人尿激肽原酶治療進展性前、后循環(huán)腦梗死的療效研究

張鳳菊

山東省定陶人民醫(yī)院神經(jīng)內科，山東定陶 274100

進展性腦梗死（progressive cerebral infarction）是按腦梗死中的癥狀和體征的演進過程分型的一種難治性的腦血管疾病，致殘率和致死率要高于一般腦卒中，嚴重威脅中老年人的健康[1]。進展性腦梗死的危險因素[2]有炎癥、發(fā)熱、感染、高血壓、高血糖等，其發(fā)病機制復雜，可能涉及以下機制：①患者的血壓下降，灌注壓降低，進一步擴大梗塞面積[3]；②原發(fā)梗塞區(qū)腦水腫擴散引發(fā)神經(jīng)功能缺損程度加劇[4]；③側枝循環(huán)消失或原發(fā)動脈部位血栓加大閉塞原有血管[5]；④腦損傷后產(chǎn)生一系列物質可能加劇神經(jīng)功能缺損[6]；⑤患者的體內酸堿平衡及水電解質平衡的改變、心肺功能、感染都會對腦代謝產(chǎn)生一定地干擾，增加神經(jīng)功能缺損程度[7]。進展性腦梗死患者在發(fā)病后6 h 后神經(jīng)功能損害呈現(xiàn)進行性或階梯型加重，在治療過程中，對缺血部位保持良好的灌注具有重要作用。人尿激肽原酶（HUK，human urinary kallikrein）具有改善缺血腦組織灌注的作用，是國家級I 類新藥[8]。該研究隨機選取該院自2012年1月—2014年3月收治的120 例進展性腦梗死患者進展性前、后循環(huán)腦梗死患者給予靜脈滴注人尿激肽原酶治療，觀察兩組患者的臨床療效，以期進一步提高這兩類患者的臨床治療水平,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院收治的120 例進展性腦梗死患者，其中男性患者80 例，女性患者40 例，年齡最大69 歲，年齡最小52 歲，平均年齡（60.32±10.45）歲；病程為3～20 h，平均為（10.14±3.46） h；神經(jīng)功能缺損程度：重度40 例，中度62 例，輕度18 例；按照OSCP（英國牛津郡卒中研究）分型[9]分為前循環(huán)腦梗死組和后循環(huán)腦梗死組，其中前循環(huán)腦梗死組68 例：男性患者45 例，女性患者23 例，年齡最大69 歲，年齡最小53 歲，平均年齡（61.34±10.63）歲；病程為4～20 h，平均為（10.02±3.29） h；神經(jīng)功能缺損程度：重度26 例，中度33 例，輕度9 例；后循環(huán)腦梗死組52 例：男性患者35 例，女性患者17 例，年齡最大68 歲，年齡最小52歲，平均年齡（60.14±10.02）歲；病程為3～19 h，平均為（10.19±3.83） h；神經(jīng)功能缺損程度：重度14 例，中度29 例，輕度9 例。兩組年齡、性別、病程、病情等方面對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

①患者符合第四屆全國腦血管病學術會議通過的腦梗死診斷標準；②MRI 或CT 檢查證實并符合進展性腦梗死的診斷標準；③患者為首次發(fā)病或既往有腦梗死病史未留后遺癥；④年齡介于18～75 歲之間；⑤NIHSS 評分大于4 分且小于20 分；6.患者及其家屬均知情同意，并簽署同意書[10]。

1.3 排除標準

①患者服用血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物；②肝、腎、肺、心等器官有嚴重的功能障礙；③患者入院時舒張壓低于60 mmHg，收縮壓低于90 mmHg；④過敏體質患者或有藥物過敏史患者；⑤有出血傾向、凝血功能障礙、及消化道出血的患者；⑥有嚴重的意識障礙不能完成神經(jīng)功能評定的患者；⑦心源性腦梗塞患者；⑧妊娠期或哺乳期婦女[11]。

1.4 方法

兩組患者治療前均進行頭顱MRI 影像采集，治療前、后對肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)等指標進行檢查。所有患者均給予阿司匹林抗血小板聚集、胞磷膽堿鈉激活大腦代謝、疏血通活血化瘀、注射用纖溶酶抗栓、阿托伐他汀鈣調脂、甘露醇脫水控制腦水腫降低顱內壓等針對性常規(guī)治療方法[12]。兩組患者在常規(guī)治療的基礎上，均給予人尿激肽原酶治療，人尿激肽原酶（即注射用尤瑞克林，批準文號：國藥準字H20052065）0.15 PNA 單位，溶于100 mL 生理鹽水中，靜脈泵入，1 次/d，連續(xù)使用2 周。

1.5 評價標準

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[13]評定神經(jīng)功能缺損程度，分數(shù)越高，說明患者神經(jīng)功能缺損越嚴重；采用Barthel 指數(shù)日常生活活動能力量表[14]衡量日常生活活動能力，分數(shù)越低，說明患者日常生活活動能力越弱；記錄兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）和日常生活活動能力量表（Barthel Index）評分。療效評價標準[15]：①惡化：NIHSS 評分增加不低于18%或患者死亡；②無效：NIHSS 評分增加低于18%或減少不高于17%；③進步：NHISS 評分減少在18%～45%之間；④顯著進步：病殘程度1-3 級，NIHSS 評分減少介于46%～89%；⑤基本痊愈：病殘程度0 級，NIHSS 評分減少90%～100%?？傆行?（進步+顯著進步+基本痊愈）/總數(shù)×100%；顯效率=（顯著進步+基本痊愈）/總數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)應用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行分析處理，計量資料以平均數(shù)±標準差（±s）表示；采用t 檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，進行χ2檢驗，P<0.05 時差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 比較兩組治療前后NIHSS 評分和Barthel Index 評分

