活性維生素D在慢性腎臟病中的作用

劉天惠(綜述)，劉　建(審校)

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎病內科，四川 瀘州 646000)

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活性維生素D在慢性腎臟病中的作用

劉天惠△(綜述)，劉建※(審校)

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎病內科，四川 瀘州 646000)

摘要：慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率逐年增加，但目前治療并未取得良好效果。維生素D缺乏在CKD中普遍存在，活性維生素D在CKD進展及治療中發(fā)揮重要作用?；钚跃S生素D除了通過調節(jié)鈣、磷代謝的經(jīng)典作用外，還可通過多種途徑發(fā)揮腎臟保護作用，延緩CKD進展。通過研究活性維生素D與CKD的關系，可為現(xiàn)階段CKD患者在臨床上合理使用活性維生素D提供可靠依據(jù)，為CKD的治療增加新途徑，從而減少終末期腎臟病患者的數(shù)量。

關鍵詞：慢性腎臟??；活性維生素D；保護

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)已成為全球范圍內的一個重要公共衛(wèi)生問題，目前治療主要通過低蛋白飲食、降低血壓、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem,RAS)等措施來延緩CKD進展，雖取得一定的療效，但進展至終末期腎病的患者數(shù)量仍逐年增多[1]。研究表明，CKD患者普遍存在維生素D不足，近年來已有研究證實維生素D不足與CKD患者病情進展有密切關系[2]?；钚跃S生素D 通過多種途徑發(fā)揮腎保護作用?；钚跃S生素D傳統(tǒng)的調節(jié)鈣、磷及骨代謝作用已廣泛應用于臨床，隨著近年研究的深入，它的其他腎保護作用也逐漸被人們認識及利用[3]?，F(xiàn)就活性維生素D在CKD中的非鈣磷及骨代謝作用予以綜述。

1CKD患者維生素D缺乏的流行病學現(xiàn)狀及原因

1.1CKD患者維生素D缺乏的流行病學現(xiàn)狀25-羥維生素D3[25-hydro xyvitamin D3,25(OH)D3]應維持在什么水平，標準尚不統(tǒng)一。目前國際上公認的是25(OH)D3≤15 μg/L 為缺乏，15~29 μg/L為不足，≥30 μg/L為充足[4]。通過對全國健康和營養(yǎng)狀況調查(national health and nutrition examination survey，NHANES)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)， 1~3期CKD患者，血清25(OH)D3(<15 μg/L)缺乏率為9%~14%；而對于4~5期患者，該缺乏率則升高到27%[5]。對于透析患者，維生素D缺乏或不足 (<30 μg/L) 發(fā)生率則高達70%~80%[6]。在SEEK研究中，32%的CKD 3期患者及超過60%的CKD 4期、5期透析前患者存在活性維生素D缺乏[7]。在我國，CKD患者活性維生素D不足約44.97%,在CKD 1~5期中分別為72.50%、47.50%、45.35%、33.90%和40.60%；活性維生素D缺乏患病率達39.66%，且在CKD 1~5期中呈逐級增加，分別為5.00%、17.50%、37.21%、42.37%和57.14%[8]。

1.2CKD患者活性維生素D缺乏的原因活性維生素D缺乏與尿蛋白的丟失(特別是腎病綜合征)、慢性炎癥、皮質類固醇治療、糖尿病、肥胖、黑色種族、絕經(jīng)后狀態(tài)和透析年份等均有關系[9-11]。腎臟是25(OH)D3轉換為有生物活性的1,25(OH)2D3即骨化三醇的主要場所；CKD患者血清1,25(OH)2D3水平下降的主要原因是1α羥化酶的丟失，雖然許多非腎臟組織/器官(如皮膚、前列腺、乳腺、結腸、肺和大腦)也存在lα羥化酶，但腎臟是人體含lα羥化酶最多的器官；隨著腎功能的惡化，腎小球濾過率逐漸降低，CKD患者血磷水平升高，高磷血癥刺激成纖維細胞生長因子23合成分泌增加，而成纖維細胞生長因子23的主要作用是抑制lα羥化酶活性，導致1,25(OH)2D3合成進一步減少[12]。另外，CKD患者腎小球濾過率進行性下降、近端腎小管細胞吸收25(OH)D3減少、飲食攝取及日曬減少，均可導致1,25(OH)2D3水平下降[13]。

