胎球蛋白A與礦物質(zhì)代謝及血管鈣化的研究進(jìn)展

豆路沙(綜述)，溫俊平(審校)

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福州 350003； 2.福建中醫(yī)藥大學(xué) 福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌科 福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌研究室，福州 350001)

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分子生物醫(yī)學(xué)

胎球蛋白A與礦物質(zhì)代謝及血管鈣化的研究進(jìn)展

豆路沙1△(綜述)，溫俊平2※(審校)

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福州 350003； 2.福建中醫(yī)藥大學(xué) 福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌科 福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌研究室，福州 350001)

摘要：人體血清中鈣磷水平是由調(diào)鈣素和排磷素共同嚴(yán)密調(diào)節(jié)的，這兩類物質(zhì)主要作用于腸道、腎臟和骨骼。然而，鈣磷的異位沉積卻是人體中常見的病理過程。因此，人體需某種機(jī)制來阻止上述病理過程，即阻止異位鈣化。胎球蛋白A(Fetuin-A)通過形成可溶性礦物質(zhì)復(fù)合物來抑制鈣磷的異位沉積，這種可溶性的礦物質(zhì)被命名為胎球蛋白礦物質(zhì)混合體或卡爾奇蛋白顆粒。病理性鈣化可影響所有的軟組織，尤其是血管鈣化，然而Fetuin-A在抑制血管鈣化方面仍未達(dá)成共識。

關(guān)鍵詞：胎球蛋白A；血管鈣化；礦物質(zhì)代謝

胎球蛋白A (Fetuin-A)最先是從牛的血清中提取出來的，現(xiàn)在常被稱為Fetuin-A或a2-HS糖蛋白(alpha-2-HS-glycoprotein，AHSG)；Fetuin-A是個多功能蛋白，通過結(jié)合礦物質(zhì)、脂質(zhì)和凝集素，抵抗轉(zhuǎn)化生長因子和胰島素受體信號與蛋白酶相互作用等機(jī)制參與生物礦化、炎癥反應(yīng)及代謝性疾病等病理生理過程[1]。2008年，Jahnen-Dechent等[2]通過剔除小鼠基因進(jìn)行的遺傳學(xué)研究證實Fetuin-A在維持礦物質(zhì)平衡方面發(fā)揮重要作用。眾所周知，病理性鈣化可影響體內(nèi)所有的軟組織，而血管鈣化最常見；多數(shù)臨床研究已證實，透析患者易發(fā)生血管鈣化，F(xiàn)etuin-A與血管鈣化的相關(guān)性在該類患者表現(xiàn)較為突出，因此多數(shù)學(xué)者以透析患者為對象研究Fetuin-A與血管鈣化的相關(guān)性[3-4]。但在非透析患者中兩者的相關(guān)性研究尚未達(dá)成共識?，F(xiàn)就近幾年國內(nèi)外Fetuin-A對礦物質(zhì)代謝及血管鈣化作用的相關(guān)性研究予以綜述。

1Fetuin-A與礦物質(zhì)代謝

1.1Fetuin-A與生物礦化Fetuin-A是肝源性血清糖蛋白，而研究卻發(fā)現(xiàn)其是骨組織中含量最豐富的非膠原蛋白[5]。早在1978年，Triffitt等[6]就已研究證實，F(xiàn)etuin-A通過和羥基磷灰石緊密地結(jié)合而積聚在礦化的組織中。隨后又一項體外研究發(fā)現(xiàn)，脫鈣骨在Fetuin-A耗盡的血清中不能被再次鈣化，而在加入Fetuin-A后則發(fā)生了礦化[7]。最近，Seto等[8]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)etuin-A基因缺乏的小鼠(Ahsg-/-)出現(xiàn)股骨頭發(fā)育不良、骨皮質(zhì)增厚及股骨長度明顯短于野生型小鼠的現(xiàn)象，推測Fetuin-A可調(diào)控出生后骨骼的生長和重構(gòu)及抑制骨骺軟骨過早鈣化。另外，臨床研究還發(fā)現(xiàn)，低水平的Fetuin-A與多種疾病伴發(fā)的鈣化相關(guān)，例如透析患者的血管鈣化和心血管病死率、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者營養(yǎng)障礙性的鈣化、2型糖尿病患者大動脈瓣膜鈣化、動脈粥樣硬化及周圍血管病變[9-10]。Fetuin-A不僅參與生理性礦化，在病理性礦化中也發(fā)揮重要作用。

