香菇多糖免疫調節(jié)和抗腫瘤活性研究進展

岳 磊，汲晨鋒

(1.哈爾濱工業(yè)大學 生命科學與技術學院，黑龍江 哈爾濱 150006； 2.哈爾濱商業(yè)大學 生命科學與環(huán)境科學研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076)

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香菇多糖免疫調節(jié)和抗腫瘤活性研究進展

岳 磊1，汲晨鋒2

(1.哈爾濱工業(yè)大學 生命科學與技術學院，黑龍江 哈爾濱 150006； 2.哈爾濱商業(yè)大學 生命科學與環(huán)境科學研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076)

香菇中含有大量碳水化合物、膳食纖維、蛋白質、維生素，是一種理想的營養(yǎng)食物。由于其含有的活性成分可對人體健康產(chǎn)生有益影響，又被視為功能性食物。多糖是香菇中重要的活性物質，具有增強免疫力和抗腫瘤活性。總結香菇多糖免疫調節(jié)和抗腫瘤活性的研究進展，為其作為保健食品、藥品進行開發(fā)利用提供科學依據(jù)。

香菇；多糖；免疫調節(jié)；抗腫瘤；綜述

香菇具有數(shù)千年的栽培和食用歷史，素有“山珍之王”之稱。作為一種食品，其味道鮮美、營養(yǎng)豐富，具有開胃、滋補的功效。香菇主要含有碳水化合物、多糖、蛋白質、纖維素、脂類等多種成分，具有抗菌、抗病毒、免疫調節(jié)和抗腫瘤活性。其中香菇多糖是其主要活性成分，目前已有深入廣泛的研究[1-2]。本文就香菇多糖免疫調節(jié)、抗腫瘤活性及其作用機制的研究進展進行綜述，為其資源開發(fā)利用提高參考依據(jù)。

1 藥理活性

香菇多糖通過直接或間接刺激免疫系統(tǒng)而增強機體的抗腫瘤效應，且不會對人體造成任何損害，又稱為生物反應調節(jié)劑(BRMS)。其抗腫瘤作用機制可能為[3]：①預防癌變；②增強機體免疫力；③誘導腫瘤細胞凋亡。

1.1 抗癌活性

香菇多糖預防癌癥的活性首先被從事菌菇種植的農(nóng)民所發(fā)現(xiàn)，這些經(jīng)常食用香菇的農(nóng)民的癌癥死亡率顯著低于平均死亡率，現(xiàn)代藥理學研究揭示了可能的原因[4]。HASHIMOTO T等[5]向BALB/c小鼠腹腔中注射香菇多糖，考察其對肝臟CYP同工酶表達的影響。結果表明，香菇多糖通過抑制芳香烴受體的DNA結合活性和提高核因子-κB的DNA結合活性而下調了CYP1A活性和水平。細胞色素P450(CYP)是一類參與內源性物質和藥物等外源性物質代謝的肝藥酶，抑制細胞色素P450的活性可延長藥物作用的持續(xù)時間。尤其是CYP1A亞家族，在藥物代謝、前毒物和前致癌物激活等過程中起著重要作用，抑制其活性有助于預防癌變。上述研究表明，蘑菇多糖具有抗癌活性，其可通過下調CYP1A活性和水平而防止前致癌物活化[6]。此外，還有研究表明，香菇多糖預防癌變的作用可能與抑制端粒酶活性有關[7]。

1.2 免疫調節(jié)活性

研究表明，香菇多糖不能直接攻擊癌細胞，而是通過激活機體免疫反應而產(chǎn)生抗腫瘤活性。香菇多糖可使大多數(shù)試驗動物的腫瘤體積縮小90%以上[8]，其不僅對異體腫瘤具有抑制作用，且對各種原發(fā)腫瘤也具有抑制作用[9]。

香菇多糖是一種T細胞免疫增強劑，其發(fā)揮抗癌活性需要T細胞協(xié)助完成。香菇多糖的一種，β-(1,3)-葡聚糖對機體免疫系統(tǒng)的作用如下：①促進輔助性T細胞增殖；②促進巨噬細胞增殖；③通過刺激急性時相蛋白和細胞集落刺激因子(CSF)而增強機體非免疫防御機制，并促進巨噬細胞、外周血單核細胞(PMNC)、淋巴細胞增殖，增強補體系統(tǒng)[10]。

