炎癥通路在肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗中的發(fā)病機(jī)制。

在肥胖的發(fā)生、發(fā)展中，巨噬細(xì)胞積聚在成熟脂肪細(xì)胞的周圍[8]。一些遺傳和病理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明只要炎癥反應(yīng)不發(fā)生，肥胖就不一定能導(dǎo)致2型糖尿病[9-10]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，高脂肪飲食的小鼠通過羅格列酮(一種TZDs類藥物)的治療后體質(zhì)量增加，但是脂肪細(xì)胞趨化因子的表達(dá)減少。在肥胖的情況下，脂肪細(xì)胞暴露于過度集中的FFA[8]。不同的脂肪酸，尤其是花生四烯酸，可誘導(dǎo)小鼠脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞因子單核細(xì)胞趨化蛋白1的分泌，受活化調(diào)節(jié)，細(xì)胞因子受激活調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子以及趨化因子(C-X-C基序)配體1能激活正常T細(xì)胞的表達(dá)和分泌。當(dāng)趨化因子控制白細(xì)胞的吸收，高脂肪飲食提供高水平的脂肪酸有可能引起脂肪細(xì)胞分泌趨化因子。反過來，這些趨化因子會(huì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞在白脂肪組織的聚集以及增加局部炎癥[11]。

3PPARγ在肥胖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中的作用

在不適當(dāng)?shù)娘嬍沉?xí)慣中，胰島素抵抗會(huì)限制白脂肪組織用來儲(chǔ)存脂肪的容量，過度的脂肪酸外流入其他的器官，如骨骼肌和肝臟(異位脂肪)，將改變這些組織的正常功能[12]。PPARγ與肥胖關(guān)系密切，因?yàn)镻PARγ在白脂肪組織中高度表達(dá)，并且可作為一些抗糖尿病藥物的靶點(diǎn)。在人類、小鼠、羊和牛的白脂肪組織和棕脂肪組織、骨骼肌、肝臟、結(jié)腸、骨和胎盤組織以及胰腺B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，能檢測(cè)到大量的PPARγ1 信使RNA水平[9]。PPARγ2在嚙齒動(dòng)物、人類、雞和羊的白脂肪組織中高度表達(dá)。在對(duì)男性肥胖患者皮下脂肪組織中PPARγ2的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PPARγ2 信使RNA的表達(dá)明顯增加，并與胰島素抵抗的水平呈正相關(guān)[13]。

研究表明，PPARγ在脂肪組織生物學(xué)中具有重要地位，還在核受體調(diào)控脂肪細(xì)胞分化的體內(nèi)外進(jìn)程中起到支配性的作用[9]。然而，與肥胖相關(guān)的全身低等級(jí)炎癥反應(yīng)更加具有特異性，是疾病病因?qū)W的核心。

在肥胖和胰島素抵抗背景下的白脂肪組織炎癥中，PPARγ起到了抗炎作用。在體型瘦小的研究對(duì)象中，成熟脂肪細(xì)胞中的PPARγ活性維持在一個(gè)穩(wěn)態(tài)水平，用來抵抗細(xì)胞因子(如單核細(xì)胞趨化蛋白1)的分泌。除此之外，選擇性激活的巨噬細(xì)胞(M2型)和Treg在白脂肪組織中是常駐白細(xì)胞，它們起到了刺激血管生成和清除死亡細(xì)胞的作用[14]。PPARγ在這些細(xì)胞中的作用是阻止巨噬細(xì)胞的經(jīng)典激活和產(chǎn)生局部炎癥。當(dāng)個(gè)體達(dá)到肥胖時(shí)，成熟的脂肪細(xì)胞暴露在過高水平的FFA中，這將減少PPARγ的表達(dá)。因此，同樣可以減少脂肪細(xì)胞中的胰島素抵抗，當(dāng)脂肪細(xì)胞不再儲(chǔ)存脂肪酸時(shí)，脂類分解開始激活，胰島素抵抗甚至能夠提高局部FFA的水平。此外，這些FFA激活巨噬細(xì)胞向經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞(M1型)轉(zhuǎn)變，促進(jìn)炎性因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1β的釋放。其次，當(dāng)PPARγ的轉(zhuǎn)錄抑制活性減少，脂肪細(xì)胞分泌高濃度的趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白1，進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞的聚集。脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的這種惡性循環(huán)最終導(dǎo)致局部炎癥的加重，進(jìn)一步惡化胰島素抵抗[9]。

除了巨噬細(xì)胞，發(fā)炎的白脂肪組織被中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)。研究表明，T淋巴細(xì)胞的一個(gè)子集，CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞在瘦鼠的白脂肪組織中含量豐富[14]。研究發(fā)現(xiàn)腹部脂肪組織中Treg細(xì)胞的損耗可導(dǎo)致促炎因子的釋放以及小鼠白脂肪組織炎癥狀態(tài)的增強(qiáng)。PPARγ基因剔除的小鼠顯著影響白脂肪組織中Treg細(xì)胞的數(shù)量，但是高脂飲食的野生型肥胖動(dòng)物在經(jīng)過吡格列酮(一種綜合性的TZDs類藥物)治療后會(huì)增加白脂肪組織中Treg細(xì)胞的數(shù)量[15]。此外，TZDs類藥物還能改善白脂肪組織的炎癥狀態(tài)和胰島素抵抗。

