Graves病 131I治療的研究進展

王 朋，代文莉，胡 濤，嚴(yán) 凱，胡 偉(綜述)，崔邦平(審校)

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 宜昌市中心人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 宜昌市核醫(yī)學(xué)分子影像重點實驗室，湖北 宜昌 443003)

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Graves病131I治療的研究進展

王 朋，代文莉，胡 濤，嚴(yán) 凱，胡 偉(綜述)，崔邦平※(審校)

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 宜昌市中心人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 宜昌市核醫(yī)學(xué)分子影像重點實驗室，湖北 宜昌 443003)

Graves病(GD)是由多種原因引起的甲狀腺激素分泌過多，導(dǎo)致機體代謝異常增高、功能紊亂，甚至組織器官損害的綜合征。目前，GD有內(nèi)科藥物治療、外科手術(shù)治療、核醫(yī)學(xué)131I治療三種成熟的治療方法。核醫(yī)學(xué)131I治療以其獨特優(yōu)勢已經(jīng)被越來越多的患者和臨床醫(yī)師所接受，成為最常用的治療方法之一。熟悉治療原理、正確選擇適應(yīng)證、合理制訂給藥劑量、預(yù)防可能的不良結(jié)局，是GD131I治療的基礎(chǔ)。

甲狀腺功能亢進；Graves??；131I；甲狀腺功能減退

引起甲狀腺功能亢進(甲亢)的病因主要包括Graves病(graves disease，GD)、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、自主功能亢進性甲狀腺腺瘤、各類甲狀腺炎的甲亢期和其他特殊類型的甲亢等，其中GD約占所有甲亢的85%[1]。GD在我國人群患病率約為1.2%[2]，且女性明顯多于男性[3]。GD對患者的生活質(zhì)量造成明顯影響，嚴(yán)重的甲亢患者在一些因素的刺激下有發(fā)生甲亢危象的可能，甲亢長期不愈還會引起嚴(yán)重的甲亢性心臟病。內(nèi)、外科與核醫(yī)學(xué)均有治療GD的成熟方法，現(xiàn)就GD131I治療的研究進展予以綜述。

1 GD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前認(rèn)為，GD是由于患者體內(nèi)免疫機制紊亂，引起甲狀腺激素生成和釋放增多，導(dǎo)致人體多系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征[4]。GD的典型癥狀表現(xiàn)為易激動或煩躁、失眠、心悸、乏力、怕熱、多汗、消瘦、食欲亢進、手顫、大便次數(shù)增多或腹瀉、女性月經(jīng)稀少等，還可有畏光、流淚、視力下降、突眼、皮膚發(fā)紅或瘙癢，下肢水腫，肌肉無力、萎縮或周期性麻痹等。GD的必備診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：甲狀腺彌漫性腫大(少數(shù)患者可以不出現(xiàn)甲狀腺腫大)、高代謝的癥狀和體征、血清促甲狀腺激素水平降低及血清甲狀腺激素(游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素)水平升高。其他一些體征可以作為GD的輔助診斷指標(biāo)，如甲狀腺攝131I 率增高、高峰前移，或99Tcm顯像提示甲狀腺攝取功能增強；突眼和其他浸潤性眼征；脛前黏液性水腫等。臨床也存在GD引起的亞臨床甲亢，表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素降低，而甲狀腺激素水平正常，此類患者可以沒有明顯癥狀。另外，GD需與甲狀腺炎、自主功能亢進性甲狀腺腺瘤、橋本甲亢等甲狀腺疾病相鑒別。GD與甲狀腺炎均有臨床甲狀腺毒癥、甲狀腺腫大和血清甲狀腺激素水平升高表現(xiàn)，但兩者99Tcm甲狀腺顯像、甲狀腺攝131I率明顯不同，結(jié)合病史、體征和血清促甲狀腺激素受體抗體檢測等鑒別較為容易。GD與自主功能亢進性甲狀腺腺瘤可通過99Tcm甲狀腺顯像進行鑒別，后者在顯像中呈“熱”結(jié)節(jié)表現(xiàn)，周圍和對側(cè)甲狀腺組織顯影淡或不顯影；另外，如果體檢或其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，則提示自主功能亢進性甲狀腺腺瘤的可能性大。GD與橋本甲亢可通過甲狀腺功能、甲狀腺掃描、細針穿刺細胞學(xué)檢查進行鑒別，實驗室檢查也有重要意義，后者血清甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體等指標(biāo)可異常升高[5]。

