滴制技術(shù)在制藥中的應(yīng)用

張玉杰，張華，于珊珊，王淵，王燕，楊霞

(山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南 250355)

滴制技術(shù)在制藥中的應(yīng)用

張玉杰，張華，于珊珊，王淵，王燕，楊霞

(山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南 250355)

該文對滴制技術(shù)在制藥中的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，包括所用輔料、制備工藝及其在滴丸、軟膠囊和其他制劑中的應(yīng)用，以及與其他制藥技術(shù)結(jié)合應(yīng)用情況，并展望滴制技術(shù)的發(fā)展前景。

滴丸；滴制技術(shù)；制藥

滴制技術(shù)是將液體滴入互不相溶的冷卻劑中，利用液滴的自身表面張力收圓，凝固成型的一種制藥技術(shù)。滴制技術(shù)不僅用于速效、緩控釋滴丸、軟膠囊等，還用于制備固體分散體，粉碎后進(jìn)行包衣、制成栓劑、膠囊、腸溶衣等用作其他劑型的制作[1]。

1 藥用輔料的選擇

1.1 滴制滴丸時(shí)輔料的選擇 滴丸的輔料有基質(zhì)、冷凝劑和附加劑等?；|(zhì)分為脂溶性和水溶性兩大類，水溶性基質(zhì)主要有聚乙二醇4000/6000(PEG4000/6000)、硬脂酸鈉等；脂溶性基質(zhì)有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、蜂蠟、氫化油及植物油等。水溶性基質(zhì)滴丸作為一種速釋制劑，對難溶性藥物尤其有意義。藥物在滴丸中以分子狀態(tài)或微晶形式存在，易溶性基質(zhì)在體液中快速溶解，釋放出極度分散的藥物，藥物吸收快，起效快，生物利用度高。近年也有緩釋滴丸研究的報(bào)道。對輔料的選用應(yīng)視情況確定。姜雯等[2]在優(yōu)化復(fù)方一枝蒿滴丸處方中發(fā)現(xiàn)，單用PEG4000時(shí)，滴丸外觀粗糙，呈類圓形，重按變形，丸質(zhì)量差異不合格；當(dāng) PEG4000與PEG6000(1：1)、(1：2)、(5：1) 時(shí)，滴丸均有丸重差異超標(biāo)現(xiàn)象；PEG4000與PEG6000在(3：1)～(4：1) 滴丸成型好。夏海建等[3]在雷公藤紅素緩釋滴丸的研究中以PEG4000為速釋材料，先后使用硬脂酸(SC)和單硬脂酸甘油酯(GM)兩種緩釋材料，以SC為載體時(shí)，藥物釋放較慢且不完全。而GM具較好的乳化作用，有利于藥物的溶出，用GM 和PEG4000聯(lián)合使用制備的滴丸不僅成型性好，且藥物釋放較完全。

冷凝劑是與基質(zhì)性質(zhì)相反的物質(zhì)。常用的水性冷凝劑有水、不同濃度的醇和稀酸等，油性冷凝劑有液體石蠟、二甲基硅油、植物油等。其中二甲基硅油以其表面張力低、黏度較大，利于滴劑成形和改善圓整度等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于滴制技術(shù)的研究與生產(chǎn)[3]。吳人杰等[4]在松針滴丸研制時(shí)以PEG4000和PEG6000作為基質(zhì)，比較液體石蠟和二甲基硅油做冷凝劑的情況，發(fā)現(xiàn)液體石蠟密度太小，滴丸下降速度太快，導(dǎo)致拖尾和粘連；而單用二甲基硅油時(shí)滴丸下降速度適中，滴丸圓整度好，無拖尾和粘連。冷凝劑的溫度也影響滴丸質(zhì)量，鄒盛勤等[5]在熊果酸滴丸的研制中以PEG4000和PEG6000做混合基質(zhì)，二甲基硅油為冷凝劑，觀察冷凝劑溫度為5，10，15 ℃時(shí)成丸情況。結(jié)果冷凝劑溫度10 ℃時(shí)為最佳條件。

