2014年第4季度制藥行業(yè)重大交易

湯森路透

2014年第4季度制藥行業(yè)重大交易

湯森路透

重點報道2014年第4季度最值得關(guān)注的高額交易，以及交易數(shù)量最多的公司。跟進(jìn)報道該季度往期交易的里程碑付款情況、期權(quán)交易和重大交易的提前終止，并對下一季度制藥行業(yè)的授權(quán)交易進(jìn)行前景展望。

制藥行業(yè)；交易；里程碑付款

據(jù)湯森路透 Cortellis 競爭情報的交易報道顯示，2014年第4季度制藥行業(yè)新增授權(quán)許可交易583筆，與2014年第3季度新增授權(quán)許可交易 651筆和2013年同期新增700筆相比，有所下降。本文對2014年第4季度最值得關(guān)注的高額交易情況以及受讓方獲利最豐的交易情況作重點報道。同時對本季度內(nèi)往期交易的里程碑進(jìn)展、重大交易的選擇和提前終止情況作跟進(jìn)報道，并對下一季度制藥行業(yè)的授權(quán)交易進(jìn)行前景展望。

1 盤點總價值超過5億美元的高額交易

2014年第4季度新達(dá)成約29項價值超過1億美元高額交易。其中有10項頗具潛力的交易將會給主要合作方帶來超過5億美元的收入。

默克與輝瑞公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方將共同研發(fā)PD-1抑制劑MSB-0010718在Ⅱ期臨床試驗中用于單藥和聯(lián)合用藥治療Merkel細(xì)胞癌，以及共同推動輝瑞公司的臨床前抗PD-1抗體進(jìn)入Ⅰ期臨床階段。此外，雙方還將在美國市場上共同推廣輝瑞公司的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療藥物Xalkori。除了8.5億美元的預(yù)付款外，默克公司還有權(quán)獲得20億美元的里程碑付款，并與輝瑞公司分享這些藥品未來的銷售收入。

輝瑞和OPKO Health公司簽訂聯(lián)合開發(fā)處于Ⅲ期臨床的治療生長激素缺乏癥（GHD）的長效人體生長激素（hGH-CTP）的全球商業(yè)化協(xié)議。根據(jù)該協(xié)議條款，OPKO公司將因此獲得2.95億美元的預(yù)付款和2.75億美元的里程碑付款，輝瑞公司將獲得該藥在全球商業(yè)化的特許權(quán)。此外，OPKO Health公司還將獲得該藥用于GHD成年患者的特許權(quán)使用費，以及該藥用于GHD兒童患者時一定比例的銷售利潤。該長效人體生長激素采用了華盛頓大學(xué)圣路易斯分校發(fā)明的CTP技術(shù)，延長了治療肽和蛋白質(zhì)的半衰期且不增加其體內(nèi)毒性。

Astellas與Proteostasis公司簽署了一項全球合作協(xié)議，旨在利用Proteostasis公司的蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)疾病相關(guān)翻譯平臺（Proteostasis' disease relevant translation platform）技術(shù)，開發(fā)治療受未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）通路調(diào)節(jié)影響的遺傳疾病的候選藥物。Proteostasis公司將獲得總計達(dá)4億美元的預(yù)付款、證券投資、里程碑付款外加特許權(quán)使用費。在確定了適合進(jìn)一步臨床開發(fā)的先導(dǎo)化合物后，Proteostasis公司將有選擇在美國及全球共同發(fā)展、合作伙伴的權(quán)利。而Astellas公司在同等條件下也有權(quán)優(yōu)先開展兩項額外的項目，其潛在價值高達(dá)12億美元。

