癌癥免疫療法最新進(jìn)展

湯森路透

癌癥免疫療法最新進(jìn)展

湯森路透

免疫療法在癌癥治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，故越來(lái)越受到制藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)的青睞，研發(fā)的癌癥免疫治療藥物新品種也在不斷擴(kuò)增。介紹癌癥免疫治療產(chǎn)品研發(fā)的最新動(dòng)態(tài)。

樹突狀細(xì)胞疫苗；抗體藥物； 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

1 背景資料

免疫療法對(duì)癌癥的長(zhǎng)效緩解作用，足以讓那些最嚴(yán)苛的腫瘤學(xué)家看到了癌癥患者有被治愈的希望。但遺憾的是，免疫療法只能使少數(shù)癌癥患者產(chǎn)生療效反應(yīng)。因此，免疫療法面臨的最大問題不是如何維持長(zhǎng)效，而是如何在治療開始階段就使患者產(chǎn)生療效反應(yīng)。

最近《自然》雜志上發(fā)表的一篇論文報(bào)道了免疫療法用于一種最難治癌癥時(shí)在這方面取得的最新進(jìn)展。在一項(xiàng)涉及12名多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床試驗(yàn)中，來(lái)自杜克大學(xué)的科學(xué)家使用一種樹突狀細(xì)胞疫苗和用于在免疫接種部位引起炎癥反應(yīng)并作為佐劑的一種預(yù)處理破傷風(fēng)疫苗聯(lián)合治療6名患者，結(jié)果，受試者壽命顯著延長(zhǎng)，其中3人在接受治療3年后即試驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍活著，且這3人中有1名女性受試者至今還活著，即距離醫(yī)生告訴她只剩幾個(gè)月壽命時(shí)已過去差不多9年時(shí)間；而只接受樹突狀細(xì)胞疫苗治療的患者其總存活期中值為18.5個(gè)月，與接受標(biāo)準(zhǔn)療法的患者存活期相當(dāng)。

當(dāng)然，在最初十幾個(gè)患者中看似非常有效的許多療法往往經(jīng)關(guān)鍵試驗(yàn)的嚴(yán)苛統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其療效數(shù)據(jù)會(huì)大打折扣。不過，Annias Immunotherapeutics 公司總裁兼CEO Reiner Laus告訴BioWorld Insight刊物，對(duì)于死亡率最高的疾病而言，即使是小樣本的試驗(yàn)數(shù)據(jù)也具有一定的價(jià)值。

Annias Immunotherapeutics公司是一家新興虛擬公司，其已將杜克大學(xué)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的相關(guān)治療技術(shù)進(jìn)行了轉(zhuǎn)讓。該公司目前正在為更大規(guī)模的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)籌集資金，其試驗(yàn)項(xiàng)目包括《自然》雜志上報(bào)道的上述樹突狀細(xì)胞疫苗和一個(gè)靶向同一抗原的現(xiàn)有多肽疫苗。

Laus聲稱，上述試驗(yàn)中所用預(yù)處理佐劑備受關(guān)注，而抗原的選擇也值得關(guān)注。該樹突狀細(xì)胞疫苗的靶抗原為特異性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的一種源于巨細(xì)胞病毒（CMV）的病毒蛋白pp65。

許多腫瘤靶標(biāo)可以逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，這是因?yàn)檫@些腫瘤靶標(biāo)仍然屬人體蛋白。但它們?nèi)敉蛔優(yōu)椴《镜鞍讜r(shí)，便極易成為“免疫系統(tǒng)優(yōu)先攻擊的目標(biāo)”，Laus指出。

靶向pp65的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于pp65表達(dá)于多種類型的腫瘤中，包括乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌，這些癌癥類型占癌癥病例總數(shù)的比例最大。CMV是一種皰疹病毒，絕大多數(shù)美國(guó)人從兒時(shí)起便罹患慢性CMV感染。由于受到體內(nèi)大量T細(xì)胞的抑制，CMV感染通常不會(huì)引起嚴(yán)重后果。但是在免疫功能低下的腫瘤微環(huán)境中，CMV會(huì)被重新激活，而在健康細(xì)胞內(nèi)病毒仍然處于被抑制狀態(tài)，所以CMV會(huì)在偶然情況下遞呈腫瘤特異性抗原。

Laus相信，癌癥疫苗終將成為癌癥免疫療法的重要手段。但樹突狀細(xì)胞疫苗是否會(huì)成為免疫療法中的主要成分尚難預(yù)測(cè)。Laus參與了癌癥治療疫苗Provenge (sipuleucel-T)的研發(fā)（見2010年4月29日和2014年11月11日出版的BioWorld Today）。

“萬(wàn)事都需有一個(gè)先例，”Laus說道，“而對(duì)于基于細(xì)胞的活性免疫治療藥物而言，其真正的先例還未出現(xiàn)……Provenge雖已獲批，但其商業(yè)運(yùn)作并不成功?！?/p>

