膿毒癥臟器功能不全與細胞自噬關(guān)系的研究現(xiàn)狀

萬晟霞(綜述)，石 斌(審校)

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院重癥醫(yī)學(xué)科，蘭州730000； 2.上海交通大學(xué)附屬松江區(qū)中心醫(yī)院急診危重病科，上海201600)

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膿毒癥臟器功能不全與細胞自噬關(guān)系的研究現(xiàn)狀

萬晟霞1(綜述)，石 斌2※(審校)

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院重癥醫(yī)學(xué)科，蘭州730000； 2.上海交通大學(xué)附屬松江區(qū)中心醫(yī)院急診危重病科，上海201600)

自噬是一種廣泛存在于真核細胞內(nèi)的溶酶體依賴性降解途徑，被稱為Ⅱ型凋亡，其在自噬相關(guān)基因的嚴格調(diào)控下在細胞發(fā)育、細胞免疫以及多種疾病中發(fā)揮重要作用。近來有研究發(fā)現(xiàn)，自噬參與膿毒癥疾病發(fā)展過程，與多臟器功能不全關(guān)系密切。自噬途徑異?？赡苁悄摱景Y臟器功能損傷的重要原因，該文對自噬及其在膿毒癥中的表現(xiàn)、分子機制以及調(diào)節(jié)途徑進行綜述，旨在了解膿毒癥臟器損傷的機制，以期為膿毒癥臟器功能保護尋求新的途徑。

自噬；膿毒癥；多臟器功能不全

自噬廣泛存在于真核細胞中，是一種溶酶體依賴性降解途徑，可以調(diào)節(jié)細胞內(nèi)長壽命蛋白和細胞器的降解，降解產(chǎn)物可作為合成新細胞器的原料，維持機體穩(wěn)態(tài)[1]。自噬在生物體正常發(fā)育及對不利因素的反應(yīng)中極其關(guān)鍵，對防止某些疾病(如心肌病、腫瘤、神經(jīng)退行性病變等)以及對延緩衰老、延長壽命和抵御病原微生物侵襲有積極作用[2]。隨著對自噬研究的不斷深入，自噬在炎癥、感染以及缺血缺氧等病理過程中的作用逐漸浮出水面。近年來，有研究表明，自噬在膿毒癥細胞程序性死亡中發(fā)揮重要作用[3-4]。但目前尚無統(tǒng)一的結(jié)論表明自噬在膿毒癥中的保護作用，且機制尚不明確?，F(xiàn)就自噬在膿毒癥領(lǐng)域的研究進展予以綜述。

1 自噬的分類及功能

1.1 自噬種類 細胞內(nèi)自噬主要包括3種方式：巨自噬、微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬[5]。微自噬即溶酶體膜直接內(nèi)陷將底物包裹并降解的過程；分子伴侶介導(dǎo)的自噬即部分分子伴侶引導(dǎo)待降解蛋白轉(zhuǎn)入溶酶體降解的過程；巨自噬占細胞內(nèi)自噬的95%，是細胞內(nèi)降解和處理細胞器及蛋白質(zhì)的主要途徑；其機制涉及雙層膜自噬泡的形成，并靶向吞噬細胞質(zhì)原料(如受損的細胞器和變性的蛋白質(zhì))，然后與溶酶體融合形成單層膜的自噬溶酶體，在溶酶體酶的作用下促進降解過程，形成代謝前體分子物質(zhì)的再生(如氨基酸和脂肪酸)，用于合成代謝和產(chǎn)能[6]。當發(fā)生感染時，自噬通過吞噬并降解入侵病原微生物的方式與機體免疫反應(yīng)協(xié)同作用，發(fā)揮保護作用。此外，自噬在清除病原體的過程中通過調(diào)節(jié)抗原先露而對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，表現(xiàn)為促進淋巴細胞成熟和促炎因子的產(chǎn)生[7]。目前具體機制仍不明確。

