變應(yīng)性鼻炎的免疫機(jī)制影響因素研究

胡玲俐(綜述)，應(yīng)民政(審校)

(南華大學(xué)附屬岳陽(yáng)市二人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，湖南 岳陽(yáng) 414000)

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變應(yīng)性鼻炎的免疫機(jī)制影響因素研究

胡玲俐△(綜述)，應(yīng)民政※(審校)

(南華大學(xué)附屬岳陽(yáng)市二人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，湖南 岳陽(yáng) 414000)

摘要：變應(yīng)性鼻炎(AR)是耳鼻咽喉頭頸外科常見(jiàn)的一種免疫性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響人們生活、工作及學(xué)習(xí)質(zhì)量。AR的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，目前人們?cè)诨?、環(huán)境、免疫等各方面作了大量研究，其中免疫學(xué)因素是如何在變應(yīng)性疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用尤其重視，雖然免疫機(jī)制極其復(fù)雜，但概括為感應(yīng)、反應(yīng)及效應(yīng)3個(gè)階段。

關(guān)鍵詞：變應(yīng)性；鼻炎；特異性；免疫；細(xì)胞因子

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是目前全球普遍存在的一種上呼吸道變應(yīng)性疾病，是特應(yīng)性個(gè)體再次接觸致敏原后產(chǎn)生的由IgE介導(dǎo)且有多種免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子參與的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為鼻部黏膜的慢性炎癥反應(yīng)，多以鼻癢、流清水樣涕、發(fā)作性噴嚏為臨床表現(xiàn)。因全球工業(yè)化的發(fā)展，AR的發(fā)病率正逐年增加，歐美國(guó)民中，將近15%~20%患有AR，政府平均每年對(duì)其的投資經(jīng)費(fèi)高達(dá)50億美元[1]；在我國(guó)，張羅等[2]通過(guò)在3個(gè)直轄市和8個(gè)省會(huì)城市中進(jìn)行的電話號(hào)碼抽樣調(diào)查研究，共訪問(wèn)了38 203例，AR的患病率為11.1%。因AR發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性與不確定性，目前對(duì)于本病的臨床治療效果仍不理想，現(xiàn)從特異性體質(zhì)、變應(yīng)原、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子這幾個(gè)方面來(lái)探討AR的免疫機(jī)制。

1特異性體質(zhì)

研究表明，AR的發(fā)生與特異性體質(zhì)有密切關(guān)系。特異性體質(zhì)又稱(chēng)過(guò)敏性體質(zhì)，主要指?jìng)€(gè)體對(duì)特定環(huán)境或某些刺激物的易患性，往往因個(gè)人體質(zhì)異常，對(duì)特定刺激物表現(xiàn)出異常敏感的反應(yīng)，引起高Th2應(yīng)答反應(yīng)，其血清中IgE水平高，引起一系列的過(guò)敏反應(yīng)，如皮膚和黏膜的變應(yīng)性或滲出性病變[3]。特異性體質(zhì)的人群大多有遺傳因素，表現(xiàn)為多基因遺傳，目前對(duì)于AR患者的相關(guān)基因研究中，包括Foxp3基因[4]、RNA干擾沉默基因CCR3[5]、ADAM33基因[6]等。但是，并不是所有特異性體質(zhì)的人患有AR，它受遺傳因素及環(huán)境因素雙重作用影響，而環(huán)境因素在變應(yīng)性疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用越來(lái)越突出，其引起變應(yīng)性疾病發(fā)病率快速增長(zhǎng)的觀點(diǎn)被更多的學(xué)者認(rèn)可。

2變應(yīng)原

在變應(yīng)性疾病發(fā)生的免疫機(jī)制過(guò)程中，變應(yīng)原是不可或缺的影響因素之一。而目前已知的AR的變應(yīng)原種類(lèi)繁多，主要分為吸入性及食用性?xún)纱箢?lèi)。歐洲變態(tài)反應(yīng)協(xié)會(huì)對(duì)14個(gè)國(guó)家的17個(gè)中心城市中3034例患者使用18種主要過(guò)敏原組成的過(guò)敏原組合來(lái)進(jìn)行過(guò)敏原的篩查，結(jié)果表明，95%的過(guò)敏性疾病患者只是對(duì)8種主要過(guò)敏原，即屋塵螨、牧草花粉、貓皮屑、鏈格孢霉、樺樹(shù)花粉、蒿草、蟑螂、橄欖樹(shù)花粉中的一種或多種產(chǎn)生過(guò)敏[7]。在中國(guó)，同樣有AR患者主要過(guò)敏原的研究，其中粉塵螨陽(yáng)性率正逐年增長(zhǎng)，從2009年的45.1%增長(zhǎng)至2012年的66.3%，屋塵螨陽(yáng)性率從2009年的42.0%增長(zhǎng)至2012年的58.6%[8]。這些主要變應(yīng)原有多種途徑使患者致病，Kheradmand等[9]和Trompette等[10]曾對(duì)常見(jiàn)變應(yīng)原的共性進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)這些抗原可以通過(guò)改變上皮屏障功能及活化上皮細(xì)胞，或改變固有免疫細(xì)胞及獲得性免疫細(xì)胞的功能，使過(guò)敏體質(zhì)患者產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

