百日咳再現(xiàn)及其應(yīng)對策略的研究進展

黃海濤（綜述），高志剛（審校）

（天津市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃科，天津 300011）

百日咳是由百日咳鮑特菌引起的急性呼吸道傳染病，在百日咳疫苗廣泛接種之前，它是嬰幼兒發(fā)病、死亡的主要傳染性疾病之一［1］。1973年開始天津市將全細胞百白破疫苗納入計劃免疫，百日咳發(fā)病率有了顯著下降［2］。2010年天津市啟動“社區(qū)人群百日咳發(fā)病率監(jiān)測和傳播特征研究”后，發(fā)病率比2009年提高了535%，疫情出現(xiàn)了反彈［3］。同時社區(qū)癥狀監(jiān)測百日咳的發(fā)病率是醫(yī)院報告發(fā)病率的12倍，在國內(nèi)首次證實“百日咳再現(xiàn)”［4］。百日咳發(fā)病率的反彈使人們對百日咳的防控面臨新的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)對國內(nèi)外“百日咳再現(xiàn)”的流行現(xiàn)狀及其成因和應(yīng)對策略進行綜述。

1 “百日咳再現(xiàn)”的流行現(xiàn)狀

1.1 百日咳發(fā)病出現(xiàn)反彈 在引入百日咳疫苗后，百日咳的發(fā)病率逐年下降，美國在1976年降到最低水平（0.47/10萬）后，自20世紀80年代以來發(fā)病逐年上升，2010年高達 27 000例，是1976 年的 26 倍［5］。2010 年，在美國的加利福尼亞州、愛達荷州、得克薩斯州、南卡羅來納州等地相繼出現(xiàn)百日咳暴發(fā)疫情［6-8］。美國華盛頓州2012年4月3日宣布百日咳開始流行，截止2012年6月16日累計發(fā)病率為37.5/10萬，是1942年以來最嚴重的一年［9］。英格蘭在2012年也出現(xiàn)了百日咳疫情的顯著反彈［10］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2008年全球約1600萬百日咳病例，其中95%的病例來自發(fā)展中國家［11］。國外學(xué)者將百日咳的這種疫情反彈稱為“百日咳再現(xiàn)（pertussis re-emerge）”［12］。

1.2 百日咳發(fā)病水平被嚴重低估 盡管百日咳發(fā)病水平較之前出現(xiàn)反彈，但醫(yī)院被動監(jiān)測報告的百日咳疫情與實際發(fā)病水平相差甚遠。英國伯明翰地區(qū)開展的研究顯示，百日咳監(jiān)測發(fā)病率為330/10萬;而同期國家疾病監(jiān)測系統(tǒng)報告的發(fā)病率僅4/10萬［13］。美國開展的人群血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有高達100萬的人感染了百日咳，這是醫(yī)院同期報告的37倍［14］。我國1978年實施計劃免疫之前，百日咳的年發(fā)病率為100/10萬～200/10萬，2010年下降為0.13/10萬［15］。但在天津市開展的社區(qū)人群百日咳癥狀監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，百日咳的發(fā)病率為22.24/10萬，是同期醫(yī)院報告的12倍［4］。同時在我國上海等地進行的一項多中心究結(jié)果表明［16］，對1001名年齡＞6歲、持續(xù)咳嗽2周以上兒童，實驗室診斷百日咳總感染率達11.3%。上述兩項研究結(jié)果表明，我國實際的百日咳疫情被嚴重低估，“百日咳再現(xiàn)”已在我國出現(xiàn)。

2 “百日咳再現(xiàn)”的新特征

2.1 百日咳高發(fā)人群雙向位移 百日咳發(fā)病率上升的同時，其流行病學(xué)特征也發(fā)生了改變。現(xiàn)在報告的百日咳發(fā)病年齡段從單一的嬰幼兒轉(zhuǎn)變?yōu)楦髂挲g段，其中＜6月齡的嬰兒和青少年/成人病例的增加最快［17］。美國開展的一項血清學(xué)研究顯示，長期咳嗽的成人（持續(xù)時間＞2周）百日咳感染率達到21%［18］。天津市2005～2010年監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，＜6月齡病例構(gòu)成從2005年的24.14%上升到2008年的59.64%，15歲以上的青少年、成人病例發(fā)病比例由2008年之前的0%上升到2010年的40%［3］。因此，在“百日咳再現(xiàn)”的大背景下，其高發(fā)人群年齡段出現(xiàn)了雙向位移的新特征。