Celgene 和生物制藥公司Sutro Biopharma 簽署多重戰(zhàn)略合作和期權(quán)收購協(xié)議，雙方憑借 Sutro公司的Xpress CF 和 Xpress CF+蛋白篩選平臺，合作開展包括PD-1、PD-L1 等成熟靶點在內(nèi)的，多特異性的抗體和抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的研究和開發(fā)。雙方目前已有4個腫瘤領(lǐng)域的合作項目。Celgene公司保留以 9 500 萬美元（其中包括股權(quán)投資）的預(yù)付款收購 Sutro公司的權(quán)利，再加上 9 000 萬美元的里程碑付款和其他開發(fā)支出， Celgene公司的支付總額可能高達(dá) 10 億美元。

基因泰克與Newlink Genetics公司主要針對其抗癌藥吲哚胺-吡咯-2,3-雙加氧酶（IDO）抑制劑NLG-919達(dá)成全球獨家協(xié)議?；蛱┛司蚇LG-919及IDO/色氨酸-2,3-雙加氧酶（TDO）雙重抑制劑向NewLink公司支付了1.5億美元的預(yù)付款，外加逾10億美元的里程碑付款。

Servier公司宣布已與Intarcia公司成功開展戰(zhàn)略伙伴關(guān)系，在除美國和日本以外的地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化用于治療2型糖尿病的ITCA-650。Intarcia公司開發(fā)的這款產(chǎn)品是一種可移植設(shè)備，其上有一個微型泵，能夠智能控制，定時向患者血液中泵入固定劑量的降血糖藥物艾塞那肽。根據(jù)協(xié)議，Intarcia公司將得到1.71億美元的預(yù)付款和8.8億美元里程碑付款，外加一定比例（約10%～35%）的銷售提成。

圖1 Intarcia公司和Servier公司針對ITCA-650達(dá)成的合作協(xié)議一覽Figure 1 Snapshot of Intarcia and Servier’s agreement for ITCA-650

禮來再次與Adocia公司達(dá)成一項合作協(xié)議,以共同開發(fā)一款用于治療1型及2型糖尿病的超速效胰島素BioChaperone Lispro。雙方的上次合作于2013年7月終止。本次新合作，禮來將向Adocia公司支付5 000萬美元的預(yù)付款,以及最高可達(dá)5.2億美元的里程碑付款、特許權(quán)使用費和部分研發(fā)補(bǔ)償費。Ⅱa期臨床試驗結(jié)果顯示，Biochaperone Lispro的起效速度較禮來的胰島素產(chǎn)品Humalog快136%,該結(jié)果公布后，禮來決定重新與Adocia公司展開合作。BioChaperone技術(shù)旨在防止胰島素在體內(nèi)分解，改善其在體內(nèi)的吸收。

由于隨訪患者出現(xiàn)肝毒性，美國FDA曾暫停Geron公司的imetelstat用于血液系統(tǒng)惡性疾病治療的Ⅱ期臨床試驗許可。在imetelstat重獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究后，楊森就該端粒酶抑制劑與Geron公司展開獨家談判，Geron公司將獲得3 500萬美元的預(yù)付款。雙方達(dá)成基于血液腫瘤治療藥imetelstat的合作協(xié)議，包括針對以骨髓纖維化（MF）和骨髓增生異常綜合征為適應(yīng)證的Ⅱ期臨床試驗和注冊申請，以及以急性髓性白血病為適應(yīng)證的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。針對MF研究數(shù)據(jù)進(jìn)行初步分析后，楊森公司可視情況追加支付6 500萬美元里程碑付款和8.10億美元的潛在里程碑付款。同時，如Geron公司選擇參與進(jìn)入美國市場，則須承擔(dān)20%在美成本以獲得15%～25%左右的特許權(quán)使用費；若Geron公司選擇不參與美國市場，則須承擔(dān)楊森公司為其保留美國市場權(quán)而額外支付的7 000萬美元，但將收到6 500萬美元里程碑付款、7.65億美元的后續(xù)里程碑付款，以及較低的特許使用權(quán)費（約10%～15%）。