3免疫細(xì)胞

AR疾病的發(fā)生是一種Ⅰ型超敏反應(yīng)，概括起來(lái)需經(jīng)過(guò)致敏、發(fā)敏、效應(yīng)3個(gè)階段。而在此病理過(guò)程中涉及多種免疫細(xì)胞。

3.1抗原呈遞細(xì)胞抗原呈遞細(xì)胞即指能攝取、加工處理抗原，并將處理過(guò)的抗原呈遞給淋巴細(xì)胞，激活CD4+T細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，主要有巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞。未經(jīng)過(guò)加工的變應(yīng)原不能直接被淋巴細(xì)胞識(shí)別，進(jìn)而使機(jī)體產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，而抗原呈遞細(xì)胞對(duì)外來(lái)物質(zhì)的攝取、加工處理功能，能暴露變應(yīng)原的活性部位，并與人類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體分子形成復(fù)合物，被體內(nèi)T、B淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別，通過(guò)一系列的免疫反應(yīng)改變，使機(jī)體致敏。其中抗原呈遞能力最強(qiáng)的是樹(shù)突狀細(xì)胞，它不僅在致敏階段呈遞抗原，且對(duì)AR發(fā)病過(guò)程中Th1/Th2失衡有重要影響。樹(shù)突狀細(xì)胞在不同細(xì)胞因子作用下能誘導(dǎo)初始T細(xì)胞(Th0)向Th1、Th2分化，Th1與Th2細(xì)胞間有一定的相互抑制作用，而AR的發(fā)生最主要的免疫機(jī)制即Th1/Th2的失衡[11-12]。

3.2淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞主要分為T(mén)、B細(xì)胞兩類(lèi)。B細(xì)胞主要參與人體的體液免疫，當(dāng)AR患者接觸變應(yīng)原后，B細(xì)胞能迅速增殖分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量IgE。不僅如此，B細(xì)胞還能調(diào)節(jié)剛接觸變應(yīng)原后的CD4-T細(xì)胞的初始增殖[13]。而T細(xì)胞是AR的免疫應(yīng)答中不可或缺的重要因素。研究表明在AR的發(fā)病機(jī)制中占主導(dǎo)地位的是Th1/Th2失衡機(jī)制，正常狀態(tài)下，Th1和Th2細(xì)胞通過(guò)各自分泌的細(xì)胞因子相互抑制、相互調(diào)節(jié)，能共同調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答過(guò)程，保持機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡，維持機(jī)體的正常功能[14]。但在特異性體質(zhì)人群中，當(dāng)機(jī)體受到某些抗原刺激，Th1數(shù)量下降，Th2明顯升高，Th2細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)，Th1/Th2平衡失調(diào)，產(chǎn)生異常的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的發(fā)生[15]。肖文才等[16]對(duì)經(jīng)特異性免疫治療的AR患者的血清Th1/Th2細(xì)胞比例研究中，表明調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡能有效治療過(guò)敏性疾病。AR的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，越來(lái)越多的調(diào)查研究表明，不僅是Th1/Th2失衡，同時(shí)涉及到調(diào)節(jié)性T(regulatory T，Treg)細(xì)胞及Th17細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。Treg細(xì)胞是一種抑制性T細(xì)胞，其中CD4+CD25+Treg是近年來(lái)AR發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)，它能抑制Th2細(xì)胞的分化，同時(shí)加強(qiáng)Th1細(xì)胞的活性，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2的失衡[17-18]。Th17是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的CD4+T細(xì)胞亞群，在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。Th17細(xì)胞能表達(dá)特異性轉(zhuǎn)錄因子RORC，分泌促炎性細(xì)胞因子，刺激多種細(xì)胞的分化和成熟，繼而分泌大量細(xì)胞因子、趨化因子，使機(jī)體產(chǎn)生炎性損害。Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞是作用相反的細(xì)胞，文獻(xiàn)報(bào)道，在過(guò)敏性疾病的發(fā)生過(guò)程中，也存在Treg與Th17的失衡[19-20]。

