影響肥胖患者肺功能的代謝指標研究進展

張　蒙(綜述),鄧笑偉(審校)

(武警總醫(yī)院健康醫(yī)學(xué)中心，北京 100039)

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影響肥胖患者肺功能的代謝指標研究進展

張蒙(綜述),鄧笑偉※(審校)

(武警總醫(yī)院健康醫(yī)學(xué)中心，北京 100039)

摘要：越來越多的研究證實肥胖可以導(dǎo)致肺功能損害，包括限制性通氣功能障礙、阻塞性通氣功能障礙及換氣功能受損。具體機制除通過脂肪的堆積增加呼吸負荷外，還受代謝指標包括血脂、血糖、血壓、超氧化物歧化酶、炎性介質(zhì)及激素蛋白的影響。各代謝指標通過各種途徑對氣道、肺組織及肺部血管產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致肺功能的改變。了解肥胖患者肺功能的影響因素，能為肥胖合并肺功能損傷患者提供診療依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肥胖；肺功能；代謝指標

隨著生活水平的提高，肥胖罹患率逐年增多，流行病調(diào)查發(fā)現(xiàn)肥胖與2型糖尿病、脂代謝異常、高血壓、免疫改變、心肺功能衰竭等密切相關(guān)[1-2]。研究證明肥胖會損害肺功能[3]。途徑是多樣的，除了增加呼吸額外做功外，代謝指標，包括血脂、血糖、血壓、炎性介質(zhì)[如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)]、激素蛋白脂聯(lián)素、瘦素的改變，也可能參與肺功能改變。現(xiàn)就肥胖、肺功能及代謝指標的關(guān)系進行綜述。

1肥胖患者血壓、血糖、血脂對肺功能的影響

目前研究認為高血壓影響肺功能的主要原因有兩個:首先，高血壓是一種累及血管的慢性病變，引起全身小動脈病變，支氣管動脈受累主要引起中層平滑肌細胞增殖，管壁增厚，管腔狹窄，造成肺血供不足，導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)及肺功能的改變[4]。再有，有實驗發(fā)現(xiàn)，血壓升高可以促進糖基化終產(chǎn)物在管壁的沉積，導(dǎo)致肺血管基膜增厚，從而使得彌散功能受損[1]。研究表明，隨著高血壓分級和危重程度的增加，肺功能呈下降趨勢，以第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity,FVC)下降最為明顯[5]。Koo等[6]研究顯示高血壓可作為一個獨立因素影響肺功能，主要表現(xiàn)在隨著高血壓分級及危險度的增加，F(xiàn)VC下降速率增快。一項流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,高血壓患者的肺功能指標顯著低于正常血壓者[7]。另外一項研究得出，高血壓與肺功能指標呈負相關(guān)，當(dāng)合并血脂、血糖等代謝指標異常時，肺功能損害更明顯，提示血壓、血糖、血脂在損傷肺功能方面有協(xié)同作用[8]。

血糖主要通過以下幾個途徑影響肺功能。①高糖狀態(tài)可使肺內(nèi)一氧化氮合酶蛋白發(fā)生非酶糖基化，這種非酶糖基化使一氧化氮合減少，減弱一氧化氮對氣道平滑肌的舒張作用，影響肺通氣功能；另外還可導(dǎo)致肺結(jié)締組織增生，彈性回縮力下降，引起限制性通氣功能障礙[9];再有非酶糖基化產(chǎn)物增加，血管內(nèi)皮及基膜受損增厚，引起微血管病變，導(dǎo)致肺組織毛細血管管腔的狹窄和肺泡萎縮，血小板凝聚力增高，產(chǎn)生高凝狀態(tài)，導(dǎo)致肺通氣和彌散功能下降。②高血糖可使支配支氣管的自主神經(jīng)發(fā)生病變，從而影響肺功能。③高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致機體抵抗力降低，引起肺部反復(fù)感染，導(dǎo)致肺部彌漫病變，可引起低氧血癥，而低氧血癥時血清皮質(zhì)醇增加，又可使得血糖升高，如此形成高血糖和肺功能受損的惡性循環(huán)。糖尿病是高血糖長期不能控制的最終轉(zhuǎn)歸，研究顯示糖尿病患者在肺活量、FVC、FEV1等通氣指標檢測上較正常組均有所減低，提示高血糖損傷肺通氣[10]。研究也證實高血糖或糖尿病時肺存在著限制性、阻塞性及混合性通氣功能障礙[11]。不同程度血糖對肺功能損害程度不同，最近的一項研究顯示長期持續(xù)的高血糖比短期的或者波動較大的高血糖對肺損害更大[12]。