治療前，前循環(huán)腦梗死組和后循環(huán)腦梗死組NIHSS 評分和Barthel Index 評分相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；與治療前相比較，前循環(huán)腦梗死組和后循環(huán)腦梗死組在治療后神經(jīng)功能缺損評分明顯下降，日常生活活動能力量表評分明顯上升，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；治療后，后循環(huán)腦梗死組神經(jīng)功能缺損評分明顯高于前循環(huán)腦梗死組，日常生活活動能力量表評分明顯低于前循環(huán)腦梗死組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS 評分和Barthel Index 評分比較[（±s），分]

表1 兩組治療前后NIHSS 評分和Barthel Index 評分比較[（±s），分]

注：前循環(huán)腦梗死組：NIHSS 評分與治療前相比較，t=6.0988，*P<0.01，Barthel Index 評分與治療前相比較，t=7.4473，#P<0.01；后循環(huán)腦梗死組：NIHSS 評分與治療前相比較，t=3.3308，*P<0.01，Barthel Index 評分與治療前相比較，t=2.8194，#P<0.01；治療后，前循環(huán)梗死組NIHSS 評分與后循環(huán)腦梗死組比較，t=2.7427，aP<0.01，前循環(huán)梗死組Barthel Index 評分與后循環(huán)腦梗死組比較，t=3.6416，bP<0.01。

組別（n=120）NIHSS 評分治療前 治療后Barthel Index 評分治療前 治療后前循環(huán)腦梗死組（n=68）后循環(huán)腦梗死組（n=52）21.03±3.98（15.26±3.82）*a 39.15±10.99（58.44±10.36）#b 21.98±4.23（18.10±4.17）*38.67±10.43（47.68±12.52）#

2.2 比較兩組的治療效果

后循環(huán)腦梗死組的總有效率和顯效率均明顯低于前循環(huán)腦梗死組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 比較兩組的治療效果[n（%）]

3 討論

進展性腦梗死是中老年患者的一種常見疾病，占急性腦梗死患者20%～37%，其臨床表現(xiàn)為發(fā)病后神經(jīng)功能缺損癥狀輕微，在發(fā)病后48 h 內神經(jīng)功能缺損癥狀和體征不斷漸進性惡化，預后不良，嚴重影響患者的生活質量[16]。避免進展性腦梗死患者病情進展和加重的關鍵因素是恢復閉塞血管的供血，增加腦血流[13]。治療進展性腦梗死常用的方法有腦保護治療、擴容治療、溶栓治療、抗凝藥物治療及抗血小板聚集治療，這些治療方法如果出現(xiàn)灌注持續(xù)不足的現(xiàn)象，那么治療效果就可能很有限[17]。

人尿激肽原酶是一種從健康男性尿液中提取的由238 個氨基酸構成的糖蛋白制劑，屬于絲氨酸蛋白水解酶的一個亞型，通過激肽原酶-激肽系統(tǒng)（kallikrein-kinin system）靶向性開啟缺血去側枝循環(huán)[18]。這個系統(tǒng)包括激肽原酶、激肽原、激肽和激肽受體，其中激肽受體分為激肽B1 受體和激肽B2 受體，當發(fā)生損傷后誘導激肽B1 受體，在正常組織中只存在激肽B2 受體。在腦梗死患者體內激活激肽原酶-激肽系統(tǒng)，增加血管活性激肽的含量[19]。從該研究結果來看，與治療前相比較，兩組在治療后神經(jīng)功能缺損評分明顯下降（P<0.01），日常生活活動能力量表評分明顯上升（P<0.01），說明人尿激肽原酶在治療進展性前循環(huán)腦梗死和后循環(huán)腦梗死均取得良好的臨床效果。人尿激肽原酶通過水解激肽原產(chǎn)生胰激肽，借助激肽酶I 水解轉化成一種仍具有激肽活性少一個氨基酸的多肽，該多肽能夠與激肽B1 受體結合激活信號通路，從而擴張腦動脈，改善缺血腦組織的血供及對氧氣和葡萄糖的攝取，減少炎癥細胞浸潤，抑制細胞凋亡，縮小梗死面積，減輕腦水腫，促進神經(jīng)膠質細胞遷移及在缺血區(qū)形成新腦血管，保持一定的腦灌注壓。此外，激肽與激肽B2 受體結合，通過內皮細胞舒血管因子釋放NO，防止血栓形成，抑制單核白細胞和血小板粘附。另外，該研究結果也發(fā)現(xiàn)，治療后，后循環(huán)腦梗死組神經(jīng)功能缺損評分明顯高于前循環(huán)腦梗死組（P<0.01），日常生活活動能力量表評分明顯低于前循環(huán)腦梗死組(P<0.01)，表明人尿激肽原酶治療進展性后循環(huán)腦梗死的療效差于治療進展性前循環(huán)腦梗死的療效。前循環(huán)是由頸動脈及其分支組成的系統(tǒng)，當前循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生梗塞時，大腦皮質可通過側枝循環(huán)保持供血，人尿激肽原酶具有重建側枝循環(huán)的作用，能夠代償恢復腦缺血區(qū)血循環(huán)。而后循環(huán)是由基底動脈、椎動脈及其分支構成的系統(tǒng)，當后循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生閉塞后，與前循環(huán)相比，代償供血明顯不足，導致重建側枝循環(huán)作用小[20]。

綜上所述，人尿激肽原酶治療進展性前、后循環(huán)腦梗死均取得良好的臨床效果，并且進展性前循環(huán)腦梗死更適合人尿激肽原酶治療。

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