楊森公司在癌癥領(lǐng)域的另一大手筆是斥資6.75億美元與Macro Genics公司合作開發(fā)雙特異性抗體MGD-011。該抗體針對CD19/CD3信號通路，并計劃于2015年申報臨床試驗。Macro Genics公司將獲得5 000萬美元預(yù)付款、最高可達(dá)5.75億美元的里程碑付款，以及用于B細(xì)胞惡性腫瘤治療的特許權(quán)使用費。Macro Genics公司可選擇出讓其在美國和加拿大市場一定份額的銷售利潤以獲得部分研發(fā)費用和里程碑付款，以及在美國市場的共同推廣權(quán)。楊森還將對MacroGenics公司追加7 500萬美元的股權(quán)投資。楊森公司認(rèn)為這些尚未廣泛使用的通路具有巨大開發(fā)潛力。諾華公司正在研發(fā)的靶向CD19/CD3抗體片段tisagenlecleucel-T，預(yù)計其2019年的銷售額將達(dá)5億美元。

楊森公司與另一合作伙伴Halozyme公司達(dá)成協(xié)議，利用其先進(jìn)的皮下輸送技術(shù)Enhanze開發(fā)多達(dá)5個靶點的皮下治療藥物，其中包括可降解皮下組織關(guān)鍵成分——透明質(zhì)酸的重組人透明質(zhì)酸酶。Halozyme公司將獲得1 500萬美元的預(yù)付款、最高可達(dá)5.66億美元的里程碑付款外加特許權(quán)使用費。

2 交易產(chǎn)品受讓方

2015年第4季度最令人關(guān)注的交易產(chǎn)品受讓方仍然來自包括百時美施貴寶、輝瑞和楊森等大型制藥公司，以下選擇其中一些重點交易作介紹。

2.1 百時美施貴寶公司

百時美施貴寶與Five Prime公司簽署了一份獨家臨床合作協(xié)議，通過開展一項Ⅰa/Ⅰb期的臨床研究，評估百時美施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo與Five Prime公司的細(xì)胞集落刺激因子1受體 （CSF1R）抑制劑FPA-008組合療法用于各種癌癥（包括非小細(xì)胞肺癌等）的療效（見圖2）。臨床前數(shù)據(jù)表明,與靶向PD-1或CSF1R的單抗單藥療法相比，抗PD-1/CSF1R抗體組合療法可能會增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。為此百時美施貴寶將一次性支付給Five Prime公司3 000萬美元，并承擔(dān)相關(guān)研發(fā)費用。

諾華公司也圍繞Opdivo與百時美施貴寶公司開展了一項合作。該合作項目將在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中評估諾華的已上市抗癌藥Zykadia以及候選藥capmatinib和EGF-816分別與Opdivo合并用藥治療非小細(xì)胞肺癌的療效。

楊森及Pharmacyclics公司也與百時美施貴寶開展合作，由楊森公司主導(dǎo)在 Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中評估Opdivo+Imbruvica復(fù)方藥對非霍奇金淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡淋巴瘤（FL）和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的療效。目前Opdivo和Imbruvica均已進(jìn)入上述適應(yīng)證的后期研發(fā)階段。

日本協(xié)和發(fā)酵麒麟（Kyowa Hakko Kirin）制藥也與百時美施貴寶達(dá)成臨床試驗合作協(xié)議，計劃開展一項Ⅰ期臨床試驗以評估其臨床廣泛使用的淋巴瘤治療藥Poteligeo和Opdivo組合療法治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的療效。

百時美施貴寶還與韓國OliPass公司達(dá)成戰(zhàn)略聯(lián)盟,利用其反義藥物的肽核酸（PNA）技術(shù)平臺推進(jìn)相關(guān)藥物開發(fā)，OliPass公司將獲得預(yù)付款、研發(fā)支持費用、里程碑付款和特許權(quán)使用費等。

圖2 對Opdivo聯(lián)合療法治療各類癌癥進(jìn)行療效評價的多家公司Figure 2 Various companies assessing combinations with Opdivo in a range of cancer types