2.2 傳播模式發(fā)生改變 高發(fā)人群的雙向位移使百日咳的傳播模式也發(fā)生了改變。近年在百日咳疫苗覆蓋率較高的歐美國家，成人及青少年病例占到總病例的50%以上，而他們則成為嬰幼兒百日咳病例的重要傳染源［19-20］。在美國、法國開展的一項研究顯示，感染百日咳嬰幼兒中，76%～83%的傳染源是家庭成員（主要是父母）［21］。澳大利亞也報告了類似的研究結(jié)果［22］。天津市通過百日咳家庭聚集性發(fā)病監(jiān)測發(fā)現(xiàn)傳播模式為青少年/成人-嬰幼兒模式為主，傳染源多為嬰幼兒父母［23］。百日咳的流行模式已經(jīng)由使用疫苗前嬰幼兒之間相互傳播轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂靡呙绾笤诔扇饲嗌倌曛g，以及成人/青少年向嬰幼兒的傳播。天津市監(jiān)測并在全國首次報道百日咳家庭聚集性發(fā)病感染率可高達100%［24］，同時還監(jiān)測到了學(xué)校百日咳聚集性發(fā)病案例和醫(yī)院內(nèi)醫(yī)務(wù)人員的百日咳感染［25-26］。Winter等［27］研究發(fā)現(xiàn)，百日咳有很高的傳染性，1例百日咳病例可以感染12～17個易患人群。因此，在免疫規(guī)劃時期百日咳的流行特征和傳播模式均發(fā)生了改變，“百日咳再現(xiàn)”形勢比較嚴峻。

3 “百日咳再現(xiàn)”的原因

百日咳是一種疫苗可控制的傳染病，美國1943年就開始將百日咳疫苗納入計劃免疫，1976年疫情最低（0.47/10萬），隨后疫情逐步上升［5］。天津市使用百日咳疫苗將近40年之后，也出現(xiàn)了疫情的上升。那么，在疫苗接種率較高的免疫規(guī)劃時期為什么會出現(xiàn)“百日咳再現(xiàn)”?綜合分析有以下幾個原因。

3.1 實驗檢測水平提高 根據(jù)我國百日咳診斷標(biāo)準(zhǔn)（GB 15998-1995）［28］規(guī)定，百日咳的實驗室確診方法有兩種:一種是細菌培養(yǎng)。雖然細菌培養(yǎng)是百日咳診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，特異性非常高，但這種方法受到采樣、送樣和實驗條件的多種因素影響，其檢出率在30%以下［29］。另一種是雙份血IgG抗體4倍增高，由于在實際操作中第二份血很難采到，所以該方法對百日咳診斷的實際意義不大［30］。目前單份血抗PT-IgG抗體酶聯(lián)免疫吸附測定檢測法受到更高的重視。同時聚合酶鏈反應(yīng)方法可以靈敏、快速地鑒定鼻咽部標(biāo)本中的百日咳鮑特菌，提高了診斷水平［31］。由于單份血抗PT-IgG抗體和聚合酶鏈反應(yīng)方法的普遍應(yīng)用使百日咳的檢出率大幅地提高，從而提高了百日咳的診斷率和報告率。

3.2 百日咳疫苗效果不理想 Crowcroft等［32］研究發(fā)現(xiàn)，在百日咳疫苗覆蓋率較高（＞70%）的地區(qū)，易患兒童在接種疫苗后感染百日咳的概率分別是:1年后10%，5年后60%，15年后100%。天津市開展社區(qū)百日咳癥狀監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，年齡＜15歲人群中81.48%的病例有4劑百日咳疫苗免疫史［4］。天津市開展的免疫水平監(jiān)測表明社區(qū)人群抗體陽性率只有47.11%，難以起到免疫保護屏障的作用［33］。

3.3 百日咳流行菌株的適應(yīng)性改變（抗原漂移現(xiàn)象） 國外學(xué)者在20世紀90年代陸續(xù)分離到非疫苗型的ptxSA1型菌株，這可能是由于使用百日咳疫苗接種后鮑特菌面對免疫選擇性壓力而出現(xiàn)抗原漂移現(xiàn)象所致［34］。新基因型菌株對現(xiàn)有疫苗的保護力是否有影響需要進一步的研究。

