脾多肽注射液聯(lián)合化療對晚期胃癌免疫功能和臨床療效的影響

張艷芳，牛春蓮

河南省安陽市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南安陽 455000

近年來，胃癌發(fā)病率逐年上升，并且已躍居消化道腫瘤死因的首位[1]。大多數(shù)患者就診時已屬晚期，化療成為主要治療方法，但化療造成的免疫功能下降及骨髓抑制往往限制臨床的治療。脾多肽注射液是由健康小牛脾臟提取物制成的多肽，臨床觀察其可以提高機體免疫力，減少化療帶來的不良反應，提高患者的抵抗力。該研究旨在考察脾多肽注射液對于晚期胃癌化療后免疫細胞及各類細胞因子、化療毒副作用的改善情況，探討脾多肽在化療輔助中的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院2014年8月—2014年10月收治的60例胃癌住院患者臨床資料，均經(jīng)病理學檢測或穿刺細胞學證實，按UICC 胃癌分期標準進行分期，Karnofsky 評分>60 分，入選時經(jīng)檢測至少一個可測腫塊，且>2 cm，預計生存期> 3 個月。無主要器官功能障礙，血常規(guī)及肝腎功能、心功能基本正常。所有患者隨機分為脾多肽組30例和對照組30例。脾多肽組30例，其中男18例，女12例；年齡38~76 歲，中位年齡53 歲；肝轉(zhuǎn)移14例，肺轉(zhuǎn)移6例，腹膜轉(zhuǎn)移4例，卵巢轉(zhuǎn)移1例，骨轉(zhuǎn)移3例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例；KPS 評分60~80 分者9例，80~ 100 分者21例。對照組30例，其中男14例，女16例，年齡34~70 歲，中位年齡51歲，肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移7例，腹膜轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移3例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例；KPS 評分60~80 分者12例，80~100 分者18例。兩組在性別、年齡、病情、KPS 評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者給予PFC（紫杉醇+順鉑+5-FU）方案化療：紫杉醇135 mg/m2第1 天，順鉑25 mg/m2，第1~3 天；5-FU 750 mg/d，第1~5 d，每3 周重復，實驗組在化療同時，靜脈滴注脾多肽注射液（吉林豐生制藥有限公司生產(chǎn)），10 mL/次，加500 mL 生理鹽水或葡萄糖液，1 次/d，連用7 d，化療2 周期，兩組患者常規(guī)給予止吐治療，治療結(jié)束后1 個月復查評價療效。

1.3 療效評定

1.3.1 近期療效 依據(jù)RESIST 標準評定治療效果，分完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD、疾病進展PD，有效率= (CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 免疫功能判定 兩組均于第1 周期化療前1 d 及化療結(jié)束后1 個月采集空腹靜脈血5 mL： 一份用流式細胞儀定量檢測CD3+、CD4+、CD8+和NK 細胞的變化； 一份靜置離心取血清，以ELISA法檢測IFN-γ 、IL-2、IL-6 水平。

1.3.3 不良反應判定 比較II 度以上白細胞、血小板減少及惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹瀉等毒副反應。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料符合正態(tài)分布，組間比較采用t 檢驗，兩組率的比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

兩組患者近期有效率分別為46.67% vs 36.67%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.617 P>0.05），見表1。

表1 兩組患者近期有效率的比較

2.2 免疫功能指標

兩組化療前免疫指標無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；脾多肽組化療后各項免疫細胞較化療前有所升高，CD3、CD4 及NK 細胞差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，CD8 化療后水平比較化療前升高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。對照組化療后免疫細胞水平較化療前減少，差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

脾多肽組化療后IL-2、IFN-γ 較化療前表達水平升高，IL-6表達水平下降(P<0.05)；對照組化療后IL-2、IFN-γ、IL-6 較化療前表達水平下降，變化比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組化療后水平比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者化療前后免疫功能指標比較（±s）

表2 兩組患者化療前后免疫功能指標比較（±s）

注：&*P<0.05 同組內(nèi)化療前后比較，#P<0.05 與對照組化療后比較。

脾多肽組（n=30）化療前化療后對照組（n=30）化療前化療后組別49.6±10.87(69.54±9.77)*#54.76±12.87(36.34±15.87)&CD3+(%)28.82±5.78(45.7±5.43)*#26.5±6.81(20.3±5.97&)CD4+(%)28.1±4.73 34.5±6.18 32.4±6.43(27.8±4.34)&7.98±3.61(12.34±5.46)*#7.65±2.98(5.12±3.10)&CD8+(%) NK(%)

表3 不同組別患者血清中細胞因子水平的比較（ng/L，±s）

表3 不同組別患者血清中細胞因子水平的比較（ng/L，±s）

注：*P<0.05 與同組內(nèi)化療前比較，#P<0.05 與脾多肽組化療后比較。

脾多肽組（n=30）化療前化療后對照組（n=30）化療前化療后組別2.65±1.38(5.65±1.64)*2.46±1.87(1.92±1.01)*#IL-2 3.58±1.82(6.52±1.68)*3.65±1.62(2.12±0.83)*#16.35±4.85(4.30±3.88)*13.95±3.69(10.46±6.54)*#IFN-γ IL-6

2.2 毒副反應

脾多肽組發(fā)生II 度以上骨髓抑制者4例，給予粒細胞集落刺激因子后 （200 ug/d）3 d 恢復，對照組II 度以上骨髓抑制者11例，給予粒細胞集落刺激因子后（200 ug/d）5~6 d 恢復，兩組差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.356，P=0.037）；惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應兩組發(fā)生率無明顯差異。