2 GD的治療方法

GD的治療方法主要有內(nèi)科藥物治療、外科手術(shù)治療和核醫(yī)學(xué)131I治療。內(nèi)科藥物治療具有方便、安全無創(chuàng)傷、甲狀腺功能減退(甲減)發(fā)生率較低等優(yōu)勢，但藥物治療時間較長，復(fù)發(fā)率高，且容易出現(xiàn)藥物過敏、骨髓抑制、肝功能損害等的不良癥狀。外科手術(shù)治療是甲狀腺顯著腫大、合并甲狀腺結(jié)節(jié)懷疑有癌變患者的首選治療方法，但手術(shù)本身為有創(chuàng)治療方法，還有可能造成喉返神經(jīng)損傷、術(shù)后甲減、甲狀旁腺損傷以及麻醉意外等。核醫(yī)學(xué)131I是無創(chuàng)治療方法，簡便、安全、治愈率高，不易復(fù)發(fā)，但甲減發(fā)生率相對較高。目前認(rèn)為，3種方法的目的都是降低甲狀腺激素水平，而非明確地針對病因(如促甲狀腺激素受體抗體的控制和甲狀腺自身免疫紊亂的糾正)，因此，都是對癥性治療而非根治性治療；同時，上述3種方法雖各有利弊，但均有效并相對安全，當(dāng)患者甲狀腺功能正常后，長期生活質(zhì)量未見明顯不同[4]。故有學(xué)者認(rèn)為，131I治療、內(nèi)科治療和手術(shù)治療都是有效方法，在醫(yī)患溝通的前提下，都可以選擇，不需要對某種方法設(shè)限，但由于認(rèn)識的差異，在治療方法的選擇上，不同國家和地區(qū)還存在較大差異[1]。早在1942年，就有學(xué)者開始使用131I治療GD，至今已有70多年的歷史[6]。截止2004年，全世界已有超過300萬例甲亢患者接受了131I治療，國內(nèi)約有20萬例[7-8]。經(jīng)過70多年的臨床實踐，目前普遍認(rèn)為131I治療甲亢不影響生育能力、不會導(dǎo)致遺傳損害、不會增加甲狀腺癌、白血病及其他癌癥的發(fā)病率，兒童和青少年其生育能力和后代生長情況與普通人群比較無明顯差別[9-13]。由于發(fā)展水平和認(rèn)識的差異，GD的131I治療在各國各地區(qū)的接受程度存在明顯差異。在歐美等一些發(fā)達國家，131I已成為治療GD的首選方法[4,14]。據(jù)報道，目前59%的北美醫(yī)師首選131I治療GD，比例遠高于亞洲醫(yī)師[4,15]。

3 GD131I治療的原理及適應(yīng)證

碘是合成甲狀腺激素的主要原料，因此131I能被甲狀腺攝取和濃聚。甲狀腺攝取131I的量和速度與甲狀腺功能狀態(tài)有關(guān)，GD患者甲狀腺濾泡細胞中的鈉/碘轉(zhuǎn)運體表達明顯增高，對131I的攝取能力也明顯高于正常甲狀腺組織[4,9]。131I衰變時發(fā)射的射線90%以上為β射線，其在組織中的平均射程為1～2 mm，能量幾乎完全釋放到甲狀腺組織內(nèi)，對甲狀腺周圍的組織器官幾乎沒有影響[4,6,9]。如給予適當(dāng)劑量的131I，則可利用射線能量“切除”部分甲狀腺組織，使甲狀腺功能恢復(fù)正常；131I治療的療效大約在2周后開始出現(xiàn)，治療作用可持續(xù)2～3個月，甚至更長時間，一般3～6個月可對其療效作出評價[6,9]。131I在甲狀腺以外的組織中分布很少，滯留時間短，所以常規(guī)治療甲亢的131I用量對全身其他部位的輻射量很低[4,16]。131I治療GD的適應(yīng)證主要包括：GD患者；對抗甲狀腺藥物過敏、或療效差、或治療后復(fù)發(fā)的患者；GD伴白細胞或血小板減少的患者；GD伴心房顫動的患者；GD合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、內(nèi)科藥物治療效果不佳，同時甲狀腺攝碘率增高的患者。禁忌證主要有：妊娠和哺乳患者以及急性心肌梗死患者。總之，隨著經(jīng)驗的積累和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，131I治療GD的適應(yīng)證在逐漸放寬。

4 GD131I治療劑量的計算

在131I治療劑量確定方面，主要有固定劑量法、半固定劑量法和計算劑量法。固定劑量法即每例患者均給予一個同樣的偏大劑量，這種方法治療簡便有效，但靈活性相對較差，早發(fā)甲減的發(fā)生率相對較高。國內(nèi)多數(shù)學(xué)者仍主張使用計算劑量法，這種方法相對保守，其理念是盡可能追求甲狀腺功能正常化；一般是根據(jù)甲狀腺的重量、24 h攝碘率計算131I的劑量，再根據(jù)患者年齡、甲狀腺大小、病情嚴(yán)重程度、病程長短等因素酌情加減[17]。這樣做的目的是進行個體化治療，使患者甲亢治愈又不會因為劑量過大而導(dǎo)致甲減。研究表明，個體化、低劑量治療雖可降低早發(fā)甲減的發(fā)生率，但也容易出現(xiàn)治療劑量不足、延誤甲亢緩解和甲亢復(fù)發(fā)率增高等問題[4,18]。近年來，越來越多的學(xué)者主張使用偏大劑量一次性徹底控制甲亢，避免再次治療，因為多次小劑量治療除了不易控制甲亢外，還存在誘發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險；相反，一次大劑量的消融治療可以使那些嚴(yán)重GD患者的甲亢癥狀得到迅速緩解[19]。5 GD131I治療的結(jié)局

