右美托咪定的抗炎及器官保護(hù)作用研究進(jìn)展

錢何布(綜述),趙宏勝(審校)

(1.蘇州市吳江區(qū)第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 江蘇 蘇州 215200； 2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南通 226001)

右美托咪定的抗炎及器官保護(hù)作用研究進(jìn)展

錢何布1(綜述),趙宏勝2※(審校)

(1.蘇州市吳江區(qū)第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 江蘇 蘇州 215200； 2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南通 226001)

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一種新型的鎮(zhèn)靜藥物，DEX對α2腎上腺素受體具有高度選擇性，對α2腎上腺素受體的親和力比可樂定高8倍，與α2、α1腎上腺受體結(jié)合的比例為1620∶1[1]。藍(lán)斑核是其產(chǎn)生抗焦慮鎮(zhèn)靜作用的關(guān)鍵部位,DEX通過興奮藍(lán)斑核內(nèi)的α2腎上腺素受體，降低交感活性，產(chǎn)生劑量依賴性的鎮(zhèn)靜和催眠作用，有別于其他鎮(zhèn)靜劑,該藥能產(chǎn)生可喚醒的鎮(zhèn)靜,具有擬“自然睡眠”功能。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn),DEX與咪達(dá)唑侖或丙泊酚鎮(zhèn)靜程度相似,且具有鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)無明顯呼吸抑制,目前逐漸成為重癥監(jiān)護(hù)治療病房臨床醫(yī)師的一線選擇[2]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，DEX不僅具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的效果，還有助于抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，并具有器官功能保護(hù)的作用[3-6]?，F(xiàn)就DEX在抗炎及器官功能保護(hù)中的相關(guān)研究綜述如下。

1DEX和全身炎癥反應(yīng)

1.1DEX與抗炎作用近年來，越來越多的研究表明DEX具有良好的抗炎作用[7-9]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，DEX可減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)休克大鼠炎癥反應(yīng)，抑制促炎因子的釋放及氧自由基的生成，并可降低病死率[7]。Taniguchi等[8]觀察了DEX對內(nèi)毒素引起的休克大鼠炎癥反應(yīng)和病死率的影響，結(jié)果同樣表明，使用DEX組的血漿炎性因子水平和病死率明顯下降。Can等[9]比較甲潑尼龍和DEX在脊髓損傷的Wistar大鼠中的抗炎作用。脊髓損傷模型建立后，大鼠腹腔注射甲潑尼龍[負(fù)荷量30 mg/kg，5.4 mg/(kg·h) 維持]或DEX(10 μg/kg)，24 h后脊髓損傷模型組血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)水平較對照組顯著升高；甲潑尼龍治療組血清TNF-α和IL-6水平顯著降低；DEX治療組血清TNF-α和IL-6水平也明顯降低；24 h后脊髓病理切片顯示甲潑尼龍和DEX治療組脊髓中性粒細(xì)胞浸潤均較對照組明顯減少，脊髓中性粒細(xì)胞浸潤在甲潑尼龍和DEX治療組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示DEX和甲潑尼龍同樣具有較強(qiáng)的抗炎作用。

國內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，DEX能降低膿毒癥大鼠血清IL-6和丙二醛水平，術(shù)后12 h時(shí)血清超氧化物歧化酶活性升高，可提高膿毒癥大鼠的生存率，推測其機(jī)制與抑制炎性因子釋放和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[10]。在小鼠的膿毒癥模型中，DEX干預(yù)組能顯著降低小鼠血清TNF-α和IL-6水平，同時(shí)抑制血清高遷移率族蛋白B1和肺高遷移率族蛋白B1信使RNA的表達(dá)水平[11]。信玉昌等[12]研究發(fā)現(xiàn)，DEX在降低膿毒血癥大鼠TNF-α和IL-6水平的同時(shí)可升高血清IL-10 水平，并改善膿毒血癥大鼠的病死率。