1.2 滴制其他劑型藥物時(shí)輔料的選擇 軟膠囊輔料有囊殼、內(nèi)容物輔料等。囊殼材料可分為膠體材料與非膠體材料。膠體材料是構(gòu)成囊殼的主要成分，非膠體材料有增塑劑、抗氧化劑、防腐劑等添加劑[6]。內(nèi)容物的配制是軟膠囊類產(chǎn)品開發(fā)的重點(diǎn)，軟膠囊可以填充各種油類、對明膠無溶解的液體或混懸液，或固體粉末[7]。林華慶等[8]在舒胸軟膠囊研究中用大豆磷脂作濕潤劑、蜂蠟作助懸劑，考察混合液在(23±2) ℃的流動(dòng)性和切斷性、沉降比。結(jié)果當(dāng)大豆磷脂用量為2.5%，蜂蠟為4%時(shí)，制備的混懸液流動(dòng)性、切斷性及穩(wěn)定性最佳。滴制法制備微囊時(shí)，常需加入增塑劑、抗黏劑、吸收促進(jìn)劑等。胡榮等[9]在研究丹參酮緩釋微囊的滴制工藝時(shí)以β-環(huán)糊精作為微囊的吸收促進(jìn)劑，解決實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的滴制困難、圓整度差、易吸潮的問題。

2 生產(chǎn)設(shè)備的發(fā)展

滴制技術(shù)目前主要利用滴制機(jī)通過滴劑生產(chǎn)線來完成。滴制機(jī)按照滴頭可分為膠丸滴制機(jī)、實(shí)心滴制機(jī)；按丸質(zhì)量可分為大滴制機(jī)(70～600 mg)、滴制機(jī)(7～70 mg)、小滴制機(jī)(0.5～7 mg); 按工作原理可分為柱塞脈沖滴制法、自然重力滴制法、震蕩滴制法、脈沖切割法;按生產(chǎn)能力分為組合式滴劑生產(chǎn)線(若干100孔組合而成)、大型滴劑生產(chǎn)線(100孔)、中型滴劑生產(chǎn)線(24～36孔)、小型滴劑生產(chǎn)線(1～12孔);按藥物在冷凝劑中的運(yùn)行方向分自然墜落滴法、浮力上行滴法[10]。設(shè)備主要由藥物調(diào)劑供應(yīng)、動(dòng)態(tài)滴制收集、循環(huán)制冷、計(jì)算機(jī)觸摸屏控制、在線清洗、集丸離心、篩選干燥幾部分構(gòu)成。彭松等[11]在研制滴丸時(shí)，自行研制出MZW型模具定型自動(dòng)滴丸機(jī)，該設(shè)備在整個(gè)過程中是自動(dòng)完成的，除了在開始滴制時(shí)需對轉(zhuǎn)速、溫度作調(diào)整，一般無需再進(jìn)行其他調(diào)控，操作非常簡便。蘇春梅等[12]對滴丸裝置進(jìn)行改進(jìn)，以冷凝管通恒定溫度熱水保溫藥液并與帶有調(diào)節(jié)開關(guān)的滴管相接，以回流裝置作為梯度冷凝及接收裝置，適用于多種滴制劑型的制備。但從總體看，國內(nèi)生產(chǎn)設(shè)備仍然存在很多不足，需要進(jìn)一步改善。

3 制備工藝

滴制技術(shù)一般操作步驟為：主藥溶解、混懸或乳化在熔融基質(zhì)中，使其均勻分散，保持恒定的溫度，經(jīng)過一定大小管徑的滴頭，等速滴入不相混溶的冷凝液中，冷凝收縮形成丸粒徐徐沉入器底或浮于表面，取出，除去冷凝液，干燥即得[13]。

