胃癌圍手術(shù)期化學(xué)治療進展

朱勇，陳乾，汪生堯

(湖北省中醫(yī)院普外科，武漢 430074)

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高，惡性程度高，侵襲力強，目前仍認(rèn)為外科手術(shù)是治療胃癌重要而有效的措施［1］。在就診的胃癌患者中，早期胃癌患者不足10%，多數(shù)患者就診時已處于進展期。據(jù)報道，進展期胃癌術(shù)后5年生存率30% ～50%，多不超過60%［2-3］。近年來，為提高胃癌的治療效果，在以完善的外科手術(shù)為基礎(chǔ)的條件下，輔以化學(xué)治療(化療)、放射治療(放療)、免疫治療等其他治療措施成為進展期胃癌的主要治療模式［4-6］。胃癌圍手術(shù)期化療可提高進展期胃癌的胃切緣顯微鏡下未見癌細(xì)胞(R0)切除率，清除微轉(zhuǎn)移病灶并降低腫瘤分期，成為改善治療胃癌效果的目標(biāo)。越來越多的證據(jù)表明，圍手術(shù)期化療可顯著改善患者術(shù)后生存情況，因此日益受到重視。筆者擬對圍手術(shù)期化療方案的起源、化療方案、臨床應(yīng)用及展望等進行闡述。

1 圍手術(shù)期化療概況

胃癌化療的研究起初源于20世紀(jì)70年代，起初為局部化療，對胃癌患者進行術(shù)前動脈灌注化療，以甲氨蝶呤、長春新堿、絲裂霉素的單一制劑或聯(lián)合用藥。結(jié)果表明，灌注化療組比對照組中位生存期可延長3年，而對于發(fā)生漿膜侵犯的胃癌病例(病理分期T4)則更為顯著，但后來隨著對化療藥物的系統(tǒng)研究，該方法應(yīng)用減少。20世紀(jì)70年代中期到20世紀(jì)80年代中期，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，通過術(shù)前化療可縮小腫瘤體積，原本無法切除的胃癌重新獲得手術(shù)切除的機會，這開啟了系統(tǒng)化療的進程。

1982年，F(xiàn)REI提出新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)理念，NCT是指在惡性腫瘤局部治療、手術(shù)或放療前給予局部或全身兩個療程的正規(guī)化療，以降低腫瘤分期，故又被稱為術(shù)前化療［7］。NCT最初主要用于治療晚期乳腺癌，后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)該方案有助于控制胃癌病變、減少淋巴結(jié)受累、保留胃功能的效果。其理論依據(jù)是，通過術(shù)前輔助化療，縮小腫瘤，并使微小的、隱匿的轉(zhuǎn)移灶減少或清除，降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率，特別是R0的胃癌切除率，最終獲得更佳手術(shù)療效，達到提高患者長期生存率的效果。