1.2DEX抗炎效應(yīng)與劑量相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，DEX發(fā)揮抗炎效應(yīng)可能與其劑量有一定的相關(guān)性。Taniguchi等[7]研究發(fā)現(xiàn)，DEX能明顯降低膿毒癥大鼠的細(xì)胞因子水平，但與DEX的劑量有明顯相關(guān)性，中等劑量5 μg/(kg·h)和大劑量10 μg/(kg·h)組血漿TNF-α和IL-6水平明顯降低，而小劑量組2．5 μg/(kg·h)降低不明顯。Lai等[13]在培養(yǎng)的鼠巨噬細(xì)胞中加入脂多糖，誘導(dǎo)炎性因子表達(dá)，然后加入不同濃度DEX，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0．01 μmol/L的DEX并不影響誘導(dǎo)性一氧化氮合酶的表達(dá)及一氧化氮的產(chǎn)量，1 μmol/L的DEX濃度明顯抑制一氧化氮合酶的表達(dá)和一氧化氮合成，而100 μmol/L的DEX可促進(jìn)一氧化氮合酶的表達(dá)及一氧化氮的釋放，對前列腺素E2、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10這些炎性因子的影響與一氧化氮的影響一致。Xie等[14]研究表明，在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)模型中，誘導(dǎo)性一氧化氮合酶mRNA、TNF-α mRNA、IL-1β mRNA的表達(dá)明顯上調(diào)，一氧化氮、TNF-α和 IL-1β釋放明顯增加；但經(jīng)過中等劑量(1 μmol/L)或大劑量(10 μmol/L)DEX處理的小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞，與炎癥相關(guān)的mRNA表達(dá)及炎性因子的釋放均顯著下調(diào)，而小劑量(0.1 μmol/L)DEX沒有明顯作用。

1.3DEX抗炎作用的可能機(jī)制關(guān)于DEX抗炎作用機(jī)制方面的研究不多，其發(fā)揮抗炎的機(jī)制目前尚不清楚。Hofer等[15]研究表明，DEX通過激活中樞α2腎上腺素能受體，從而抑制交感興奮，因此激活膽堿能抗炎通路可下調(diào)炎性因子水平。Gu等[16]報(bào)道，DEX能減輕腎缺血/再灌注損傷導(dǎo)致的肺損傷，顯著減輕肺水腫和炎癥反應(yīng)。同時(shí)，降低髓過氧化物酶活性及細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)水平。間接表明，與免疫細(xì)胞相關(guān)的炎癥反應(yīng)在很大程度上被抑制，其機(jī)制可能與α2腎上腺素能受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。Yang等[17]和Neria 等[18]認(rèn)為在腎缺血/再灌注損傷過程中，JAK激酶2(just another kinase 2,JAK2)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transduction and activator of transcription 3,STAT3)信號通路參與了腎組織細(xì)胞損傷的發(fā)病機(jī)制。JAK2/STAT3通路是多種炎性細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同通路之一，能將信號快速從膜傳遞到核，廣泛參與細(xì)胞增殖分化、凋亡和炎癥等過程。JAK2可被細(xì)胞因子和生長因子等激活而磷酸化，從而使STAT3磷酸化形成二聚體轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，結(jié)合于啟動子區(qū)的相關(guān)序列，調(diào)控細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-10的表達(dá)。最近有研究發(fā)現(xiàn)[19]，在由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥小鼠模型中，DEX預(yù)處理組炎性細(xì)胞因子反應(yīng)明顯受到抑制，血漿TNF-α、IL-1b、IL-6顯著低于對照組；但在迷走神經(jīng)切斷手術(shù)組及應(yīng)用α7煙堿型乙酰膽堿受體拮抗劑組中DEX預(yù)處理并未抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。因此推測，DEX對炎癥反應(yīng)的抑制作用可能與迷走神經(jīng)及α7煙堿型乙酰膽堿受體機(jī)制相關(guān)。