在制備過程中保證滴丸圓整成型、丸質(zhì)量差異和溶散時(shí)限合格的關(guān)鍵因素有：選擇適宜輔料，確定合適的滴管內(nèi)外口徑，過程中保持恒溫，滴制液液壓恒定，滴速恒定，選擇適宜的冷凝液、溫度和柱長等。在不同的處方中，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)確定最佳處方組成及工藝條件。徐莎莎等[14]在番荔枝內(nèi)酯滴丸研制中，以滴丸外形、硬度、溶散時(shí)限及丸重差異為指標(biāo)，對滴丸處方及滴制條件進(jìn)行優(yōu)選;確定最佳處方及工藝條件為冷卻劑二甲基硅油，PEG4000與PEG6000 4：1，藥物：基質(zhì) 1：4，料液溫度70 ℃，冷卻劑溫度5～15 ℃，滴距2 cm，滴頭內(nèi)徑/外徑2/2.5 mm。賈永艷等[15]在復(fù)方丹芎滴丸成型工藝研究中以丸重變異系數(shù)、溶散時(shí)限、外觀質(zhì)量為指標(biāo)，藥物與基質(zhì)質(zhì)量比、滴制速度、滴距、藥液溫度為考察因素，采用正交試驗(yàn)對復(fù)方丹芎滴丸的處方和制備工藝優(yōu)選。結(jié)果藥物-PEG4000(1：2)，滴制溫度為85 ℃，滴制距離5 cm，滴制速度20滴·min-1為最優(yōu)選擇。

4 滴制技術(shù)的應(yīng)用

近幾年，滴制技術(shù)的應(yīng)用越來越廣泛。許玲玲等[16]在生姜速效滴丸研制中，以PEG4000和PEG6000(1：2)為基質(zhì)，液體石蠟為冷凝劑，將姜辣素制成滴丸在5 min內(nèi)全部溶解，說明滴丸溶出快，能迅速發(fā)揮藥效。陳強(qiáng)等[17]在阿司匹林腸溶滴丸研制中，采用優(yōu)化條件制備胃溶丸后，用Ⅱ號丙烯酸樹脂包衣，使阿司匹林的溶出度提高并降低其胃刺激性。欽富華等[18]用滴制技術(shù)制作吲哚美辛結(jié)腸定位凝膠微丸，以微丸圓整度、包封率、載藥量為指標(biāo)，通過正交實(shí)驗(yàn)選出處方，并用丙烯酸樹脂Eudragit S100包衣，做出的凝膠微丸在人工胃液和人工腸液中6 h累積釋放率<15%，而在人工結(jié)腸液中2 h達(dá)80%以上，符合結(jié)腸定位的基本要求。

5 滴制技術(shù)存在的問題及展望

近年來，滴制技術(shù)的研究和應(yīng)用越來越多，仍有一些理論或?qū)嵺`問題有待解決，主要有滴丸質(zhì)量小或載藥量小導(dǎo)致服用量過大、機(jī)械設(shè)備研發(fā)落后導(dǎo)致無成熟的滴制產(chǎn)品問世、輔料的應(yīng)用水平相對較低導(dǎo)致生產(chǎn)和管理滯后、基礎(chǔ)研究總體水平不高等[19]。這些問題阻礙滴制技術(shù)的應(yīng)用和推廣。作為制藥行業(yè)新興的技術(shù)之一，今后對滴制技術(shù)的研究重點(diǎn)將主要圍繞以下幾方面：尋找新的滴劑輔料，以增加滴制制劑的品種和載藥量；研究開發(fā)新設(shè)備，以解決生產(chǎn)效率低和生產(chǎn)落后問題；探索制備新劑型，以增加滴制技術(shù)的應(yīng)用范圍等。相信在不久的將來，滴制技術(shù)的研究及應(yīng)用將會(huì)邁上一個(gè)更高的臺(tái)階，并為藥劑學(xué)的發(fā)展做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

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DOI 10.3870/yydb.2015.02.023

2014-03-05

2014-05-21

張玉杰(1990-)，女，山東德州人，碩士，研究方向：中藥新藥研究。電話：(0)15265266620，E-mail：1173683187@qq.com。

張華(1967-)，女，山東青島人，副教授，博士，研究方向：中藥新藥研究。電話：(0)13181722328，E-mail：zhongyiyao77@126.com。

R943

A

1004-0781(2015)02-0222-03

DOI 10.3870/yydb.2015.02.022