3.3肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞是一種來(lái)源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性細(xì)胞，主要存在于呼吸道和腸黏膜，而人體鼻內(nèi)主要存在的為黏膜型。在AR過(guò)敏反應(yīng)的致敏及反應(yīng)階段，肥大細(xì)胞表面的Fc端與IgE特異性結(jié)合而致敏，在效應(yīng)階段，抗原-抗體反應(yīng)則使致敏肥大細(xì)胞活化脫顆粒，釋放多種炎性介質(zhì)，最終引起流涕、鼻癢、噴嚏等過(guò)敏反應(yīng)。因此，肥大細(xì)胞脫顆粒在AR的病理生理反應(yīng)過(guò)程及鼻黏膜的病理改變中起關(guān)鍵作用[21]。不僅如此，肥大細(xì)胞還有自我級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即通過(guò)IgE-Fc RI 通道自身激活，正反饋調(diào)節(jié)放大炎癥效應(yīng)[22]。

4細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，它具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫的功能。AR主要由Th1/Th2及Treg/Th17免疫反應(yīng)失衡引發(fā)，以Th2免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)的變應(yīng)性炎癥。

4.1Th1炎性因子Th1細(xì)胞主要分泌γ干擾素、白細(xì)胞介素(inerleukin，IL)，γ干擾素是其特征性因子，它能促進(jìn)Th細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，同時(shí)抑制Th2細(xì)胞的分化增殖[23]。IL-2的主要生物學(xué)活性是促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，并且能直接作用于B細(xì)胞抑制IgE的生成，林志斌等[24]通過(guò)對(duì)比檢測(cè)86例AR患者和43例健康人中的細(xì)胞因子水平，發(fā)現(xiàn)AR患者血清IL-2及γ干擾素水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明Th1細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子能有效地抑制AR免疫反應(yīng)。

4.2Th2細(xì)胞因子Th2分泌的細(xì)胞因子較多，比如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、粒細(xì)胞集落刺激因子等。其中IL-4是其特征因子，能促進(jìn)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)及IgE的合成，使大量IgE與肥大細(xì)胞表達(dá)的IgE受體結(jié)合，致肥大細(xì)胞脫顆粒，進(jìn)而激活免疫效應(yīng)。IL-5與IL-9能誘導(dǎo)促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞的增殖分化，調(diào)節(jié)嗜酸粒細(xì)胞功能，協(xié)同刺激產(chǎn)生IgE，加強(qiáng)Th2細(xì)胞反應(yīng)，并抑制Th2細(xì)胞的凋亡。IL-13亦能誘導(dǎo)IgE的生成，促進(jìn)血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，與IL-4有相似的作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[24-25]。

4.3IL-10及IL-17IL-10主要由1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌，是一種免疫抑制因子，它能下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類(lèi)分子的表達(dá)，從而降低抗原呈遞作用，降低T細(xì)胞的活性，抑制炎性細(xì)胞因子的合成釋放，文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)過(guò)免疫治療的AR患者外周血中的IL-10較未經(jīng)免疫治療的患者外周血中的數(shù)量有所增加[26]。不同于IL-10，IL-17則是一種促炎性細(xì)胞因子，它主要由Th17細(xì)胞分泌，能刺激多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子等大量炎性因子，產(chǎn)生協(xié)同炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織或器官炎性損傷。有學(xué)者通過(guò)免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)及熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)，測(cè)得AR患者鼻黏膜中IL-17水平及其所表達(dá)的信使RNA水平較正常人要高[27]。

5結(jié)語(yǔ)

AR是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用，多種細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)參與發(fā)病過(guò)程的一種多因素、多環(huán)節(jié)相互作用的疾病，其本質(zhì)是一種免疫學(xué)疾病，影響因素眾多，免疫機(jī)制極其復(fù)雜。對(duì)于變應(yīng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展研究，不僅是免疫功能方面，在遺傳學(xué)改變、病理學(xué)改變、環(huán)境改變等方面，都有待進(jìn)一步深究探討，以期為AR的預(yù)防與治療提供更多、更有效的理論及臨床依據(jù)，提高人們的生活質(zhì)量，提高人們的工作及學(xué)習(xí)效率。

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Study on the Influence Factors of the Immune Mechanism of Allergic Rhinitis

HULing-li,YINGMin-zheng.

(DepartmentofOtolaryngology,UniversityofSouthChinaAffiliatedYueyangSecondPeople′sHospital,Yueyang414000,China)

Abstract：Allergic rhinitis(AR) is one of the various common immunologic diseases of otolaryngology head and neck surgery.There is a yearly upward trend in its incidence, and AR has serious impacts on work, daily life and learning quality of people.The pathogenesis of AR is extremely complex.At present,plenty of researches have been done in genes,environment and immunity.The working mechanism of immunological factors in the occurrence and development of allergic diseases is especially important.Although the immune mechanism is very complicated,in general,it contains three stages including induction，reaction and effect.

Key words：Allergic rhinitis; Specificity; Immune; Cytokine

收稿日期：2014-08-25修回日期：2014-12-06編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.028

中圖分類(lèi)號(hào)：R765

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)07-1225-03