2DEX和器官功能保護(hù)

基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，DEX還可通過抗交感、抑制細(xì)胞凋亡、抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等多種途徑對重要臟器，如腦、心臟、腎臟和肺臟發(fā)揮保護(hù)作用。

2.1DEX對腦的保護(hù)作用外傷性腦損傷后經(jīng)常發(fā)生局灶性或全腦缺血，嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，而DEX可通過多種機(jī)制產(chǎn)生腦保護(hù)作用。Hoffman等[20]發(fā)現(xiàn)，在SD大鼠腦缺血前30 min腹腔注射10 μg/kg或100 μg/kg DEX，與對照組相比DEX可顯著降低外周血兒茶酚胺水平，缺血3 d后神經(jīng)功能學(xué)檢查及大腦病理切片顯示DEX劑量依賴性地減輕腦損害，推測DEX的腦保護(hù)作用可能與抑制交感活性有關(guān)。蛛網(wǎng)膜下腔出血兔的研究發(fā)現(xiàn)，DEX對海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用[21]。在動物短暫大腦局部缺血實(shí)驗(yàn)中，α2腎上腺素受體激動劑可以防止局部缺血性神經(jīng)損傷[22]，但確切機(jī)制尚不明確，推測可能與降低腦細(xì)胞外的兒茶酚胺水平，調(diào)解細(xì)胞凋亡，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽有關(guān)。最近的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，DEX對谷氨酸鹽誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷具有明顯的保護(hù)效應(yīng)，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Bdnf4及 Bdnf5)的轉(zhuǎn)錄，明顯增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，但DEX的這種神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)能被腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子抗體(PD098059)所抑制[23]。

2.2DEX對心臟的保護(hù)作用DEX 的主要藥理作用有降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，削弱應(yīng)激反應(yīng)，減少應(yīng)激激素的分泌，因此其能有效地預(yù)防圍術(shù)期心肌缺血的發(fā)生。在大鼠的離體心臟缺血/再灌注損傷模型中，DEX能明顯增加冠狀動脈血流量，并減少心肌梗死的面積，但這種效應(yīng)能被α2受體拮抗劑育亨賓逆轉(zhuǎn)[24]。在豬的心肌缺血/再灌注損傷模型中，冠狀動脈內(nèi)輸注DEX能明顯降低室性心律失常的發(fā)生率，并明顯改善P-R段縮短的恢復(fù)。試驗(yàn)證明，DEX對缺血/再灌注損傷的心肌具有保護(hù)作用，推測其機(jī)制與抑制血漿中去甲腎上腺素水平有關(guān)[25]。最近研究推測，DEX對心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用可能與線粒體型KATP通道的激活和抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放有關(guān)[26]。

臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)，DEX對心臟缺血/再灌注損傷的保護(hù)效應(yīng)。一項(xiàng)關(guān)于23個(gè)臨床中心3395例患者的研究資料發(fā)現(xiàn)，DEX可以抑制心血管手術(shù)中的交感神經(jīng)反應(yīng)，穩(wěn)定血流動力學(xué)，降低患者術(shù)后的病死率和心肌梗死的發(fā)生率，這可能與DEX降低心肌局部缺血發(fā)生率有關(guān)[27]。另一項(xiàng)關(guān)于DEX對非心臟手術(shù)患者保護(hù)作用的Meta分析顯示，DEX可顯著提高心排血量，降低病死率、非致命性心肌梗死和心肌缺血發(fā)生率[28]。