2005年，英國MAGICⅢ期隨機研究的結(jié)果證明，NCT可使進展期胃癌降期，提高手術(shù)切除率，改善患者預(yù)后，且患者可耐受化療的毒副反應(yīng)，NCT對手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率及病死率無影響，這一結(jié)果奠定了NCT在進展期胃癌治療中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。2006年，CUNNINGHAM等［8］將胃癌患者分為手術(shù)+圍手術(shù)期化療組(CSC組，250例)和單純手術(shù)組(S組，253例)進行MAGIC試驗，結(jié)果顯示，CSC組患者在淋巴結(jié)陽性率、術(shù)后胃癌病理分期方面明顯優(yōu)于S組，CSC組與S組R0切除率、5年生存率及總體生存率分別為79%和69%，36%和23%以及23%和18%(P=0.009)。2007年，ASCO通過12個隨機試驗，共從2 284例患者中篩選出2 102例患者進行研究，按照圍手術(shù)期化療+手術(shù)組與單純手術(shù)組進行比較分析(HR=0.87，P=0.003)，患者5年絕對生存率提高4%，而兩組患者R0切除率分別為67%與62%(P=0.03)。該結(jié)果進一步表明，圍手術(shù)期化療可明顯改善進展期胃癌患者術(shù)后生存情況［9］。而 D＇UGO 等［10］對胃癌術(shù)前化療進行臨床Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療使進展期胃癌患者獲得更好的R0切除率與更高的生存率，同時有研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用新輔助化療后，原無法切除的胃癌病例中，有40%～50%病例獲得切除機會。另有研究報道，胃癌無法切除與化療后獲得再切除患者的平均中位生存期從不足6個月到長達24個月。這些結(jié)果進一步顯示了新輔助化療的優(yōu)越性，并促進了對新輔助化療的研究［11～13］。隨機臨床研究證明，接受圍手術(shù)期化療的胃癌患者在術(shù)后遠(yuǎn)期生存率方面明顯優(yōu)于單純手術(shù)治療［8，14］。同時 MANSOUR 等［15］的研究也表明，進展期胃癌患者在接受術(shù)前、術(shù)后聯(lián)合化療后，患者的R0切除率、術(shù)后生存率均顯著提高，同時胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移減少。

總之，目前學(xué)界研究結(jié)果已經(jīng)明確表明，圍手術(shù)期化療在胃癌綜合治療中作用顯著。

2 圍手術(shù)期化療的方案

20世紀(jì)60年代，應(yīng)用氟尿嘧啶(5-fluororacil，5-Fu)治療胃癌被認(rèn)為是現(xiàn)代胃癌化療的開端，但單藥治療效果差，而且總體不良反應(yīng)高達21%［16］。隨后第一代多個以蒽環(huán)類、5-Fu和(或)順鉑(cisplatin，DDP)為基礎(chǔ)的化療方案逐漸應(yīng)用于臨床，其中以FAM(氟尿嘧啶，多柔比星，絲裂霉素)與FUP(氟尿嘧啶，順鉑)方案影響廣泛。不過，多年臨床的應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM方案總體有效率29% ～42%，中位生存期(median survival time，MST)為5.5 ～9 個月，另外方案中的MMC對骨髓有嚴(yán)重而持久的延遲性、累積性抑制，后來，改良的FAM方案仍未能徹底解決這些問題，故該方案已被淘汰。

1989年，有學(xué)者報道了EAP化療方案，加上后來報道的FP、PMUE、ECF、ELF和FADE方案等第二代化療方案的出現(xiàn)，使胃癌的化療效果得到提高，Ⅱ期臨床研究有效率為30% ～60%，并獲得更長的緩解期。Ⅲ期臨床隨機對照試驗結(jié)果顯示，其與Ⅱ期試驗結(jié)果有較大出入，僅ECF方案在兩次臨床試驗中有效性基本一致。

ECF方案由英國醫(yī)學(xué)研究委員會提出［17］，由表柔比星+順鉑+5-Fu組成。ECF與FAMTX兩組化療方案的Ⅲ期試驗顯示，ECF方案在緩解率、腫瘤進展時間以及總生存期(overall survival，OS)上有顯著優(yōu)勢，ECF與FAMTX兩方案緩解率(remission rate，RR)分別為45%和21%(P=0.000 2)，ECF有更好的 MST和OS，因此歐洲學(xué)界建議將ECF作為進展期胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，ECF方案從而成為晚期胃癌的常規(guī)化療方案［18-20］。除ECF方案外，另一研究(REAL-2)的結(jié)果表明，其改良方案(ECX、EOF、EOX)對很多患者也是很好的選擇。而ELF、FP及FAMTX方案的總體有效率低，僅10% ～25%，而且獲得CR少，即使達到也相對短暫，因此此類方案應(yīng)用減少。另外在多數(shù)研究中，此類方案的生存期延長有限，MST＜10個月，而進一步的二線治療效果差，說明這些抗癌藥物易產(chǎn)生耐藥性。同時，EAP和FAMTX方案往往伴隨嚴(yán)重毒性，有不同程度的骨髓抑制、心臟毒性、消化系統(tǒng)反應(yīng)等，患者無法耐受，化療相關(guān)的死亡率高。