1.2 自噬機制 目前發(fā)現(xiàn)至少有30種自噬相關(guān)(autophagy associated gene，Atg)基因，最初是在酵母中發(fā)現(xiàn)，哺乳動物體內(nèi)也存在Atg基因同系物，并且在各種應(yīng)激刺激下，多細胞生物體內(nèi)可觀察到與單細胞生物相同的自噬過程[8]。自噬是一種受Atg基因嚴格調(diào)控的細胞內(nèi)降解方式[9]。研究發(fā)現(xiàn)，自噬存在特殊的分子機制，調(diào)節(jié)細菌、變性蛋白及細胞器降解過程，清除受損細胞器，對保持哺乳動物正常細胞器數(shù)量恒定發(fā)揮了重要作用[10]。自噬途徑的激活需要大分子信號復(fù)合物的參與，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是自噬途徑中重要的信號物質(zhì)之一，在一些輔助蛋白參與下形成mTORC1(mTOR complex 1)，調(diào)節(jié)大分子底物復(fù)合物啟動自噬途徑，例如哺乳動物ULK1激酶(mammalian uncoordinated-51-like protein kinase，酵母Atg1同源蛋白)[11]。饑餓時，通過抑制mTOR激酶活性，從而使ULK1激酶激活而啟動自噬[12]。自噬分子機制目前仍在研究中，研究認為自噬體膜來源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在大分子調(diào)節(jié)復(fù)合物Beclin 1和Vps34(一種三型磷脂酰肌醇3-激酶，Class Ⅲ phosphatidylinositol-3-kinase，PIK3C3)的作用下，形成自噬體[13]。隨后自噬體的延伸需要2個泛素樣共軛體(包括Atg12在Atg7的作用下與Atg5形成的Atg5-Atg12復(fù)合體，被稱為E1樣共軛體，Atg10被稱為E2樣共軛體)的參與，其中Atg5-Atg12復(fù)合體與Atg16L(酵母Atg16的哺乳動物同系物)結(jié)合，使自噬體膜伸長[14]。另一個共軛系統(tǒng)為泛素樣蛋白微管相關(guān)輕鏈蛋白3(microtubule-associated protein-1 light chain 3，LC3)在磷脂酰乙醇胺脂質(zhì)體作用下從LC3-Ⅰ轉(zhuǎn)化為LC3-Ⅱ，定位于自噬體膜上，被視為哺乳動物體內(nèi)重要的調(diào)節(jié)階段和自噬體形成的標志[15-16]。最終，自噬體成熟并與溶酶體融合，在溶酶體水解酶作用下降解自噬體內(nèi)的物質(zhì)，形成生物能量的再循環(huán)；這一過程中也需要一些調(diào)節(jié)蛋白(如小三磷酸鳥苷酶和溶酶體相關(guān)膜蛋白2)的參與[14]。

1.3 自噬的調(diào)節(jié)途徑 在生物體內(nèi)，自噬主要受氨基酸、胰島素以及能量變化的調(diào)節(jié)，當細胞能量降低、氨基酸缺乏以及胰島素升高情況下，自噬核心蛋白mTOR抑制，自噬激活，吞噬長鏈蛋白形成自噬溶酶體，以胞吐方式將降解產(chǎn)物釋放至細胞質(zhì)，用于生物再合成，形成細胞內(nèi)生物能量循環(huán)，促進細胞生長發(fā)育[12]。研究發(fā)現(xiàn)，自噬在病理環(huán)境下也會被激活，例如在氧化應(yīng)激、缺血-再灌注、腫瘤壞死因子α毒性化合物等因素刺激下，線粒體滲透性通道開放，線粒體腫脹，釋放細胞色素C等凋亡因子，在此情況下，細胞可啟動自噬來清除受損的線粒體，避免凋亡因子釋放進入胞質(zhì)[2]。自噬具有雙重作用，當自噬適度激活時，可加速胞內(nèi)蛋白降解，產(chǎn)生氨基酸等小分子，防止錯誤蛋白堆積，抵抗能量不足，進而促進細胞存活[17]；當自噬過度激活時，可導(dǎo)致細胞裂解，引起自噬性細胞死亡，即Ⅱ型細胞程序性死亡[18]。

2 自噬與膿毒癥

2.1 自噬障礙導(dǎo)致膿毒癥多臟器損傷 膿毒癥是多種疾病在發(fā)生發(fā)展過程中所表現(xiàn)出來的一種共同的病理生理過程，最終可致多器官功能障礙，占重癥監(jiān)護病房患者死亡原因的首位[19]。膿毒癥相關(guān)的器官功能不全一直困擾著臨床醫(yī)師，了解其致病機制以尋求合理有效的治療手段對于提高膿毒性休克患者的存活率及預(yù)后有重要的意義。隨著對自噬研究的深入，自噬與膿毒癥的關(guān)系越來越受到人們的重視，但是關(guān)于自噬在膿毒癥中的作用尚知之甚少。Watanabe等[3]通過對6例膿毒癥死亡患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)，在患者肝臟細胞中可觀察到大量自噬空泡聚集，隨后在盲腸結(jié)扎穿刺(cecal ligation and puncture,CLP)大鼠肝臟中也發(fā)現(xiàn)自噬泡的異常聚集；同時發(fā)現(xiàn)線粒體超微結(jié)構(gòu)損害較其他細胞器明顯，于是提出膿毒癥臟器損傷與自噬異?，F(xiàn)象有關(guān)，自噬異常可能與線粒體功能失調(diào)相關(guān)。研究Atg7基因剔除小鼠模型發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子α刺激后肝細胞死亡增多，腺苷三磷酸減少，白蛋白產(chǎn)生減少，表現(xiàn)出膿毒癥導(dǎo)致肝衰竭[20]。剔除Atg16L1的動物模型顯示膿毒癥誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增強，產(chǎn)生大量促炎因子白細胞介素(interleukin，IL)1β和IL-18[21]；剔除Atg基因Beclin 1和LC3-Ⅱ的小鼠體內(nèi)表達大量的IL-18，更易向膿毒性休克進展[22]。以上研究表明，Atg基因缺失導(dǎo)致自噬障礙，可促進炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致異常線粒體蓄積，產(chǎn)生大量活性氧類物質(zhì)，促進細胞凋亡與壞死；提示自噬障礙可能導(dǎo)致膿毒癥狀態(tài)下細胞功能改變。