研究表明，香菇多糖的抗腫瘤活性在胸腺切除小鼠體內消失，表明香菇多糖的抗腫瘤活性是通過胸腺依賴性免疫機制介導的，需要T細胞存在。此外，香菇多糖能將荷瘤宿主體內輔助性T細胞的活性恢復到正常狀態(tài)，從而恢復體液免疫應答反應[11]。香菇多糖能增強前體T細胞和巨噬細胞對某些淋巴細胞因子的生成效應，誘導TNF-α、IL-1、IL-3 和IFN等生成，從而誘導免疫活性細胞成熟、分化、增殖 。研究表明[12]，香菇多糖在腫瘤位點誘導的遲發(fā)型超敏反應、免疫效應細胞(NK、細胞毒性T淋巴細胞)滲透是其重要的抗腫瘤機制。香菇多糖可增強靶點組織附近嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、粒細胞的滲透作用，激活腹腔巨噬細胞分泌細胞因子并生成活性氧，增強腹腔巨噬細胞對轉移性腫瘤的細胞毒作用。此外，其還可激活補體系統(tǒng)的正常途徑和替代途徑，分割補體C3為C3a和C3b，活化巨噬細胞。

1.3 直接抗腫瘤活性

研究表明[13]，香菇多糖可改變腫瘤細胞內信號的表達，影響細胞周期，促進其凋亡，在體外產(chǎn)生抗腫瘤作用，如香菇子實體中的香菇多糖在體外可抑制S180細胞增殖。Sia Candlish[14]研究表明，香菇子實體水提物能誘導人體中性粒細胞和U937細胞凋亡，并直接抑制MCF-7人乳腺癌細胞增殖，表明香菇提取物具有直接細胞毒作用，產(chǎn)生該作用的物質基礎為香菇多糖或糖肽復合物，但其作用機制尚未闡明。最新研究表明[15]，香菇多糖可通過上調p21和下調細胞周期蛋白D1表達而發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖的作用，且呈現(xiàn)出劑量和時間依賴性。值得注意的是，香菇多糖的純度受到提取和純化方法的影響，因而可導致不同的抗腫瘤實驗結果。

2 作用機制

香菇多糖具有典型的真菌β-葡聚糖化學結構。研究表明，真菌β-葡聚糖是機體天然免疫和獲得性免疫的有效調節(jié)劑。天然免疫優(yōu)于獲得性免疫，天然免疫系統(tǒng)的細胞及抗體可區(qū)分本體和異體，從而通過激活不同效應的分子而產(chǎn)生特定免疫應答。然而獲得性免疫卻完全相反，其在激活前不具有任何特異性[16]。

2.1 天然免疫模式受體和信號通路

研究證明，天然免疫系統(tǒng)具有真菌模式識別分子，在抗原檢測和抗菌反應中起到重要作用。天然免疫系統(tǒng)對真菌β-葡聚糖的識別和反應是一個多途徑、多因素過程。真菌β-葡聚糖作用于免疫細胞表面的多個受體[17]，包括Dectin-1、CR3、TLR-2/4/6、LacCer、Scavenger，其觸發(fā)巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞、自然殺傷細胞和樹突狀細胞等免疫細胞反應，但受體-配體相互作用的信號轉導機制仍不十分清楚。

Dectin-1是一種重要的β-(1,3)-葡聚糖受體，β-(1,3)-葡聚糖可通過作用于Dectin-1受體而刺激DC細胞和巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子和活性氧，參與對真菌的防御反應[18]。補體受體3(CR3)是另一個重要的β-葡聚糖受體，可識別補體調理粒子、β-葡聚糖和微生物顆粒[19]。香菇多糖能激活補體系統(tǒng)，通過旁路途徑抑制腫瘤生長[20]，其還可與髓系細胞表面的清道夫受體結合，激活PI3K、Akt、MAPK信號通路[21]。

一些化學分子可影響天然免疫反應，β-葡聚糖的免疫信號轉導與免疫細胞中的Ca2+有關。Ca2+是重要的第二信使，在T淋巴細胞活化中起到關鍵作用。Ca2+濃度的增加和PKC的活化對于T淋巴細胞的增殖至關重要。研究表明[22]，香菇多糖可提高脾細胞胞漿內游離Ca2+的濃度，并通過誘導人結腸癌細胞鈣敏感受體(CASR)表達而增強結腸癌細胞的化療敏感性[23]。香菇多糖還可刺激巨噬細胞產(chǎn)生H2O2和NO，顯著增強天然免疫系統(tǒng)[24]。

2.2 獲得性免疫調節(jié)