131I治療GD的理想結(jié)局是甲亢的臨床癥狀和體征消失，甲狀腺功能恢復(fù)正常。最常見的不良結(jié)局之一是甲減，其機制尚未完全闡明，目前尚無有效的預(yù)防措施，且隨著時間的延長，甲減的發(fā)生率逐漸增高，一旦發(fā)生需要終身治療。131I治療后的甲減可分為早發(fā)甲減和晚發(fā)甲減，早發(fā)甲減是指131I治療后1年內(nèi)出現(xiàn)甲減，可能與患者甲狀腺對射線較敏感、131I 治療劑量過大等因素有關(guān)，部分早發(fā)甲減患者(尤其年輕患者)甲狀腺功能可自行恢復(fù)；晚發(fā)甲減指131I治療1年后發(fā)生的甲減，會以每年2%～3%的比例增加，10年后趨于平穩(wěn)[1,9]。使用小劑量的131I治療，僅能降低早發(fā)甲減的發(fā)生率，并不能阻止晚發(fā)甲減，故晚發(fā)甲減可能主要與患者自身免疫功能異常有關(guān)，與131I劑量無關(guān)[1,9,20-21]?，F(xiàn)在認(rèn)為甲減為甲亢自然病史的一部分，并非131I治療所獨有的，約有一半未經(jīng)治療的甲亢患者在20～30年后發(fā)展為甲減，外科手術(shù)治療和抗甲狀腺藥物治療也有部分患者發(fā)生甲減[4,9]。迅速治愈甲亢，有利于正常生長發(fā)育，提高生活質(zhì)量。目前，多數(shù)學(xué)者已將131I治療后的甲減視為甲亢治愈，而不是其不良反應(yīng)[9,22]。甲亢131I治療亦有發(fā)生甲亢危象的潛在風(fēng)險，主要表現(xiàn)為甲亢相關(guān)癥狀的急驟加重或惡化，可在重度甲亢未予治療或治療不充分的情況下出現(xiàn)。常見誘因有感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、精神刺激等。臨床表現(xiàn)為高熱、大汗、惡心、嘔吐、腹瀉、煩躁、心動過速、嚴(yán)重者可出現(xiàn)心力衰竭及休克。甲亢危象雖屬罕見，但一旦出現(xiàn)會危及生命，病死率高達20%，因此需引起高度重視[23]。甲狀腺危象的處理還是以預(yù)防為主，治療前需告知患者潛在風(fēng)險和處理辦法，并簽署知情同意書；治療時應(yīng)嚴(yán)格掌握131I治療甲亢的適應(yīng)證，重癥患者需做預(yù)處理；準(zhǔn)備好必要的藥物(如普奈洛爾、糖皮質(zhì)激素等)；治療期間注意休息，防止感染、勞累和精神刺激；如有危象先兆，則應(yīng)及時處理，密切觀察。6 小 結(jié)

131I治療GD是放射性核素治療最古老、最成熟、應(yīng)用最廣泛的方法[7]。70多年臨床實踐和系統(tǒng)的遠期隨訪資料已經(jīng)證明，131I治療GD具有簡便、安全、療效確切、復(fù)發(fā)率低、并發(fā)癥少和費用較低等優(yōu)點。相信131I治療GD的流程將進一步優(yōu)化，安全性也將進一步提高。隨著人們認(rèn)識水平的逐漸提高，核醫(yī)學(xué)131I治療GD將會被越來越多的臨床醫(yī)師和患者所接受。

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Research Progress in131I Treatment for the Graves Disease

WANGPeng，DAIWen-li，HUTao，YANKai，HUWei，CUIBang-ping.

(TheFirstCollegeofClinicalMedicalScience,ChinaThreeGorgesUniversity/YichangCentralPeople′sHospital/YichangNuclearMedicineandMolecularImageKeyLaboratory,Yichang443003,China)

Graves disease (GD) is a common endocrine disease,which accounts for the majority of the hyperthyroidism.GD is a syndrome caused by a variety of reasons of thyroid hormone hypersecretion,leading to syndromes of abnormal metabolic increase,functional disorders of the body,and even organs injury.At present,there are three matured treatments for the GD:internal medicine,surgery and nuclear medicine131I treatment.And nuclear medicine131I treatment has become one of the most commonly used methods due to its unique advantages.Understanding the principle of treatment,correct selection of indications,reasonable calculation of the dose and prevention of adverse outcomes are the foundation of the GD131I treatment.

Hyperthyroidism; Graves disease;131I; Hypothyroidism

宜昌市科學(xué)研究與開發(fā)項目(A13301-12)

R817.5

A

1006-2084(2015)12-2194-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.030

2014-09-22

2014-11-24 編輯：鄭雪