2活性維生素D對CKD患者腎臟保護作用的機制

2.1對RAS的負性調節(jié)作用RAS過度激活是腎臟損傷的重要原因之一。一項關于心血管健康研究的大樣本(3316例)流行病學調查顯示，25(OH)D3和1,25(OH)2D3水平與RAS呈負相關，兩者可作為獨立預測血漿腎素和血管緊張素Ⅱ水平的因素[14]。Qiao等[15]通過給野生小鼠注射維生素D活性物，發(fā)現(xiàn)腎素表達較注射前下調，提示活性維生素D與腎素呈負相關，可通過抑制RAS活性發(fā)揮腎臟保護作用。Freundlich等[16]通過慢性腎衰竭動物模型研究發(fā)現(xiàn)，予口服兩種不同劑量的帕立骨化醇，每周3次，共8周，均可使5/6腎切除模型大鼠腎素、血管緊張素原、腎素受體的水平較服用前明顯下降，且與帕立骨化醇劑量無明顯相關性。由此說明，在5/6腎切除模型中，維生素D類似物帕立骨化醇通過抑制RAS發(fā)揮腎臟保護作用。在糖尿病腎病進展中，血糖升高和維生素D缺乏是RAS激活的重要原因，抑制RAS在糖尿病腎病治療中起重要作用[3]。目前，RAS抑制的主要問題是腎素的代償性增加，在實驗性糖尿病腎病模型造模13周后，使用維生素D類似物帕立骨化醇聯(lián)合氯沙坦，與單獨使用氯沙坦組比較；結果顯示，聯(lián)合治療能徹底預防蛋白尿，恢復腎小球濾過屏障結構，并顯著減少腎小球硬化；且聯(lián)合治療還可抑制纖維連接蛋白、轉化生長因子β、尿單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、nephrin蛋白、緊密連接蛋白1及α-輔肌動蛋白4的合成；證明RAS抑制劑聯(lián)合維生素D類似物比單獨使用RAS抑制劑能更有效地防治糖尿病腎病的腎損傷[17]。de Zeeuw等[18]納入281例接受血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體抑制劑治療的糖尿病腎病患者，其中的188例患者進行聯(lián)合口服帕立骨化醇治療，93例患者口服帕立骨化醇1 μg/d,95例口服帕立骨化醇2 μg/d；另外93例患者給予安慰劑；治療24周后，3組分別測定治療前后尿白蛋白/肌酐(urinary albumin to creatinine ratio,UACR)，安慰劑組UACR下降3%，聯(lián)合治療組UACR下降16%，其中 1 μg /d組UACR下降11%~15%，2 μg /d組UACR下降18%~28%；結果證實，口服帕立骨化醇有降低蛋白尿的作用，且這種作用是劑量依賴性的。