20世紀(jì)90年代開始，法國艾萬特公司研制的多西紫杉醇(docetaxcel，DTX)被用于治療進展期胃癌，該藥可抑制微管蛋白解聚合，加快微管蛋白聚合，進而穩(wěn)定非功能性微管束，對分裂以及增殖的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生明顯抑制。對微血管穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響，引起bcl-2磷酸化，使大部分癌細(xì)胞G2/M期阻滯后死亡。DTX是紫杉醇半合成品，其活性比紫杉醇活性強2～12倍。多項臨床研究均證實，對進展期胃癌行DTX單藥治療獲得的總有效率17%～24%，DTX單藥可獲得約20%的客觀緩解率，當(dāng)聯(lián)合5-Fu(持續(xù)靜脈滴注)可獲得44%的總有效率，DTX聯(lián)合順鉑、5-Fu化療方案則可獲得高達51.4%的臨床有效率，同時有5.4%的完全病理緩解。鑒于此，多研究中心開始評估DTX聯(lián)合化療方案的臨床應(yīng)用價值［11，21］。2006年發(fā)表的V325實驗研究，對445例進展期胃癌患者進行隨機分組，分別接受DCF及FUP化療方案治療。結(jié)果表明，DCF比FUP方案獲得更長無進展生存期(5.6，3.7個月;95%CI)及中位生存期(9.2，8.6 個月，P=0.02)。兩年總生存率分別為18%，9%［22］?；谠擁椦芯拷Y(jié)果，而且考慮到DCF化療方案患者依從好，敗血癥、嚴(yán)重心功能不全事件罕見，其他化療不良反應(yīng)在停藥后減輕或消失，或通過對癥處理后緩解，不影響整體治療效果。FDA于2006年批準(zhǔn)DCF化療方案作為治療進展期胃癌的一線方案。而日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，DTX、DDP聯(lián)合DCS可顯著延長患者生存期，減少轉(zhuǎn)移，降低腫瘤分期［23］。而 KIM 等［24］對數(shù)據(jù)進行分析總結(jié)后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用包含DTX的新輔助化療方案對胃癌患者化療可顯著減少死亡風(fēng)險(HR=0.71，95%CI0.56～0.90，P=0.004)。同時有學(xué)者進行深入研究并篩查腫瘤相關(guān)系列基因后發(fā)現(xiàn)，胃癌患者腫瘤組織的BRCA1基因mRNA表達水平可作為包含DTX化療方案的敏感性依據(jù)，高表達與低表達BRCA1的患者化療生存期分別為24.9和9.5個月，因此作為判斷患者是否可從該化療方案中獲益的依據(jù)。此研究結(jié)果為制定個體化療方案提供了基礎(chǔ)研究的依據(jù)。

FOLFOX方案:目前FOLFOX方案在國內(nèi)外應(yīng)用最為廣泛，該方案聯(lián)合OXA及CF/5-Fu早期用于結(jié)直腸癌的治療，后發(fā)現(xiàn)該方案對胃癌療效佳，且和傳統(tǒng)化療藥物及紫杉醇類藥物無交叉耐藥性。目前常用的組合有7種，方便個體化方案的選擇。目前進展期胃癌的FOLFOX方案有 FOLFOX2～10方案，主要FOLFOX4、FOLFOX6以及 FOLFOX7三種應(yīng)用最多。FOLFOX方案治療進展期胃癌效果好，其有效率可達42.5% ～55.2%;不良反應(yīng)少而輕，主要為感覺神經(jīng)毒性，以O(shè)XA為主，冷刺激可加重。PERSIANI等研究發(fā)現(xiàn)，該方案的相關(guān)副作用多不嚴(yán)重，不影響進一步治療。CHEN等對19例患者進行FOLFOX6方案化療，4例(21.1%)發(fā)生進展，6 例(31.6%)部分緩解，9 例(47.4%)病情穩(wěn)定，有15 例(78.9%)可實現(xiàn)R0切除。有文獻報道，常規(guī)手術(shù)組與化療組根治率分別為52.5%和77.5%，兩組手術(shù)切除率分別為75.0%和92.5%，這些研究結(jié)果都顯示，F(xiàn)OLFOX方案治療進展期胃癌有一定的優(yōu)越性［25］。