一項對急性胰腺炎動物腺泡細胞自噬的研究顯示，自噬相關(guān)蛋白表達缺乏與自噬泡的聚集和自噬溶酶體數(shù)量減少相關(guān)；促進促炎因子釋放，胰腺腺泡細胞壞死明顯；通過建立內(nèi)毒素血癥小鼠模型檢測胰腺腺泡細胞發(fā)現(xiàn)，在形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)、生物化學(xué)水平，溶酶體相關(guān)膜蛋白2表達缺失，胰腺腺泡內(nèi)自噬空泡的聚集；研究者認為，急性胰腺炎腺泡細胞自噬空泡聚集是由于自噬最終階段受到內(nèi)毒素血癥抑制所致，導(dǎo)致自噬體與溶酶體融合障礙[23]，這是首個提出自噬障礙的報道。隨后，對膿毒癥大鼠左心室內(nèi)進行24 h形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，自噬泡數(shù)量增加而自噬溶酶體數(shù)量較少，即自噬泡形成增多然而其降解減少，提示在膿毒癥心肌組織中也存在自噬途徑不完整的現(xiàn)象；給予自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素后，完整的自噬增加，CLP誘導(dǎo)的心肌損傷減輕，證明完整的自噬對器官功能保護是有益的[24]。對膿毒癥時大鼠腎小管上皮組織自噬行為的體內(nèi)研究顯示，LC3-Ⅱ呈現(xiàn)早期短暫的升高，隨時間推移逐漸下降，自噬體主要聚集在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶較多的近端腎小管區(qū)，增強自噬后發(fā)現(xiàn)，膿毒癥誘導(dǎo)近端腎小管損傷減輕，提示保證充分的自噬可防止細胞死亡[25]。新近的研究報道，在CLP誘導(dǎo)的動物模型中同樣觀察到自噬體-溶酶體融合從CLP后8～24 h呈現(xiàn)逐漸減少的趨勢[23，26]，形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)水平證實了膿毒癥過程中存在自噬障礙。上述研究均顯示，自噬在膿毒癥早期被激活，隨著病程進展受體內(nèi)因素影響自噬過程障礙，特別是自噬溶酶體形成障礙使得自噬在膿毒癥過程中沒有發(fā)揮出有效的清除保護作用。也有研究認為，膿毒癥過程中自噬是受到抑制的，在CLP動物模型的肺組織內(nèi)，自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ、Atg5和Rab7均較對照組下降；給予激活蛋白C可以明顯促進自噬，使膿毒癥小鼠的肺組織損傷減輕，7 d存活率增加[27]，提示促進自噬可明顯改善膿毒癥相關(guān)的損傷。

目前關(guān)于膿毒癥腸道組織中自噬行為的在體實驗較少，研究發(fā)現(xiàn)，小腸上皮細胞自噬現(xiàn)象明顯，損傷的自噬可致小腸炎癥進展[28]。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的體外實驗顯示，受損的自噬不能保持腸上皮細胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，表現(xiàn)為上皮細胞黏附能力下降，失去了與基底膜之間的黏附力[29]，表明損傷的自噬可致腸黏膜屏障受損。以上研究提示，自噬在膿毒癥臟器損害過程中并未發(fā)揮明顯的保護作用。最近的一項研究對這一觀點提出了異議，Takahashi等[30]對膿毒癥時肝臟細胞的自噬行為進行了深入研究，首次在CLP模型的動物體內(nèi)檢測肝臟組織中的自噬活性；實驗發(fā)現(xiàn)，自噬活性在CLP 24 h并沒有降低；由此認為在這個動物模型中自噬途徑是完整進行的；通過給予自噬抑制劑氯喹進行對照研究發(fā)現(xiàn)，抑制劑組動物的肝酶指標以及病死率較CLP組明顯增加，故這項研究提出，在CLP誘導(dǎo)的肝臟損傷中，自噬在膿毒癥過程中對器官功能發(fā)揮著重要的保護作用。目前關(guān)于膿毒癥過程中自噬行為的報道很有限，對于其在膿毒癥過程中的作用尚有爭論。