3.4 防控策略滯后 使用疫苗后，疾病仍然持續(xù)流行，表明應(yīng)該重新考慮預(yù)防接種策略。“百日咳再現(xiàn)”后仍然按照傳統(tǒng)百日咳的控制策略，沒有按照新的流行特征和傳播模式的改變采取新的針對性防控措施。同時疫苗免疫效果不理想，而我國仍然沿用70年代的免疫策略，并沒有修訂免疫程序?；谌找鎳乐氐陌偃湛劝l(fā)病率上升的趨勢，全球17個國家的37位專家提出了全球百日咳計劃，用以評估百日咳控制策略［35］。

3.5 “現(xiàn)代百日咳”的形成 百日咳臨床表現(xiàn)受到患者的年齡、疾病的進程和疫苗接種等多種因素影響，導(dǎo)致當(dāng)前百日咳病例癥狀不典型，這為百日咳的臨床診斷帶來困難［36］。在社區(qū)醫(yī)院，百日咳的誤診率可高達96%，尤其15歲以上的人群幾乎沒有醫(yī)師對其下百日咳的診斷結(jié)論，誤診率高達100%［4］。這種免疫規(guī)劃時代臨床癥狀不典型，容易造成誤診、漏診的百日咳稱為“現(xiàn)代百日咳”。對“現(xiàn)代百日咳”的研究目前國內(nèi)處于空白，我國沒有出臺“百日咳監(jiān)測方案”，沒有標(biāo)準(zhǔn)的實驗室檢測方法。臨床醫(yī)師和疾病控制人員還停留在對典型百日咳認識的誤區(qū)上。美國等國家已經(jīng)開始采取相應(yīng)措施，但是研究不系統(tǒng)，“百日咳再現(xiàn)”的趨勢沒有得到有效遏制［37］。

4 “百日咳再現(xiàn)”的應(yīng)對策略

4.1 加強監(jiān)測，掌握真實的發(fā)病水平 “百日咳再現(xiàn)”已經(jīng)存在，但由于我國開展的研究較少，缺乏對“百日咳再現(xiàn)”嚴峻形勢的重視。因此，應(yīng)該建立百日咳監(jiān)測方案，提高檢測水平，加強主動監(jiān)測，從而能掌握我國百日咳真實的發(fā)病水平，進而根據(jù)其發(fā)病水平和流行特征建立預(yù)防控制策略。

4.2 調(diào)整免疫策略 我國的預(yù)防接種程序規(guī)定［37］，百日咳疫苗的免疫程序為3、4、5月齡基礎(chǔ)免疫3劑，18～24月齡加強免疫1劑。面臨“百日咳再現(xiàn)”的新特征，以上免疫程序已經(jīng)不能滿足預(yù)防需要。有研究發(fā)現(xiàn)，母傳抗體不能為嬰兒提供足夠的免疫保護作用［38］。因此，全球百日咳協(xié)作組織建議可考慮對妊娠晚期的孕婦進行產(chǎn)前接種，對圍生期母親及其家庭成員和新生兒密切接觸者進行接種，并對嬰兒形成嚴密保，稱為“蠶繭策略”（cocoon stra-tegy）［39］。這種策略可以很好地預(yù)防嬰兒和成人兩個高發(fā)人群。建議完善我國現(xiàn)行的免疫程序，將6歲時接種的白破二聯(lián)疫苗用青少年百日咳聯(lián)合疫苗取代。

4.3 “現(xiàn)代百日咳”形成機制研究 應(yīng)對“百日咳再現(xiàn)”的根本策略還在于對“現(xiàn)行百日咳”的形成機制做深入的闡述。探究“現(xiàn)代百日咳”致病菌株的基因型及抗原變異程度，在不同的流行病株之間，以及流行病株與疫苗株之間進行基因序列對比，分析疫苗株和致病株之間的匹配、變異程度。結(jié)合血清學(xué)數(shù)據(jù)，從分子流行病學(xué)水平上揭示免疫人群再感染、再發(fā)病和“現(xiàn)代百日咳”的形成機制。

5 結(jié)語

“百日咳再現(xiàn)”在我國已經(jīng)出現(xiàn)，在百日咳疫情高發(fā)的同時其流行病學(xué)特征發(fā)生改變，高危人群和傳播模式已經(jīng)與傳統(tǒng)百日咳相差甚遠，并由此得出“現(xiàn)代百日咳”的概念。目前我國的百日咳監(jiān)測體系不健全，對現(xiàn)代百日咳的防控缺少有效辦法。因此，需要建立“現(xiàn)代百日咳”的預(yù)防控制體系，并對其應(yīng)用效果開展評價，最終為我國應(yīng)對免疫規(guī)劃時期百日咳防控新形勢提供科學(xué)依據(jù)。

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