高血脂易引起動脈粥樣硬化，高密度脂蛋白高低與動脈粥樣硬化程度呈負相關(guān)。血脂增高使支氣管動脈和肺動脈血液黏稠引起動脈粥樣硬化，血管壁彈性減低，管壁增厚，管腔狹窄，造成肺通氣及彌散功能障礙[13]。臺灣地區(qū)一項大型臨床研究證實，高脂血癥患者存在肺功能的損害，主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙[14]。一項研究也表明高脂血癥患者存在通氣功能和彌散功能的減退[8]。另有大量研究證實，高脂血癥是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素[4]。因為高脂血癥患者通常伴有高血壓、高血糖及胰島素抵抗癥，高血脂是否通過影響血糖、血壓而間接影響肺功能有待進一步研究。

肥胖可以引起血糖、血脂、血壓的改變，這些指標長期居高不下，一方面導(dǎo)致糖尿病、高血壓、心血管疾病的發(fā)生；另一方面又會導(dǎo)致肺功能損傷，進而引起呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生。Leone等[15]的隊列研究表明，高密度脂蛋白水平過低、三酰甘油水平過高、空腹血糖過高、高血壓均與肺功能呈負相關(guān)。

2肥胖患者炎性介質(zhì)對肺功能的影響

近年來，主要由肝臟合成的急性時相反應(yīng)物CRP作為急慢性炎性反應(yīng)的敏感標志物，成為肥胖及由其導(dǎo)致疾病的研究熱點，而炎性因子TNF-α和IL-6可能是肥胖和炎癥的聯(lián)系紐帶。TNF-α和IL-6是機體免疫反應(yīng)的炎性因子，不僅由免疫系統(tǒng)的單核/巨噬細胞產(chǎn)生和分泌，也由脂肪細胞產(chǎn)生。研究表明，肥胖患者血液循環(huán)中的TNF-α、IL-6和CRP的水平大都是升高的[16]。

超重、肥胖患者由于抵抗力低下，體內(nèi)存在炎性反應(yīng)。Nishimura等[17]研究表明，肥胖患者脂肪組織釋放脂肪因子,如TNF-α、IL-6等，進一步激活CD8+T細胞，促進組織中巨噬細胞的募集和活化，釋放更多的炎性因子，如CRP、高敏C反應(yīng)蛋白等，形成炎癥的級聯(lián)反應(yīng)。炎癥長期累及肺血管和氣道，引起肺結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導(dǎo)致肺功能的改變。Illán-Gómez等[18]在一項對肥胖患者手術(shù)減肥的生物標志物的檢測中發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的CRP、TNF-α和IL-6明顯升高，而減肥手術(shù)后這些因子水平下降，并得出TNF-α和IL-6對肥胖導(dǎo)致疾病產(chǎn)生介導(dǎo)作用。Aronson等[19]通過研究表明，在無心肺疾病且不吸煙的健康成人中，血漿CRP水平與肺功能呈負相關(guān)，TNF-α和IL-6作為CRP的上游因子與肺功能可能存在相同關(guān)系，需要進一步研究論證。

ICAM-1屬于免疫球蛋白超家族，介導(dǎo)內(nèi)皮細胞與單核細胞、淋巴細胞、白細胞黏附及協(xié)助白細胞穿過血管壁，參與血管炎癥形成。肥胖患者脂肪細胞堆積，導(dǎo)致脂肪因子釋放，脂肪因子激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)鏈，誘導(dǎo)細胞ICAM-1的釋放，使得白細胞與內(nèi)皮細胞牢固黏附，并穿過血管壁向炎癥部位遷移，釋放細胞增殖因子，是動脈粥樣硬化的始動因素，導(dǎo)致血脂、血壓調(diào)節(jié)異常。一項研究顯示，超重、肥胖小鼠血清及內(nèi)皮ICAM-1水平均比正常體質(zhì)量小鼠高[20]。ICAM-1是通過介導(dǎo)炎性反應(yīng)、參與血壓、血脂紊亂形成產(chǎn)生對肺功能產(chǎn)生影響。Thyagaraian等[21]在一項長達20年的研究中表明,ICAM-1與FEV1、FVC呈負相關(guān)，但與FEV1/FVC卻沒有太大關(guān)系，提示ICAM-1與肺通氣有關(guān)。目前關(guān)于ICAM-1與肺功能研究不多，有待于進一步研究。