2.3DEX對腎臟的保護(hù)作用多數(shù)證據(jù)表明，圍術(shù)期急性腎衰竭和術(shù)中血流動力學(xué)改變可導(dǎo)致腎臟血管收縮和腎臟低灌注相關(guān)。在動物模型中，DEX可以通過減少腎臟神經(jīng)的交感作用，降低尿滲透壓和血漿精氨酸加壓素水平而產(chǎn)生利尿作用，從而對腎臟發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)[29]。缺血/再灌注損傷仍然是導(dǎo)致急性腎衰竭的主要原因。一項(xiàng)關(guān)于大鼠腎臟的缺血/再灌注損傷模型的組織病理學(xué)研究結(jié)果顯示，缺血/再灌注損傷大鼠腎小管細(xì)胞水腫，腎髓質(zhì)充血，細(xì)胞不同程度壞死。而DEX處理組腎小球正常，腎小管細(xì)胞輕度水腫[30]。Gu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，DEX在體外和體內(nèi)均對腎臟缺血性損傷有保護(hù)作用，并改善腎小管功能。同時(shí)DEX能降低腎臟缺血/再灌注損傷后血漿高遷移率族蛋白1水平，抑制腎小管細(xì)胞Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)的表達(dá)，推測DEX可能通過α2腎上腺素受體激活磷酸化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，減少細(xì)胞死亡和高遷移率族蛋白B1的釋放從而抑制TLR4表達(dá)，起到保護(hù)腎臟的作用。Hsing等[32]研究發(fā)現(xiàn)，DEX能明顯減輕小鼠膿毒癥模型誘導(dǎo)的急性腎損傷并增加生存率。在小鼠的盲腸結(jié)扎穿孔膿毒癥模型中，腎臟TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1和組蛋白脫乙酰基酶表達(dá)增強(qiáng)，但腎小管上皮細(xì)胞(NRK-52E)骨形態(tài)生成蛋白7表達(dá)減少；而DEX能降低組蛋白脫乙酰基酶2、組蛋白脫乙?；?、TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)，增強(qiáng)骨形態(tài)生成蛋白7和乙?；M蛋白H3的表達(dá)，但DEX的這種效應(yīng)能被α2受體拮抗劑育亨賓所阻斷。Gonullu等[33]觀察了不同時(shí)期應(yīng)用DEX對大鼠腎臟缺血/再灌注損傷的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DEX能減輕大鼠腎臟的缺血/再灌注損傷，在腎臟缺血/再灌注階段應(yīng)用DEX對于增加尿量、降低血尿素氮水平更加有效。

2.4DEX對肺組織的保護(hù)作用動物實(shí)驗(yàn)顯示[34-37]，DEX對肺組織具有明顯保護(hù)效應(yīng)。在盲腸結(jié)扎穿孔誘導(dǎo)的大鼠膿毒癥模型中，大鼠肺部炎癥反應(yīng)和病死率明顯增加，支氣管肺泡灌洗液和血漿中IL-6 和TNF-α水平增高，大鼠肺組織核因子κB和TLR4/髓樣細(xì)胞分化因子88表達(dá)明顯增強(qiáng)，而DEX(10和20 μg/kg)能明顯抑制上述反應(yīng)，降低膿毒癥大鼠病死率。因此認(rèn)為，DEX通過抑制TLR4/髓樣細(xì)胞分化因子88/核因子κB路徑，從而抑制大鼠肺組織炎癥反應(yīng)，降低病死率[34]。Shi等[3]發(fā)現(xiàn)1．5～4．5 μg/kg的DEX能有效抑制膿毒癥大鼠肺組織的炎癥反應(yīng)，并抑制肺組織核因子κB和TLR4信使RNA的表達(dá)，從而對肺起到保護(hù)效應(yīng)，而小劑量0．5 μg/kg DEX組無明顯保護(hù)效應(yīng)。在失血性休克所致的急性肺損傷中，炎性介質(zhì)誘導(dǎo)的肺炎癥反應(yīng)是重要的因素。在大鼠的失血性休克模型中，DEX聯(lián)合氯胺酮能明顯減少支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞和蛋白質(zhì)濃度，肺組織的肺水含量、白細(xì)胞浸潤、過氧化物酶活性表達(dá)、肺組織的炎性細(xì)胞因子等均被明顯抑制。但單獨(dú)應(yīng)用DEX組并未顯示相同的效應(yīng)[35]。在大鼠在胸部創(chuàng)傷模型中，大鼠血漿TNF-α和IL-1β水平及肺組織核因子κB活性明顯增強(qiáng)，DEX不僅明顯改善血流動力學(xué)，減輕肺泡腔炎性細(xì)胞浸潤；而且降低血漿內(nèi)TNF-α和IL-1β水平，抑制肺組織核因子κB活性表達(dá)。因此推測DEX對肺挫傷具有保護(hù)效應(yīng)，其機(jī)制可能與通過激活α2腎上腺素能受體抑制核因子κB的活性，從而減輕促炎細(xì)胞因子的炎癥反應(yīng)有關(guān)[36]。