XELOX方案:卡培他濱屬氟尿嘧啶類細(xì)胞毒性制劑，對腫瘤細(xì)胞具有選擇性活性，口服后以原型藥物經(jīng)腸入肝臟，生成5＇-DFUR，在腫瘤相關(guān)性血管因子胸腺磷酸化酶催化下轉(zhuǎn)化為5-Fu。有學(xué)者將卡培他濱與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于治療結(jié)直腸癌、胃癌和食管癌，而且多項研究已證實，XELOX方案在治療消化道腫瘤方面療效多優(yōu)于FOLFOX4、6方案，特別是PFS、OS以及ORR這些指標(biāo)均不劣于FOLFOX方案［26］。

有兩項Ⅲ期試驗REAL-2對卡培他濱治療胃癌的有效性和安全性進行比較［27］。結(jié)果顯示，卡培他濱與奧沙利鉑療效分別優(yōu)于5-Fu、順鉑，表明卡培他濱+奧沙利鉑的聯(lián)合方案可作為進展期及晚期胃癌一線化療方案。PARK等對54例進展期胃癌患者直接采用XELOX方案進行治療，CR3例，PR31例，總體效果較好(RR63%)，其他學(xué)者也取得類似的研究結(jié)果，表明該方案安全有效，并且適用于門診治療和老年患者的治療。另外有研究安全性數(shù)據(jù)表明，XELOX方案不良事件譜與 FOLFOX方案相似，但發(fā)生率有所差異。XELOX方案在胃腸道的不良反應(yīng)發(fā)生率偏高，F(xiàn)OLFOX-4方案所致骨髓抑制及白細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率更高。

隨著新藥的研發(fā)，胃癌圍手術(shù)期化療方案逐漸增多，雖然各方案都有一定的療效，但對于個體化的方案選擇尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，故仍需大量臨床研究，為今后制定個體化圍手術(shù)期化療標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)造基礎(chǔ)條件。

3 圍手術(shù)期化療的臨床應(yīng)用與療效評價

從單藥到多藥聯(lián)合治療，化療用藥方案也在不斷更新［6］。圍手術(shù)期化療主要目標(biāo)人群是局部進展期Ⅱ、Ⅲ期以及部分Ⅳ期胃癌、且術(shù)前相關(guān)檢查均證實無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無手術(shù)及化療禁忌證者。通過NCT縮小腫瘤體積，減少組織粘連，降低病理分期，增加手術(shù)切除率，提高患者生存率。NCT可以殺傷游離癌細(xì)胞，縮小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，減少血行轉(zhuǎn)移、種植轉(zhuǎn)移，緩解臨床癥狀，為手術(shù)以及術(shù)后的進一步化療創(chuàng)造條件。同時，相對于術(shù)后化療來說，胃癌圍手術(shù)期化療還可抑制增生刺激因子的產(chǎn)生，減慢轉(zhuǎn)移灶的生長，且化療藥物能發(fā)揮更大的作用［28-30］。另外化療藥物引起骨髓抑制增加手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)難度，同時術(shù)前化療推遲手術(shù)時間，延長住院時間、增加住院費用，增加患者負(fù)擔(dān)，另一方面，圍手術(shù)期化療會失去對耐藥胃癌的局部病灶控制，延誤最佳治療時機［31］。