3肥胖患者脂聯(lián)素、瘦素對肺功能的影響

脂聯(lián)素是一種由apM1基因編碼的脂肪組織特異性血漿蛋白，由脂肪細胞分泌，1995年Scherer等[22]首先從鼠的脂肪細胞分離出，并證實其具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖代謝作用，是機體的一種保護因子。研究顯示，超重、肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平明顯低于正常體質(zhì)量者[23]。脂聯(lián)素在脂肪細胞合成和分泌，相關(guān)分析顯示脂聯(lián)素不僅與肥胖度呈負相關(guān)，而且還與血脂、血糖呈負相關(guān)[24]。脂聯(lián)素作為一種脂肪細胞分泌的特殊激素蛋白，當(dāng)脂肪量增多時其水平反而下降，目前機制尚不完全清楚，邵明柏等[24]研究認為肥胖患者低脂聯(lián)素血癥主要是因為高胰島素血癥的關(guān)系，高胰島素血癥能抵抗脂聯(lián)素的分泌。肥胖發(fā)生時脂聯(lián)素的降低，使其保護作用減弱，導(dǎo)致高血壓、高血糖、高血脂、炎性反應(yīng)的發(fā)生，間接引起肺功能的損害。da Silva等[25]研究證實,脂聯(lián)素水平增高可以明顯改善肺功能，得出脂聯(lián)素作為獨立因素改善肺功能的結(jié)論。目前有關(guān)脂聯(lián)素與肺功能的關(guān)系研究較少，有待于進一步研究。

血清瘦素是由肥胖基因編碼，由脂肪組織合成的一種蛋白質(zhì)，其主要功能是調(diào)節(jié)機體的體質(zhì)量。肥胖人群一方面由于脂肪細胞增多，導(dǎo)致瘦素分泌增多，另一方面肥胖患者胰島素分泌增多，而研究顯示胰島素有直接促進瘦素分泌的作用[26]。一項對大鼠瘦素水平的研究證實，超重、肥胖組大鼠血清瘦素水平明顯高于正常對照組，且血清瘦素水平與肥胖程度呈正相關(guān)。O′Donnell等[27]對瘦素缺乏小鼠(ob/ob小鼠)皮下途徑應(yīng)用重組瘦素進行代替研究得出：瘦素直接通過對中樞呼吸控制的刺激和增加對CO2化學(xué)敏感性兩條途徑逆轉(zhuǎn)低通氣，改善肺功能。另外也有研究證實,瘦素對肺組織有生長因子樣作用[28]。說明瘦素對肺功能是一種保護因素。對于肥胖者，瘦素水平的升高與肺功能的改變也有密切關(guān)系。Tankersley等[28]發(fā)現(xiàn)如果同時存在瘦素缺乏和體質(zhì)量明顯增加,成年ob/ob小鼠的肺總量和肺順應(yīng)性較正常小鼠減少一半多。但有研究顯示肥胖患者存在瘦素抵抗[29-30]。姚榮英等[31]在對肥胖雌性大鼠肺通氣功能的研究中得出，瘦素抵抗組肥胖小鼠的肺通氣量、吸氣峰流量、呼氣峰流量明顯降低，得出瘦素抵抗降低了雌性大鼠的肺通氣功能。肥胖通過增加呼吸負荷引起肺功能受損，瘦素改善肺功能，兩者相互平衡達到調(diào)節(jié)肥胖者呼吸的作用，但是最近的一項研究證實高濃度的瘦素與肥胖肺功能損害有關(guān)[25]。說明一定濃度的瘦素能起到保護肥胖者肺功能的作用，但是達到一定濃度后也會對呼吸功能產(chǎn)生影響，具體機制有待進一步研究。

4結(jié)語

肥胖作為多種慢性疾病的危險因素，在損害肺功能的同時，引起代謝紊亂、炎性反應(yīng)和激素分泌異常，而代謝指標的紊亂又進一步改變了肺功能，肥胖和代謝共同對肺功能產(chǎn)生影響。應(yīng)當(dāng)充分認識肥胖的危害性，倡導(dǎo)積極健康的生活方式，加強鍛煉、合理膳食、控制體質(zhì)量，這對預(yù)防及治療肥胖所引起的代謝疾病及肺功能損害具有重要意義。

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Research Advances in Metabolic Parameters Affecting Lung Function of Obese Patients

ZHANGMeng,DENGXiao-wei.

(HealthMedicalCenter,theArmedPoliceGeneralHospital,Beijing100039,China)

Abstract：More and more studies confirm that obesity can damage pulmonary function,including restrictive ventilatory dysfunction,obstructive ventilatory dysfunction and impaired ventilation.On one hand,the accumulation of fat increases respiratory load;on the other hand,the metabolic parameters including blood lipids,blood glucose,blood pressure,superoxide dismutase,inflammatory mediators and hormones protein also affect pulmonary function.The metabolic parameters affect the airway,lung tissue and pulmonary blood vessels through a variety of ways,resulting in changes in pulmonary function.Understanding the factors affecting pulmonary function in obesity patients,can provide the basis for the diagnosis and treatment of patients with obesity combined with pulmonary dysfunction.

Key words：Obesity; Pulmonary function; Metabolic indicators

收稿日期：2014-02-07修回日期：2014-06-29編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.030

中圖分類號：R563.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0076-03