2.2 輝瑞公司

輝瑞與比利時iTeos生物技術(shù)公司簽署全球獨家授權(quán)協(xié)議，獲得其靶向吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO1）和色氨酸2,3-加氧酶（TDO2）的一些早期候選藥物。最新數(shù)據(jù)表明，IDO1可顯著提高Pan02腫瘤模型小鼠的存活率，TDO2也顯示陽性結(jié)果。iTeos公司將獲得3 100萬美元的首付款、股權(quán)投資、許可費、研發(fā)資助以及特許權(quán)使用費。

輝瑞與生物技術(shù)公司Spark Therapeutics達(dá)成協(xié)議開發(fā)其SPK-FIX項目，該項目納入一種生物工程化腺相關(guān)病毒（AAV）載體用于B型血友病的潛在治療，因此Spark Therapeutics公司將獲得2 000萬美元的預(yù)付款、最高2.6億美元的里程碑付款以及特許權(quán)使用費。

2.3 楊森公司

楊森與Atreca公司簽署了一項協(xié)議以獲得其“免疫組庫捕獲技術(shù)”（Immune Repertoire Capture technology），用于研究自身免疫疾病的治療機(jī)制，同時改進(jìn)患者群體分組以選擇更適合的治療方案。

楊森與Transposagen公司達(dá)成一項為期3年的合作項目，利用其基因編輯技術(shù)（包括piggyBac Footprint-Free基因編輯平臺），開發(fā)嵌合抗原受體-T細(xì)胞（CAR-T）療法的相關(guān)藥物。其中的兩個項目楊森公司將擁有雙方合作的異體CAR-T療法的獨家代理權(quán)，另一個項目楊森公司雖未獲得獨家授權(quán)，但可使用該技術(shù)自行開發(fā)藥物。Transposagen公司將保留利用NK細(xì)胞或類似NK細(xì)胞開發(fā)自體CAR-T療法和異體CAR-T療法的權(quán)利。楊森公司將向Transposagen公司支付每個療法2.92億美元外加特許權(quán)使用費。

由于tipifarnib在癌癥治療領(lǐng)域的研究未取得顯著進(jìn)展，楊森將和EB Pharma公司合作研發(fā)其用于丁型肝炎 （HDV）感染的治療。EB Pharma公司的研發(fā)管線中含有多個HDV候選藥，如lonafarnib，lonafarnib治療HDV感染患者的Ⅱ期臨床試驗取得了積極結(jié)果，其相關(guān)概念驗證性研究也正在進(jìn)行中。

3 里程碑付款

2014年第4季度有15個項目支付了超過1 000萬美元的里程碑付款（見表1）。本節(jié)重點介紹里程碑付款最少為2 000萬美元的項目情況，這些項目中涉及的藥品大多已進(jìn)入美國市場，且涵蓋各個疾病領(lǐng)域。其中有兩項為研發(fā)里程碑付款。2014年第4季度各種付款類型支付的總額見圖3。

表1 里程碑付款排行榜Table1 Top milestones paid

續(xù)表1

圖3 每種付款類型支付的總額（按百萬美元計）Figure 3 Total payments paid ($ million) per payment type

Incyte公司因其骨髓纖維化治療藥Jakavi進(jìn)入醫(yī)保而獲得諾華公司向其支付的最大一筆里程碑付款，達(dá)6 000萬美元。2009年11月開始的此項合作中，諾華公司獲得Incyte公司的Jakavi和capmatinib（非小細(xì)胞肺癌治療藥）在美國市場以外的相關(guān)權(quán)利，其總交易額約13億美元。

另一筆排名靠前的非商業(yè)化里程碑付款是Isis公司收到的2 700萬美元，因其轉(zhuǎn)讓的產(chǎn)品nusinerse開始啟動針對脊髓性肌萎縮兒童治療的臨床Ⅲ期研究（CHERISH）。2012年1月Biogen Idec公司與Isis公司達(dá)成有關(guān)該藥的全球范圍的選擇權(quán)交易，其總價值近3.5億美元。該反義寡核苷酸藥物的靶標(biāo)是產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)的運動神經(jīng)元2型基因。