1.2Fetuin-A與骨密度Fetuin-A的骨礦化作用在體外及動物實驗中均得以證實[6，8]，而人類相關(guān)的研究并不多見。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)etuin-A與老年女性的骨密度呈正相關(guān)，而在老年男性中無明顯相關(guān)性[11]。該研究有意義的結(jié)果僅限于老年女性，且對于骨質(zhì)疏松癥或脆性骨折診斷有價值的相關(guān)指標(biāo)還不完善。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病的老年女性中，血清中的Fetuin-A與骨密度呈正相關(guān)，但與骨吸收生物標(biāo)志物Ⅰ型C端肽膠原蛋白呈負(fù)相關(guān)，由此推測Fetuin-A可通過提高骨礦化和抑制骨吸收的作用來維持骨密度水平[12]。近期，一項關(guān)于2型糖尿病患者Fetuin-A與骨代謝生物標(biāo)志物相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，在女性患者中，F(xiàn)etuin-A與C端肽膠原蛋白呈負(fù)相關(guān)，而男性患者中Fetuin-A與骨堿性磷酸酶呈正相關(guān)[13]。以上研究均為橫斷面研究，未來需要大樣本的前瞻性研究致力于Fetuin-A與骨折風(fēng)險的相關(guān)性研究，為Fetuin-A作為骨質(zhì)疏松癥及脆性骨折生物標(biāo)志物提供強(qiáng)有力的依據(jù)。

2Fetuin-A與血管鈣化

2.1Fetuin-A與透析患者血管鈣化的相關(guān)性Fetuin-A阻止磷灰石形成過程已在體外試驗中被明確證實[7-8]，但在臨床人群研究方面尚未達(dá)成共識。動脈血管硬化是機(jī)體異位鈣化的常見部位，而在透析患者中表現(xiàn)較為突出[14-15]，所以，不難推測Fetuin-A抑制血管鈣化的功能在此種患者體內(nèi)表現(xiàn)最明顯。Ketteler等[16]發(fā)現(xiàn)，血液透析患者血清中Fetuin-A的水平明顯低于正常人；在體外試驗中，低水平Fetuin-A患者的血清不能阻止磷灰石形成；更重要的是，低水平的Fetuin-A與血液透析患者的心血管病變及全因病死率相關(guān)，其機(jī)制可能是低水平的Fetuin-A加速了血管的鈣化。有學(xué)者就Fetuin-A與冠狀動脈硬化程度做了相關(guān)研究，通過多層螺旋CT對冠狀動脈進(jìn)行鈣化積分評估，發(fā)現(xiàn)在血液透析患者中Fetuin-A水平與其冠狀動脈鈣化積分呈負(fù)相關(guān)[3-4]。因此有學(xué)者提出，F(xiàn)etuin-A水平可作為血液透析患者冠狀動脈鈣化1年內(nèi)增長值的生物預(yù)測指標(biāo)[17]。由上述的研究可知，F(xiàn)etuin-A可能是預(yù)測透析患者病死率及血管鈣化程度的一個全新的生物指標(biāo)。

2.2Fetuin-A與非透析患者血管鈣化的相關(guān)性Fetuin-A在非透析人群中的鈣化抑制作用仍未達(dá)成共識。與上述研究結(jié)果相反，Mehrotra等[18]發(fā)現(xiàn)，血清Fetuin-A水平與未透析糖尿病腎病患者的冠狀動脈鈣化積分呈正相關(guān)。然而，Mikami等[19]臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清Fetuin-A水平與未透析糖尿病腎病患者的冠狀動脈鈣化積分無明顯相關(guān)性。一項以社區(qū)人群為對象的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)etuin-A血清水平與其冠狀動脈鈣化積分呈負(fù)相關(guān)[20]。又有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)etuin-A水平與缺血性卒中及心肌梗死發(fā)生率均存在相關(guān)性[21]。雖然以上研究結(jié)果不一致，但仍可推斷在粥樣硬化鈣化發(fā)展過程中，F(xiàn)etuin-A作為血管鈣化的生物標(biāo)志物可能存在一個短暫的過渡相，但具體原因不清。

2.3Fetuin-A評價血管鈣化的影響因素對于不同研究得出Fetuin-A與血管鈣化關(guān)系不一致的研究結(jié)果，主要是Fetuin-A自身對其他影響血管鈣化代謝因素的作用[22]、透析患者血清中Fetuin-A-礦物鹽復(fù)合物(fetuin-mineral complexes，F(xiàn)MC)對Fetuin-A的測定干擾[23]以及其他血管鈣化抑制物質(zhì)等的影響造成的。

2.3.1Fetuin-A與胰島素抵抗及血管鈣化Laughlin等[24]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)etuin-A與心血管疾病病死率的關(guān)系在非糖尿病和糖尿病人群中呈現(xiàn)雙向性，即低Fetuin-A水平增加非糖尿病人群76%心血管死亡風(fēng)險，而降低糖尿病人群57%的心血管死亡風(fēng)險。而這被認(rèn)為與Fetuin-A除了抑制血管鈣化外還參與胰島素抵抗和代謝失調(diào)節(jié)有關(guān)；與野生型小鼠比較，F(xiàn)etuin-A 基因剔除小鼠的嚴(yán)重異位鈣化而胰島素敏感性增加的表型也證實了Fetuin-A的雙向作用[22]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病自身的存在及服用的對抗糖尿病伴發(fā)的代謝性疾病(血脂異常、高血壓)藥物，均可影響Fetuin-A的功能和改變其水平[19]。因此，在評價Fetuin-A與血管鈣化相關(guān)性的研究中，糖尿病等代謝因素及腎功能不全等混雜因素都必須考慮，避免其掩蓋最初的相關(guān)性。