2.2抗炎癥反應腎臟慢性炎癥是CKD進展的另一個重要因素。MCP-1又稱單核細胞趨化和激活因子是炎性標志物之一；MCP-1對單核細胞具有趨化活性，并激活單核細胞和巨噬細胞；在腎臟中，MCP-1主要是由腎小管上皮細胞和腎小球系膜細胞產(chǎn)生[19]。研究發(fā)現(xiàn)，在CKD患者中，尿MCP-1水平與1,25(OH)2D3水平呈明顯負相關[20]。Tsujimoto等[21]對508例血液透析患者隨訪5年，其中212例接受活性維生素D治療，Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)，接受活性維生素D治療的患者因急性呼吸道感染住院的概率較未接受活性維生素D治療的患者明顯降低。另外，維生素D還與高敏C反應蛋白、白細胞介素6、腫瘤壞死因子等其他炎性因子相關；國內一項研究通過對60例維持性血液透析患者中的30例予口服活性維生素D，發(fā)現(xiàn)治療組高敏C反應蛋白、白細胞介素6、腫瘤壞死因子較對照組均明顯降低；結果提示，活性維生素D3通過下調維持性血液透析患者高敏C反應蛋白、白細胞介素6、腫瘤壞死因子的表達，改善微炎癥反應狀態(tài)[22]。VHDL Initiative Towards ASIC Libraries(VITAL)研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)帕立骨化醇治療后，C反應蛋白、腫瘤壞死因子均下降[23]。對于CKD患者，核因子κB的激活也可觸發(fā)炎癥反應，在腎臟疾病及糖尿病腎病進展中起重要作用[3]。眾多研究證明，維生素D可抑制核因子κB 的激活；進一步研究表明，血清維生素D水平和各種腎臟疾病炎癥反應程度之間呈反比關系[24]。給予維生素D類藥物能減輕腎臟炎癥, 已在多種腎臟病的動物模型中得到證實[25]。

2.3抑制足細胞凋亡作為腎小球濾過膜的重要組成成分，足細胞的功能異常或脫落、凋亡是導致蛋白尿發(fā)生和疾病進展的重要原因[26]。Zou等[27]將SD大鼠分為空白對照組、阿霉素腎病模型組和模型組+活性維生素D組，3組分別接受治療8周后檢測足細胞數(shù)和足突寬度、胱天蛋白酶3、磷酸化Smad2/3、細胞凋亡因子Fas、Fas相關死亡結構域蛋白FADD等；結果顯示，與模型組相比，活性維生素D干預組尿蛋白、胱天蛋白酶3、p-Smad2/3、Fas、FADD、足細胞凋亡明顯減少，但卻增加了足細胞數(shù)及血清白蛋白。Zou等[28]給予阿霉素腎病模型大鼠1,25(OH)2D3類似物治療8周后，檢測尿蛋白、尿足細胞數(shù)量、足細胞寬度、nephrin蛋白、podocin信使RNA和蛋白質的表達；結果顯示，經(jīng)1,25(OH)2D3治療后足細胞密度(10.3±1.64個/腎小球)較阿霉素腎病模型組(8.43±1.75個/腎小球)明顯增加。轉化生長因子β活化是各種CKD的中心環(huán)節(jié)，而且是誘導足細胞脫落和凋亡的重要原因[29]。1,25(OH)2D3能通過激活蛋白激酶B(Akt)磷酸化和抑制轉化生長因子2β/Smad信號通路顯著阻止nephrin蛋白丟失、足突收縮和足細胞凋亡，從而有效抑制嘌呤霉素氨基核苷誘導的足細胞損傷[30]。此外，活性維生素D3可通過減少轉化生長因子β1表達，增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白7的表達阻止足細胞凋亡，減少蛋白尿[31]。Mirkovic等[32]研究發(fā)現(xiàn), 維生素D缺乏可導致糖尿病患者Akt通路磷酸化受阻,促使胰島素抵抗增加,從而使足細胞攝取葡萄糖能力降低,并最終導致蛋白尿。Matsui等[33]在嘌呤霉素氨基核苷誘導的腎病模型中發(fā)現(xiàn)，在蛋白尿出現(xiàn)之前，1α羥化酶明顯下降，維生素D激活受損，但之后血清25(OH)D3減少與尿中維生素D結合蛋白增加表現(xiàn)出相關性；并且發(fā)現(xiàn)活性維生素D類似物馬沙骨化醇通過減少desmin蛋白(足細胞損傷標志物)和上調nephrin蛋白、podocin蛋白保護足細胞而改善腎病狀態(tài)。