2 臨床成功的癌癥免疫療法與展望

迄今在癌癥免疫治療領(lǐng)域獲得臨床成功的抗體藥物“與癌癥疫苗有著不同的發(fā)展歷史”，Laus稱?？贵w藥物的發(fā)展并非一帆風(fēng)順，在最初的興起之后曾遭遇挫折期，在這一時(shí)期抗體治療甚至被認(rèn)為是“無(wú)效的”，而隨著Biogen Idec/ Roche AG兩家公司開發(fā)的利妥昔單抗 (rituximab，Rituxan)成功上市，又激起人們對(duì)生物醫(yī)藥的熱衷，促使抗體藥物成為癌癥治療領(lǐng)域的主力軍。

Laus補(bǔ)充道，目前被投資商們視為最有希望成為基于細(xì)胞的癌癥免疫療法的生物技術(shù)產(chǎn)品先例，就是CAR T細(xì)胞，其在早期臨床試驗(yàn)中便展現(xiàn)出極為顯著的癌癥緩解作用（見2013年4月14日出版的BioWorld Today）。

Laus認(rèn)為，CAR T細(xì)胞療法所具有的能將患者從死亡邊緣拯救回來(lái)的功效，足以讓廣大科研人員振作起來(lái)，不畏挫折，頑強(qiáng)前行；也讓投資者們?cè)诿鎸?duì)眾多挑戰(zhàn)時(shí)，仍然保持對(duì)細(xì)胞療法的投資熱情，“只要試驗(yàn)數(shù)據(jù)足夠好，治療模式并不重要”。

到目前為止，癌癥免疫療法中取得臨床成功的案例為檢查點(diǎn)抑制劑類抗體藥物。由百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)的單抗藥物Opdivo (nivolumab)和Yervoy (ipilimumab)以及默克公司開發(fā)的Keytruda (pembrolizumab)可超越免疫系統(tǒng)對(duì)T細(xì)胞檢查點(diǎn)的抑制作用，而T細(xì)胞檢查點(diǎn)能阻止免疫系統(tǒng)過度活化。其中，Opdivo和Keytruda 可靶向抑制PD-1/PD-L1相互作用，Yervoy則能阻斷另一個(gè)檢查點(diǎn)分子CTLA4。

《自然》雜志在線發(fā)表的另一篇論文顯示，在晚期黑色素瘤的治療中，這兩個(gè)檢查點(diǎn)的抑制劑相互之間具有協(xié)同作用，與放療也有協(xié)同作用。該項(xiàng)研究表明，不同免疫治療藥物聯(lián)用或與靶向療法聯(lián)用均能提高療效反應(yīng)率。

Curis公司總裁兼CEO Ali Fattaey稱，目前除了PD-1/PD-L1之外還有很多免疫檢查點(diǎn)的抑制劑被研究與開發(fā)，并認(rèn)為，最終將會(huì)通過系列試驗(yàn)來(lái)探究腫瘤如何逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，就像如今通過系列基因檢測(cè)來(lái)考察腫瘤的突變圖譜。

Fattaey向BioWorld Insight刊物介紹，“腫瘤的一大特征是可以抑制T細(xì)胞，這很像腫瘤的其他特征，腫瘤能通過多種途徑達(dá)到這一目的……我并不認(rèn)為PD-1的靶向抑制適用于所有癌癥的治療?！?/p>

Curis公司目前已與Aurigene Discovery Technologies公司建立合作伙伴關(guān)系，共同開發(fā)小分子檢查點(diǎn)抑制劑。如果針對(duì)檢查點(diǎn)抑制的聯(lián)合療法能成為一種臨床腫瘤治療策略，這將恰好為小分子抑制劑的開發(fā)帶來(lái)市場(chǎng)良機(jī)。此外，單用抗體藥物進(jìn)行治療的費(fèi)用較高，而小分子藥物與抗體藥物聯(lián)用不失為一種較為經(jīng)濟(jì)的治療選擇。

盡管PD-1抑制劑已是研究得最為成熟的免疫治療藥物，數(shù)家研發(fā)公司也還在開發(fā)其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑。Fattaey稱，最終，免疫治療藥物的種類將會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)增，“在腫瘤微環(huán)境中，除了T細(xì)胞外還存在許多其他類型的細(xì)胞，例如樹突狀細(xì)胞”。

編者提示，更多相關(guān)信息可參閱BioWorld Insight刊物，其每周新聞發(fā)布可提供生物制藥市場(chǎng)相關(guān)資訊的背景分析和評(píng)論。

The Latest Progress in Cancer Immunotherapy

Thomson Reuters

Due to its unique advantages in cancer treatment, immunotherapy enjoys increasing popularity among pharmaceutical companies and research organizations.The number of anti-cancer immunotherapies under development is ever increasing.The latest development in cancer immunotherapies was introduced in this article.

dendritic cell vaccine; antibodies; immune checkpoint inhibitor

R730.51

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1001-5094（2015）03-0239-02