獲得性免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細胞與T細胞的協(xié)同作用發(fā)揮免疫效應，β-葡聚糖作為抗原，在抗原呈遞細胞激活信號通路的初始階段起到重要作用[25]?？乖蔬f細胞和Th細胞表面存在不同的受體，可識別抗原主要組織相容性復合體(MHC)II類分子并與其產(chǎn)生相互作用，進而促使B細胞、Tc細胞、巨噬細胞和T細胞活化，產(chǎn)生各種細胞因子，發(fā)揮抗腫瘤、抗炎及抗菌活性。

在腫瘤的發(fā)展過程中，Th1和Th2型免疫反應之間存在明顯的調控失衡，在荷瘤動物或癌癥患者體內表現(xiàn)出Th1型反應逐漸喪失，而Th2型反應占主導地位[26]。由于Th1細胞可增強細胞毒T淋巴細胞(CTL)反應，而Th2細胞可抑制該反應，因此Th1/Th2水平的平衡對于抗腫瘤作用的發(fā)揮至關重要。消除Th2主導的細胞毒反應、促進Th1主導的免疫反應可改善機體對腫瘤細胞的抵抗能力。體外實驗表明，香菇多糖可提高IL-2、TNF-α水平，促進IL-2、TNF-α生成[27]。靜脈注射香菇多糖可消除消化道癌患者Th2型反應主導狀態(tài)，改善Th1和Th2之間的平衡[28]。以上研究均表明，香菇多糖可誘導獲得性免疫的Th1型免疫反應。

香菇多糖可通過腹腔巨噬細胞內IL-12、IL-6、IL-10的特異性生成而使Th1/Th2平衡偏向于Th1，這有賴于細胞內谷胱甘肽的氧化還原狀態(tài)。在體外，香菇多糖可抑制腹腔巨噬細胞釋放IL-10、IL-6，通過增加細胞內谷胱甘肽(GSH)含量而促使腹腔巨噬細胞生成IL-12和NO。IL-2與香菇多糖LNT混合給藥可協(xié)同促進IL-12、NO生成，抑制IL-6生成。研究表明[29]，給予香菇多糖的小鼠CD4+T細胞受到CD3抗體刺激后，可促進IFN-γ生成，抑制IL-4生成。BARAN J等[30]通過靜脈注射結合或不結合β-葡聚糖顆粒(WGP)的抗腫瘤單克隆抗體，對乳腺癌小鼠外周血淋巴細胞內的細胞因子進行了評估，采用流式細胞儀測定T細胞內IL-4與IFN-γ之比。結果表明，接受β-葡聚糖強化治療小鼠的IFN-γ、IL-4生成比顯著高于未接受β-葡聚糖強化治療的荷瘤小鼠[30]。此外，香菇多糖可增強MHCII、CD80/CD86和TLRs(TLK2/TLK4)表達，并促進脾DCs IL-12生成[31]。

3 結語

香菇多糖具有抑制腫瘤生成、免疫調節(jié)等多種生物活性，是一種理想的抗癌輔助藥物，與放化療合用可起到“減毒增效”的作用。我國是食用菌生產(chǎn)大國，香菇資源非常豐富，產(chǎn)量居世界首位，因此對香菇多糖的綜合開發(fā)利用具有重要的社會意義和經(jīng)濟意義。但目前關于香菇多糖的研究僅集中在免疫系統(tǒng)方面，且作用機制復雜，尚未完全闡明，仍需進一步深入探索。

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(責任編輯：尹晨茹)

Progress on Immune Modulation and Anti-tumor Activities of Lentinan

Yue Lei1,Ji Chenfeng2

(1.Department of Biological Science and Engineering,Harbin Institute of Technology,Harbin 150006,China;2.Center of Research on Life Science and Environmental Science,Harbin University of Commerce,Harbin 150076,China)

Lentinus edodes have been valued as a credible source of nutrients including considerable amounts of carbohydrate,dietary fiber,proteins and vitamins,and they are also recognized as functional foods for their bioactive compounds offer huge beneficial impacts on human health.Polysaccharides have been known to be most potent anti-tumor and immunomodulating substance in Lentinus edodes.This review aims to integrate the progress on immune modulation and anti-tumor activities of Lentinan,which may provide scientific reference for its future study and applications.

Lentinus edodes;Polysaccharide;Immune Modulation;Anti-tumor

2015-06-03

黑龍江省青年科學基金項目(QC2011C100)

岳磊(1979-)，女，哈爾濱工業(yè)大學工程師，研究方向為生物醫(yī)藥。E-mail:smileyl001@163.com

R285.5

A

1673-2197(2015)18-0023-03

10.11954/ytctyy.201518012