2.2 自噬調(diào)節(jié)機制 盡管如此，眾多研究均認為，促進自噬對CLP誘導(dǎo)的器官損害是有益的。除了激活蛋白C可在CLP動物肺組織中表現(xiàn)出與雷帕霉素相當?shù)拇龠M自噬的作用外[27]，研究發(fā)現(xiàn)，腦腸肽Ghrelin在膿毒癥時不僅可調(diào)節(jié)細胞能量，減輕炎癥反應(yīng)，改善組織灌注[31]，其對自噬也表現(xiàn)出了調(diào)節(jié)潛能。經(jīng)胃管給幼豬灌注Ghrelin觀察其腸上皮發(fā)現(xiàn)，Ghrelin可通過腸黏膜細胞自噬促進上皮細胞的生長[32]。在鈷誘導(dǎo)的缺血心肌中，Ghrelin通過腺苷酸活化蛋白激酶途徑激活自噬，減輕缺血缺氧損傷，保護心肌細胞[33]。膿毒癥時，Ghrelin是否同樣可以改善自噬，為臟器功能保護提供益處，這是值得探索的。在未來的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里，通過藥物促進自噬可能成為治療膿毒癥相關(guān)臟器損傷的新途徑。關(guān)于體內(nèi)自噬的調(diào)節(jié)機制，還沒有文獻明確闡釋。目前，在上述的研究中認為，膿毒癥時抑制自噬的主要因素包括核因子κB的過度激活、早期高胰島素血癥、能量器官功能失調(diào)等。細胞實驗顯示，給予尤文細胞腫瘤壞死因子α刺激后，核因子κB過度激活，通過絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B途徑抑制三磷酸鳥苷酶活化蛋白復(fù)合物TSC1/TSC2,進而抑制下游RheB(ras homolog enriched in brain)，激活自噬核心蛋白mTOR，發(fā)揮抑制自噬的作用[16]。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在大鼠膿毒癥模型中早期(CLP 5 h)存在高胰島素血癥[34]。胰島素是已知的強有力的自噬抑制劑之一，主要通過與細胞表面的胰島素受體結(jié)合，經(jīng)Ⅰ型磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)途徑抑制三磷酸鳥苷酶活化蛋白復(fù)合物TSC1/TSC2異源二聚體，激活mTOR，使自噬受抑[25]。此外，能量失衡也會影響自噬的過程，低能量或低腺苷三磷酸影響肝激酶B1/腺苷酸活化蛋白激酶途徑，激活mTor，抑制自噬[12]。雖然以上的自噬途徑在酵母模型中已經(jīng)研究明確，但是在哺乳動物膿毒癥時，是何種因素影響自噬，或者存在多影響因素，以及在不同臟器自噬行為改變是否一致，這些問題仍有待更深層次的研究。了解自噬調(diào)節(jié)機制對于進行藥物干預(yù)治療具有十分重要的意義。

3 小 結(jié)

自噬是細胞內(nèi)能量平衡與蛋白質(zhì)再循環(huán)的重要途徑，自噬在生理及病理環(huán)境下均發(fā)揮著重要作用。目前對于自噬與膿毒癥臟器損害的關(guān)系仍在研究中，隨著檢驗手段和實驗技術(shù)的不斷發(fā)展，對于體內(nèi)臟器自噬活性的研究會越來越多，自噬在膿毒癥中的作用將越來越明了。膿毒癥過程中臟器自噬水平的研究不僅可以為疾病的發(fā)生、發(fā)展提供新的認識，而且有可能成為治療膿毒癥相關(guān)臟器損傷的新方向。

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Research Status of the Relationship between Sepsis Induced Organs Dysfunction and Cells Autophagy

WANSheng-xia1,SHIBin2.

(1.DepartmentofIntensiveCareUnit,theFirstClinicalHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000，China; 2.DepartmentofIntensiveCareUnit,SongjiangCentralHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai201600，China)

Autophagy is a lysosome-dependent degradation pathway that widely exists in eukaryotic cells,known as type Ⅱ apoptosis.It plays an important role in cell development,immunity,and various diseases under strict control of autophagy associated genes.Recently,several studies have found that autophagy is involved in the development of sepsis,and closely related with multiple organ dysfunction.Autophagy pathway abnormalities may be an important reason for organ dysfunction in sepsis.Here is to make a review of the manifestation,molecular mechanism and regulatory pathway of autophagy in sepsis,in order to understand the mechanisms of organ injury in sepsis and seek new way to protect organ function in sepsis.

Autophagy； Sepsis； Multiple organs dysfunction syndrome

2013年松江區(qū)科學(xué)技術(shù)公關(guān)項目(13SJGGYY27)

R363.1； R364.5

A

1006-2084(2015)12-2130-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.007

2014-07-14

2014-11-30 編輯：鄭雪