輔助機(jī)械通氣已成為急性呼吸窘迫綜合征治療的主要手段，但應(yīng)用不當(dāng)也可能引起呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷。有研究發(fā)現(xiàn)高潮氣量通氣可引起明顯肺損傷，增加肺部趨化因子(如巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)蛋白2)、細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6)、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶/一氧化氮及環(huán)氧合酶2/前列腺素E2水平[37]。經(jīng)高劑量DEX 5．0 μg/(kg·h)處理后，肺損傷明顯減輕。該研究同時(shí)驗(yàn)證了此保護(hù)作用可被α受體拮抗劑所阻斷，進(jìn)一步說明α2受體在其中發(fā)揮了保護(hù)作用，但這與DEX應(yīng)用劑量存在一定的相關(guān)性[37]。

3結(jié)語

DEX具有拮抗局部和全身炎癥反應(yīng)的作用，并對腦、心臟、腎臟及肺等起到一定的保護(hù)效應(yīng)。DEX的抗炎效應(yīng)與器官保護(hù)功能和其劑量存在一定相關(guān)性。DEX的作用機(jī)制可能與其通過激動α2腎上腺素能受體抑制TLR4/髓樣細(xì)胞分化因子88/核因子κB路徑的活性表達(dá)，并且減輕促炎細(xì)胞因子的炎癥反應(yīng)有關(guān)，但該機(jī)制目前尚未完全闡明，有待更多的研究進(jìn)一步加以證實(shí)。

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摘要：右美托咪定(DEX)是一種新型的高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)DEX與咪達(dá)唑侖或丙泊酚鎮(zhèn)靜程度相似,且無呼吸抑制,產(chǎn)生可喚醒的鎮(zhèn)靜,具有擬“自然睡眠”功能,是一種較為理想的重癥監(jiān)護(hù)治療病房鎮(zhèn)靜藥，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。近年來，越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，DEX不僅具有良好的鎮(zhèn)靜效果，還有助于抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，具有器官功能保護(hù)的作用。

關(guān)鍵詞：右美托咪定；鎮(zhèn)靜；炎癥反應(yīng)；器官保護(hù)

Research Advances in the Anti-inflammatory and Organ Protection of DexmedetomidineQIANHe-bu1,ZHAOHong-sheng2.(1.DepartmentofICU,WujiangFirstPeople′sHospitalofSuzhou,Suzhou215200,China； 2.DepartmentofICU,theAffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China)

Abstract:Dexmedetomidine(DEX) is a novel and highly selective α2-adrenoreceptor agonist,which has similar sedative effect with midazolam or propofol.Moreover,it produces the calming effect can be awakened just like natural sleep,and without respiratory depression.DEX is an ideal sedative drugs and now it has been widely used in clinical.In recent years,more and more clinical and preclinical studies have indicated that DEX not only has good sedative effect,but also helps to suppress the inflammatory response and has the organ protection effect.

Key words:Dexmedetomidine; Sedation; Inflammatory response; Organ protection

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-01-19編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：蘇州市吳江區(qū)社會發(fā)展項(xiàng)目(WS201311)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.007

中圖分類號：R459

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2706-04