在美國FDA宣布批準(zhǔn)皮下注射液Relistor用于治療慢性非癌性疼痛患者服用阿片類藥物所致便秘后，Salix公司支付給Progenics公司4 000萬美元。此前Salix公司以3.5億美元獲得該藥的皮下、口服和靜脈制劑在日本市場以外的相關(guān)權(quán)利。

Orexigen公司的肥胖癥治療藥物Contrave在美國FDA獲批，使其從武田制藥獲得了3 000萬美元。另外7 000萬美元用于支付到批發(fā)商的運費，出具發(fā)票30日內(nèi)付清。這項合作于2010年9月達(dá)成，總價值超過10億美元。

美國FDA批準(zhǔn)緩釋藥美金剛+多奈哌齊組成的固定劑量復(fù)方藥Namzaric用于治療阿爾茨海默病后，Adamis公司從Forest公司獲得了3 000萬美元。2012年11月達(dá)成的該項價值1.6億美元的合作項目，使Forest（現(xiàn)在的Activis）公司獲得了該藥及緩釋藥美金剛（Namenda XR）在美國市場的獨家商業(yè)化權(quán)利。

2014年6月pSivida公司的Iluvien（眼內(nèi)緩釋植入物）獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療糖尿病性黃斑水腫，Alimera公司為此支付了500萬美元。pSivida公司希望在不久的將來，Iluvien能在美國獲批用于慢性后葡萄膜炎的治療。這項合作始于2005年2月，總價值9 300萬美元。

Pharming公司用于治療遺傳性血管性水腫的Rhucin上市銷售，使其獲得Salix Pharmaceuticals公司支付的2 000萬美元。此項9 500萬美元的合作交易是Santarus公司在被Salix公司收購前，與Pharming公司于2010年9月達(dá)成的。

4 期權(quán)交易和交易的提前終止

2014年第4季度因相關(guān)試驗失敗，約有5項價值超過3億美元的交易提前終止。附帶選擇權(quán)的交易中，有一項交易因研究失敗合作方選擇提前終止合同；另有一項價值超3億美元的交易中合作方也行使了選擇權(quán)。

武田制藥與Intra-Cellular公司于2011年2月簽署了一筆高達(dá)7.5億美元的協(xié)議，合作開發(fā)磷酸二酯酶1（PDE1）抑制劑用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。2014年11月，經(jīng)雙方同意，武田制藥提前終止合作，并將ITI-214和相關(guān)的PDE1抑制劑的全部權(quán)利歸還給Intra-Cellular公司。雖然具體原因尚未披露，但目前武田制藥因其抗糖尿病藥物Actos導(dǎo)致膀胱癌風(fēng)險正面臨一起數(shù)十億美元的法律訴訟，故其可能需要資金解決該法律事務(wù)。

因提前終止了2012年1月簽署的一項價值3.45億美元的抗焦慮藥BNC-2010全球獨家授權(quán)協(xié)議，Bionomics公司從Ironwood公司重獲該藥的相關(guān)權(quán)益?？紤]到該藥的臨床數(shù)據(jù)喜人，其終止原因尚不明確。不過，由于Ironwood公司的便秘用藥Linzess已由其代理方在多國上市，Ironwood公司眼下最重要的任務(wù)是大規(guī)模生產(chǎn)這一潛在的重磅炸彈級藥物，并調(diào)動大量資源以將其適應(yīng)證擴(kuò)大至兒童，目前Linzess的說明書中在用于兒童時加注了黑框警告。Ironwood公司還加大了消化系統(tǒng)疾病候選藥的研發(fā)投入，并大幅削減了其在中樞神經(jīng)領(lǐng)域的預(yù)算支出。