3 討論

晚期胃癌大多數(shù)采用紫杉類為基礎的兩藥或三藥聯(lián)合化療，化療藥物在殺傷癌細胞同時，淋巴細胞也會不同程度下降，削弱了免疫反應，在一定程度上促進了腫瘤的進展；同時由于化療藥物導致的骨髓抑制，耐受力差，依從性差。因此，臨床上采用化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的減毒增效方法越來越受到關注。脾多肽分子量小，穩(wěn)定性好，可以直接作用于細胞水平和分子水平，雙向多靶點免疫調(diào)節(jié)，整體提高機體免疫力，臨床應用廣泛[2-3]。該研究結(jié)果顯示，對照組化療后T 細胞亞群CD3、CD4 及NK、CD8均較化療前降低，差異有統(tǒng)計學意義，說明了機體在化療后處于一種免疫低下狀態(tài)，與其它報道一致[4]。聯(lián)合治療組中化療后CD3、CD4 及NK、CD8 細胞較化療前有升高，差異有統(tǒng)計學意義，進一步驗證了脾多肽能改善機體免疫功能，與張鐵報道一致。聯(lián)合治療組化療后骨髓抑制發(fā)生率低于對照組（4/30 vs 11/30，P<0.05），提示脾多肽可以減輕化療副反應，進一步提高耐受性。

研究表明，脾多肽可增強巨噬細胞吞噬功能及NK 細胞的細胞毒活性，促進細胞因子分泌，促進T 淋巴細胞增殖和活性。因此，我們試圖從細胞因子進一步驗證脾多肽的功能。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者體內(nèi)IL-2 水平低下，限制了免疫細胞的增殖和活化，造成免疫逃逸。IL-2 不僅能夠激活CTL 細胞及NK 細胞，同時能誘導其他細胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF 等細胞因子，同NK 細胞等協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤效應。目前在腎癌[5]、黑色素瘤[6]、膀胱癌[7]等多種腫瘤治療中取得較好療效。本實驗中，對照組化療后IL-2、IFN-γ水平降低，聯(lián)合脾多肽治療后，患者IL-2、IFN-γ 較化療前水平升高，利于機體發(fā)揮抗瘤作用。IL-6 是連接慢性炎癥和腫瘤的關鍵因子，也被稱為促癌因子。近年來研究結(jié)果表明，胃癌患者血清、癌組織中IL-6 水平較健康人群高，且與胃癌的進展、轉(zhuǎn)移密切相關，可作為判斷預后的指標之一[8]，機制可能是通過其受體偶聯(lián)蛋白gp130 激活下游STAT3 信號通路，使得Cyclin-D、CDC25A、Pim1、BCL-2、survivin、MMP、VEGF、CCL 等 表 達 升 高，促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[9]。兩組患者給予化療藥物后IL-6水平下降，但脾多肽組下降更明顯，提示脾多肽可通過降低機體IL-6 水平，進一步抑制腫瘤生長，改善患者預后。兩組患者近期有效率雖有差異（46.67%vs 36.67%），但無統(tǒng)計學意義，原因可能在于觀察時間短所致，遠期療效有待進一步隨訪。

綜上所述，化療聯(lián)合脾多肽能治療胃癌，能增強機體的免疫功能，降低骨髓抑制的發(fā)生，并可輔助殺傷癌細胞，具有減毒增效作用。

[1]Jem al A, Bray F, Center M M ,et al.Global cancer statistics ［J］.CACancer JC lin, 2011, 61( 2) : 69-90.

[2]張鐵． 脾多肽聯(lián)合卡培他濱/多西紫杉醇治療蒽環(huán)類失敗復發(fā)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效觀察[J]．中國基層醫(yī)藥，2011，18(5)：624-626.

[3]伍國勝，宿永康，馬兵，等．脾多肽對油船燒傷患者免疫調(diào)節(jié)作用的臨床觀察[J]．中華航海醫(yī)學與高氣壓醫(yī)學雜志，2013，20(5) :312-320．

[4]徐紅，毛一香，張學光，等．晚期消化道腫瘤患者化療前后T 細胞亞群的變化[J].癌癥，2008，27(4):418-424

[5]Akaza H，Tsukamoto T，F(xiàn)ujioka T，et al.Combined immunotherapy with low-dose IL-2 plus IFN-alpha for metastatic renal cell carcinoma: survival benefit for selected patients with lung metastasis and serum sodium level[J].Clin Oncol, 2011, 41(8):1023-1030．

[6]Quan WD Jr，Quan FM，Perez M，et al.Outpatient intravenous interleukin-2 with famotidine has activity in metastatic melanoma[J].Cancer Biother Radiopharm, 2012, 27(7):442-445．

[7]Zhang X, Shi X，Li J，et al.Novel immunotherapy for metastatic bladder cancer using vaccine of human interleukin-2 surfacemodified MB 49 cells[J].Urology, 2011, 78(3):722．

[8]Wang Z, Si X, Xu A, et al.Activation of STAT3 in human gastric cancer cells via interleukin (IL)-6-type cytokine signaling correlates with clinical implications[J].PLoS One, 2013,8(10):e75788.

[9]Teng J, Wang X, Xu Z, et al.HBx-dependent activation of Twist mediates STAT3 control of epithelium-mesenchymal transition of liver cells.J Cell Biochem, 2013, 114(5): 1097-1104