在免疫反應(yīng)的早期和炎癥反應(yīng)各階段中，核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一個(gè)重要的調(diào)控因子。在胰島素抵抗的情況下，PPARγ的下調(diào)使脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞不能夠去吸收血漿FFA導(dǎo)致其增加。這些循環(huán)血中的FFA向脂肪細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞。FFA通過Toll樣受體2和Toll樣受體4通路激活巨噬細(xì)胞中的NF-κB。NF-κB向細(xì)胞核遷移，造成炎癥反應(yīng)中基因的轉(zhuǎn)錄[16]。長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)過剩導(dǎo)致白細(xì)胞在白脂肪組織和其他組織中的聚集和活化，最終導(dǎo)致代謝異常，如胰島素抵抗、2型糖尿病以及脂肪肝[17]。高脂肪飲食能通過NF-κB途徑增加IL-1、IL-6以及TNF-α的表達(dá)及減少PPARγ的表達(dá)[18]。在對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究中，TNF-α、IL-1和IL-6這些慢性炎性因子能造成NF-κB的誘導(dǎo)及PPARγ的抑制，并最終導(dǎo)致骨髓脂肪細(xì)胞的抑制[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α/IL-1激活TAK1/TAB1/NIK軸信號(hào)級(jí)聯(lián)，阻止PPARγ的DNA結(jié)合域與NF-κB物理性結(jié)合[20]。PPARγ的功能抑制可能抑制脂肪生成，使其在骨髓中更容易向成骨細(xì)胞而不是脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變[2]。

PPARγ作為核受體超家族的一員，具有轉(zhuǎn)錄激活和轉(zhuǎn)錄抑制的作用。PPARγ影響脂肪細(xì)胞表達(dá)趨化因子可能是由于轉(zhuǎn)錄抑制的作用。近年來有研究表明，PPARγ與核受體輔抑制物之間的聯(lián)系阻止它們的泛素化使細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)在一個(gè)抑制的水平上[21]。近來發(fā)現(xiàn)的MBX102，是一個(gè)非TZDs類的選擇性PPARγ配體，具有弱轉(zhuǎn)錄激活、強(qiáng)轉(zhuǎn)錄抑制作用，并且保留了胰島素增敏的作用，不會(huì)導(dǎo)致眾所周知的不良反應(yīng)[22]。PPARγ的轉(zhuǎn)錄抑制作用與促炎因子和趨化因子的表達(dá)有關(guān)，可以認(rèn)為TZDs治療2型糖尿病作用與其抗炎作用有關(guān)。

4小結(jié)

PPARγ作為一個(gè)脂質(zhì)敏感性的轉(zhuǎn)錄因子，最初是被發(fā)現(xiàn)與代謝問題有關(guān)，這年來已經(jīng)充分證明PPARγ在阻斷炎癥反應(yīng)中的潛能。到目前為止，PPARγ與肥胖引起的炎癥反應(yīng)之間的聯(lián)系得到了越來越多的文獻(xiàn)證實(shí)，但還有很多問題尚待解決，如肥胖時(shí)炎癥的起源、PPARγ的轉(zhuǎn)錄抑制是如何激活的、炎癥反應(yīng)中基因轉(zhuǎn)錄的具體過程等。了解PPARγ作用于脂肪細(xì)胞的分子機(jī)制對(duì)于治療肥胖及2型糖尿病具有重要的臨床意義。

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Study on the Correlation between PPAR Gamma and Obesity-induced Inflammation

XUXiao-ming1，2,ZHENGFeng3,ZHUJin3,ZHOUWei2.

(1.GraduateDepartmentofBengbuMedicalCollege,Bengbu233000，China; 2.DepartmentofEndocrinology,NO.82HospitalofChinesePLA,Huai′an223013,China; 3.NanjingMilitaryMedicalResearchInstitute,Nanjing210018,China)

Abstract：Peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPARγ) is the member of the nuclear receptor transcription factors superfamily to regulate gene expression.PPAR gamma is mainly expressed in adipose tissue and immune system,it is closely related to insulin resistance,adipocytes differentiation and body immunity.In recent years,the relationship between PPAR gamma and inflammation has gradually become a hot research topic.Studies have shown that,obesity is often complicated by low levels of chronic inflammation.

Key words:Peroxisome proliferator-activated receptors γ; Obesity; Inflammation

收稿日期：2014-04-15修回日期：2014-08-29編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.016

中圖分類號(hào)：R589； R392

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)07-1192-03