2.3.2FMC與血管鈣化Hamano等[23]研究已證實，在嚴(yán)重腎臟功能不全患者血清Fetuin-A可與礦物鹽結(jié)合形成可溶性的FMC來阻止異位鈣化;但在FMC中的Fetuin-A也能被酶聯(lián)免疫吸附法檢測出來而影響臨床評估Fetuin-A與血管鈣化的相關(guān)性，尤其是在透析患者中；同時，他們用離心的方法將慢性腎臟疾病患者血清FMC中的Fetuin-A與上清液中的Fetuin-A(未與礦物質(zhì)結(jié)合的Fetuin-A)分離開來，發(fā)現(xiàn)是上清液中的Fetuin-A水平與冠狀動脈鈣化呈負(fù)相關(guān)而不是血清總Fetuin-A水平。因此，對于Fetuin-A與血管鈣化在糖尿病及慢性腎臟疾病3~4期患者中的相關(guān)性不一致的現(xiàn)象，可以用上清液中的Fetuin-A和(或)FMC/總Fetuin-A測定結(jié)果來解釋。

2.3.3其他血管鈣化抑制劑的存在研究表明，體內(nèi)存在其他血管鈣化調(diào)節(jié)劑(如：基質(zhì)Gla蛋白、護(hù)骨素及骨橋蛋白[25-26])，但不排除其他未知鈣化調(diào)節(jié)劑的存在。研究表明，F(xiàn)etuin-A基因缺乏小鼠的表型幾乎正常，然而當(dāng)這些小鼠模型的DBA/2基因被剔除時，則表現(xiàn)出嚴(yán)重的異位鈣化[27]，其結(jié)果表明1個或多個基因參與調(diào)解Fetuin-A的功能。在一些條件下，除Fetuin-A外，其他因素對血管鈣化的影響可能更大，其也可能和Fetuin-A相互作用，共同調(diào)節(jié)血管鈣化；因此了解血管鈣化時，也應(yīng)當(dāng)考慮這些因素。事實上，Emoto等[28]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血清Fetuin-A與血清基質(zhì)Gla蛋白呈正相關(guān)。文獻(xiàn)報道，基質(zhì)Gla蛋白是FMC結(jié)構(gòu)的組成成分[29]，這預(yù)示基質(zhì)Gla蛋白參與Fetuin-A抑制鈣化的生化過程中。然而，F(xiàn)MC的形成是否是Fetuin-A及基質(zhì)Gla蛋白抑制血管鈣化作用的決定性成分，需進(jìn)一步研究證實。

3展望

研究證實，在健康的老年女性中血清Fetuin-A水平與骨密度呈正相關(guān)，進(jìn)一步闡明Fetuin-A對骨結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)解機(jī)制，為防止及治療骨質(zhì)疏松癥提供了一個全新的靶點(diǎn)。但對Fetuin-A與骨密度相關(guān)性的研究多為橫斷面研究，未來需要更多的前瞻性研究來證實Fetuin-A對骨質(zhì)疏松癥或脆性骨折的預(yù)測價值。至于血管鈣化，在非透析患者中，F(xiàn)etuin-A對動脈鈣化是促進(jìn)還是抑制,或是兩者之間無明顯相關(guān)性存在，仍需進(jìn)一步探索。

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Progress in Study of Fetuin-A Associated with Mineral Metabolism and Vascular Calcification

DOULu-sha1,WENJun-ping2.

(1.FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，F(xiàn)uzhou350003,China; 2.FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine/DepartmentofEndocrinology，ResearchLaboratoryofEndocrinology,FujianProvincialHospital,Fuzhou350001,China)

Abstract：Calcium and phosphate levels in blood are tightly regulated through the concerted action of calciotropic hormones and phosphatonins,mainly acting on the gut,kidneys,and bone.Nevertheless,ectopic deposition of calcium and phosphorus is a common pathological event in human,and some mechanisms are needed to stop the pathologic process.Numerous studies show that fetuin-A inhibit the ectopic deposition by forming soluble mineral complexes,which are termed as fetuin-mineral complex (FMC).Pathological calcification can affect all of the soft tissue，particularly，vascular calcification.However，the reported findings in the field of vascular calcification are controversial.

Key words：Fetuin-A； Vascular calcification； Mineral metabolism

收稿日期：2014-06-05修回日期：2014-08-28編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81170774)；福建省自然科學(xué)基金(2011J01127，2012J01323)；福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題(2011-CXB-2)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.001

中圖分類號：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1153-03