2.4抑制系膜細胞增殖研究已證實，系膜細胞增殖及細胞外基質的沉積是腎小球硬化的獨立危險因素[34]。Hariharan等[35]在大鼠和人系膜細胞培養(yǎng)液中加入活性維生素D3后發(fā)現(xiàn)，活性維生素D3能明顯減少系膜細胞的增殖。Makibayashi等[36]在antithy-1腎小球腎炎模型中發(fā)現(xiàn),維生素D類似物不僅能抑制系膜細胞的增生，亦能減輕腎小球硬化、減少蛋白尿。

2.5抑制腎小管間質纖維化腎小管間質纖維化是各種原因導致CKD進展的共同途徑，其本質是慢性進行性的炎癥過程?；钚跃S生素D通過多種機制(如抑制腎臟炎癥、抑制RAS系統(tǒng)和阻斷腎小球系膜細胞的活化)發(fā)揮其抗腎小管間質纖維化作用[37]。研究表明，鈣三醇誘導抗纖維化肝細胞生長因子在間質成纖維細胞的表達，從而阻止肌纖維母細胞活化和基質的產(chǎn)生[38]。此外，在體內和體外研究表明，活性維生素D能有效阻斷腎小管上皮細胞至間質細胞轉化，在抗腎間質纖維化的發(fā)展中起重要作用[37]。Tan等[25]通過梗阻性腎病模型小鼠研究發(fā)現(xiàn)，帕立骨化醇通過減少膠原沉積、抑制纖維連接蛋白和Ⅰ型、Ⅲ型膠原信使RNA表達，降低α平滑肌肌動蛋白，抑制腎臟轉化生長因子β1及其Ⅰ型受體，直接阻斷腎小管上皮至間質轉化，顯著減少腎間質纖維化的小鼠腎臟輸尿管梗阻。這些研究表明，在梗阻性腎病模型中帕立骨化醇改善腎間質纖維化，可能是通過抑制腎小管上皮至間質轉化保護腎小管上皮的完整性。Bienaime等[39]對634例腎移植術后患者進行25(OH)D3測定，結果發(fā)現(xiàn)，腎移植早期患者普遍存在低25(OH)D3狀態(tài)，但移植后12個月，低25(OH)D3水平與腎小球濾過率降低、腎小管間質纖維化獨立相關。

3小結

CKD患者普遍存在維生素D不足，目前大量實驗證實，活性維生素D能通過多種途徑發(fā)揮腎臟保護作用。因此，在CKD早期對體內維生素D水平進行檢測，并補充活性維生素D，是治療CKD安全、有效的新途徑。但并不是所有的研究都證實活性維生素D治療使CKD患者獲益。目前活性維生素D除調節(jié)鈣磷代謝作用廣泛應用于臨床外，其他腎保護作用大多見于動物實驗及體外實驗，臨床研究較少。進一步研究活性維生素D與CKD腎保護機制，可為CKD的臨床治療提供新的途徑。

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Study on the Role of Active Vitamin D in Chronic Kidney Disease

LIUTian-hui,LIUJian.

(DepartmentofNephrology,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000，China)

Abstract:The incidence of chronic kidney disease(CKD) has been increasing year by year,but current treatment has not achieved satisfactory results.Vitamin D deficiency is commonly existed in CKD.Active vitamin D plays an important role in the progression and treatment of CKD.Studies have found that besides regulating the classic activities of calcium and phosphorus metabolism,active vitamin D also plays a protective role in the kidney through a variety of ways to slow down the progression of CKD.Study on the relationship between active vitamin D and chronic kidney disease can provide a reliable basis for the rational use of active vitamin D in clinical CKD patients,so as to reduce the number of patients with end-stage renal disease.

Key words:Chronic kidney disease; Active vitamin D; Protection

收稿日期：2014-06-27修回日期：2014-09-15編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.036

中圖分類號:R692.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1245-04