目前對于是否該行圍手術(shù)期化療、圍手術(shù)期化療維持時間以及療效評價還有爭議，尚缺乏相應(yīng)的規(guī)范準(zhǔn)則［14-16］。目前認(rèn)為，圍手術(shù)期化療多選用聯(lián)合化療方案，以6～8周為一個周期，一般進行1～3個療程為佳，但應(yīng)根據(jù)病情酌情選擇［17，23］。選擇手術(shù)時機是圍手術(shù)期化療的難點與要點，從停止化療到接受手術(shù)的時間間隔不宜過長，一般以2～3周為佳。此時化療效果較好，并發(fā)癥較少［15，26］。

NAPIERALSKI等［32］發(fā)現(xiàn)，通過檢測相關(guān)基因可預(yù)測患者對化療藥物的反應(yīng)、預(yù)后，但這類解決辦法尚未達成共識，需要大量的研究來完善。而NCT的維持時間對經(jīng)驗與對疾病的整體把握要求更高，考慮的因素也更多，必須結(jié)合患者的個體情況、影像學(xué)變化、對圍手術(shù)期化療的耐受情況綜合判斷。而圍手術(shù)期化療后評價方法可通過增強CT、上消化道造影等傳統(tǒng)方法進行形態(tài)學(xué)評價，通過一些新方法如PET及分子生物學(xué)方法進行綜合、整體的療效評價。有研究報道［18］FDG-PET是目前認(rèn)為相對可靠的預(yù)測方法，對疾病早期改變相對于傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查更為敏感，目前在肺癌、淋巴瘤及食道癌、結(jié)腸癌應(yīng)用較多，在胃癌應(yīng)用方面尚存在爭議［33］。有學(xué)者通過對胃食管交界癌2周的誘導(dǎo)化療，標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standard uptake value，SUV)降低＞35%，顯示胃食管交界癌對化療敏感，該指標(biāo)有明顯意義。而最近的一些研究顯示18FDG-PET可以作為胃癌誘導(dǎo)化療預(yù)后以及胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測的特異性指標(biāo)，而且在檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性以及陽性預(yù)測值分別為60%，85%和80%［34-35］。這些研究提示，F(xiàn)DG-PET可能成為胃癌病情變化的特異性指標(biāo)，為學(xué)者判斷病情變化、治療應(yīng)用提供更加客觀而有操作性的指標(biāo)［18］。

此外，通過高通量篩選出特異性高表達或低表達的特定基因，如腫瘤細(xì)胞TYMS、DPYD高表達、OPRT低水平表達的患者對化療反應(yīng)性差，同時發(fā)現(xiàn)在MTHFR的677位C＞T堿基發(fā)生替換的患者對化療敏感性增加［36］。目前有研究發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白90(hot shock protein 90，HSP90)的表達與患者的無復(fù)發(fā)生存率(relapse free survival，RFS)和OS有明顯相關(guān)性，可以作為一個獨立的預(yù)測進展期胃癌預(yù)后的關(guān)鍵因素。而且研究結(jié)果表明，HSP90可能在胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后中起到重要作用，并可能作為一個潛在的特定的預(yù)后預(yù)測檢測項目［37］。

4 展望

目前，胃癌圍手術(shù)期化療的研究仍然不夠，圍手術(shù)期化療的應(yīng)用仍有分歧。新的化療藥物已經(jīng)顯示出良好前景，并正在進行各期臨床試驗的驗證，但由于缺少標(biāo)準(zhǔn)化療效的統(tǒng)一評分系統(tǒng)，各研究項目間缺乏可比性。另外，目前尚缺乏對于個體化治療敏感性的預(yù)測工具，而且對化療耐藥患者應(yīng)該如何進行科學(xué)而規(guī)范的治療，值得深入研究。未來臨床研究的另一主要目標(biāo)是找到可判斷預(yù)后的指標(biāo)，從而制定個體化圍手術(shù)期化療方案。

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