賽諾菲公司將抗菌藥F-598的相關(guān)授權(quán)退還給Alopexx公司，具體原因未披露。2012年該藥的Ⅱ期臨床試驗提前終止，并由大規(guī)模的臨床前試驗取代，因此其臨床試驗進(jìn)程也隨之延誤。該合作始于2009年12月，目前Alopexx公司已收到至少3.75億美元。

葛蘭素史克（GSK）公司決定不行使其選擇權(quán)，放棄其對系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥DV-1179的相關(guān)許可權(quán)。該藥是2008年12月達(dá)成的有關(guān)TLC受體抑制劑合作研發(fā)項目的一部分。如果葛蘭素史克選擇繼續(xù)持有該藥的相關(guān)許可權(quán)，則將為整個合作研發(fā)項目支付2億美元的里程碑付款。最近的一項Ⅰb /Ⅱa期臨床研究顯示，DV-1179未能降低干擾素α調(diào)節(jié)的基因表達(dá)水平。因其呼吸系統(tǒng)疾病治療在美國市場銷售不佳，葛蘭素史克宣布了高達(dá)16億美元的裁員方案。

在CureTech公司最大股東CBI的擔(dān)保獲批后，Medivation公司對CureTech公司的抗癌藥pidlizumab行使其選擇權(quán)，其涉及的交易額為500萬美元。該藥為治療黑色素瘤的PDL-1抑制劑，在最近的Ⅱ期臨床試驗中該藥也取得了有利結(jié)果。Medivation公司與CureTech公司的全球獨家合作協(xié)議總價高達(dá)3.35億美元，不過這也取決于Medivation公司和CBI對CureTech公司在某些義務(wù)方面的擔(dān)保。

5 2015年第1季度交易展望

2015年第1季度， Cortellis競爭情報便陸續(xù)收到新的交易報告。2015年1月有幾項交易已開展。

楊森與Isis公司建立了3個合作項目，利用Isis公司的RNA靶向治療技術(shù)，以共同開發(fā)治療胃腸道自身免疫疾病的RNA靶向反義藥物。Isis公司將獲得3 500萬美元的預(yù)付款和總價達(dá)8億美元的里程碑付款、技術(shù)許可使用費及特許權(quán)使用費。楊森公司將從每個項目中選擇一個藥物獲得技術(shù)許可權(quán)。

OnCore公司以近5.22億美元的價格購買了Cytos公司的病毒樣顆粒平臺的對外獨家授權(quán)，用于開發(fā)針對乙型肝炎的藥物。針對流感之外的其他病毒性疾病的藥物開發(fā)，OnCore公司亦有優(yōu)先選擇權(quán)。在針對乙型肝炎的6類潛在藥物中，對于開發(fā)成功的每類藥物的首個產(chǎn)品，Cytos均將獲得最高6 700萬美元的研發(fā)里程碑付款（若每類藥物都開發(fā)成功一款產(chǎn)品，則總里程碑付款最高為4.02億美元）外加最高1.2億美元的商業(yè)化里程碑付款和特許權(quán)使用費。因Cytos公司決定增加營收時，其最重要的在研項目——哮喘疫苗CYT-003的Ⅱ期臨床試驗慘遭失敗，導(dǎo)致該公司不得不重組以補(bǔ)償損失。

吉列德公司以4.7億美元價格收購了Phenex公司，后者最重要資產(chǎn)是現(xiàn)在處于Ⅱ期臨床階段的非酒精脂肪肝治療藥法尼酯X受體激動劑PX-102。Phenex公司已為該產(chǎn)品的Ⅱb期研究制定了劑量方案。

Notable Deals in the Pharmaceutical Industry in the 4th Quarter of 2014

Thomson Reuters

This article highlights the most valuable and notable deals forged during the 4th quarter of 2014, as well as the most prolifc deal makers.An update on milestone, options and terminated deals of signifcance will also be presented, along with an early outlook on the next quarter’s pharmaceutical licensing activity.

pharmaceutical industry; deal; milestones paid

R95

A

1001-5094（2015）03-0221-06

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