肥胖與2型糖尿病腎病的研究進(jìn)展

韓卓笑，牛尚梅，王　蕓(綜述)，馬博清，宋光耀(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué) a.研究生學(xué)院,b.內(nèi)科學(xué)教研室，石家莊 050017； 2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，石家莊 050051)

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肥胖與2型糖尿病腎病的研究進(jìn)展

韓卓笑1a△，牛尚梅1a△，王蕓1a△(綜述)，馬博清1b,2※，宋光耀1b,2(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué) a.研究生學(xué)院,b.內(nèi)科學(xué)教研室，石家莊 050017； 2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，石家莊 050051)

摘要：糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因?，F(xiàn)已認(rèn)識(shí)到肥胖與2型糖尿病的發(fā)病顯著相關(guān)。肥胖與糖尿病一樣，是一種多因素、多基因性疾病，與生活方式密切相關(guān)。多種類型的肥胖中以腹型肥胖與糖尿病的發(fā)生關(guān)系最為密切。肥胖患者常伴有胰島素抵抗，而后者是DN發(fā)生的始動(dòng)因素。肥胖可促使多種脂肪因子、炎性因子的產(chǎn)生，通過多種機(jī)制影響糖尿病腎臟的病理生理及脂質(zhì)代謝，促使DN的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：肥胖；糖尿病腎病；脂肪因子；炎癥因子；機(jī)制

代謝性疾病的患病人數(shù)與日俱增，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的“殺手”之一，特別是肥胖與糖尿病。糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)嚴(yán)重影響糖尿病患者的生存質(zhì)量，是患者致殘、致死的主要原因。肥胖尤其是中心性肥胖所導(dǎo)致的一系列代謝異常綜合征,如包括胰島素抵抗、脂代謝異常以及血流動(dòng)力學(xué)改變等均可引起腎臟功能和形態(tài)學(xué)的改變，導(dǎo)致和加速蛋白尿及腎小球硬化的發(fā)生[1]。研究表明，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)與DN發(fā)生率呈顯著正相關(guān)[2]。

1肥胖與DN的流行病學(xué)調(diào)查

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球成人中約有14.6億超重患者(BMI>25 kg/m2)，5.02億肥胖患者(BMI>30 kg/m2)[3]。根據(jù)美國健康和營養(yǎng)調(diào)查的最新報(bào)告，2009～2010年美國超過30%的成人及近17%的兒童和青少年是肥胖患者[4-5],成年男性與女性肥胖的患病率分別為35.5%和35.8%，兒童和青少年肥胖的患病率為16.9%。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展及飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國肥胖的患病率逐年增加，大約有27.8%的成人是超重患者，5.5%的成人是肥胖患者[6]。部分中心城市的肥胖患病率已經(jīng)達(dá)到甚至超過了美國等發(fā)達(dá)國家。過去的30年，2型糖尿病的全球患病率翻了一番，據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球大約有3.5億人患有糖尿病[7]。流行病學(xué)資料顯示，1999～2000年我國住院2型糖尿病患者并發(fā)腎病的患病率約為34.7%[8]。

2肥胖與DN的病理生理

肥胖是2型糖尿病患病率增加的主要誘因，可導(dǎo)致糖尿病和高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而糖尿病和高血壓又是終末期腎病的主要誘因。肥胖是糖尿病患者發(fā)生微量白蛋白尿的高危因素，但其潛在機(jī)制尚未明確[2]。1974年，Weisinger等[9]首次報(bào)道嚴(yán)重的肥胖可以導(dǎo)致大量蛋白尿，此后陸續(xù)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床研究證實(shí)肥胖可獨(dú)立于糖尿病引起腎臟損傷，即肥胖相關(guān)性腎病。2型DN與肥胖相關(guān)性腎病的病理生理學(xué)機(jī)制類似，同時(shí)也具有自身的特點(diǎn)。

2.1腎小球血流動(dòng)力學(xué)DN早期階段與肥胖相關(guān)性腎病的腎小球超濾相類似，包括腎血管舒張、腎小球?yàn)V過率和腎小球毛細(xì)血管血壓的增加。研究證實(shí)，飲食誘導(dǎo)的肥胖型犬和基因誘導(dǎo)的肥胖型小鼠的腎小球血流動(dòng)力學(xué)對(duì)肥胖狀態(tài)應(yīng)答的最初改變是腎小球超濾[10-11]。犬和肥胖型Zucker大鼠(一種先天性肥胖的大鼠)僅用高脂飲食喂養(yǎng)5～6周即可表現(xiàn)出腎小球?yàn)V過率的升高，但這一初始改變是可逆的[10-11]。限制蛋白質(zhì)攝入和減重可改善肥胖型Zucker大鼠的腎小球超濾[11],其潛在機(jī)制可能是近端腎小管葡萄糖和鈉的重吸收增加使得釋放到致密斑的鹽減少，降低了入球小動(dòng)脈的阻力使入球小動(dòng)脈球反饋調(diào)節(jié)降低，腎小球毛細(xì)血管血壓的發(fā)生增加，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率增加。管-球反饋可以促使出球小動(dòng)脈擴(kuò)張和腎臟自主調(diào)節(jié)合成障礙，結(jié)果促使血壓升高，并將信號(hào)傳遞到腎小球引起腎小球毛細(xì)血管血壓的進(jìn)一步增加以及繼發(fā)性腎小球損傷。此外，循環(huán)中或局部組織產(chǎn)生的血管活性因子(如血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素)，促使入球小動(dòng)脈血管舒張而出球小動(dòng)脈血管收縮，以應(yīng)對(duì)機(jī)體的高血糖狀態(tài)，促使糖尿病相關(guān)性腎小球超濾的發(fā)生[12]。

2.2蛋白尿蛋白尿是糖尿病相關(guān)性腎損傷最初的臨床表現(xiàn)。糖尿病初期，高血糖相關(guān)性炎癥和氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障的損傷，進(jìn)而增加蛋白質(zhì)的跨膜泄露，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生[13]。微量白蛋白尿可預(yù)測(cè)DN的進(jìn)展和預(yù)后。隨著病情的進(jìn)展，尿白蛋白排泄量逐漸增多，當(dāng)超過200 μg/min時(shí)(此時(shí)尿總蛋白排出量約為0.5 g/24 h)，稱為臨床DN。出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿的大多數(shù)患者在5～20年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病[14]。研究發(fā)現(xiàn)，超重的糖尿病患者尿白蛋白排泄率的增加與BMI、腰圍和腰臀比的增加密切相關(guān)[15]。臨床試驗(yàn)證實(shí)，中等程度的減肥可使伴有蛋白尿的2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄大約減少30%[16]。除此之外，通過限制飲食熱量或外科手術(shù)獲得的BMI減少可以減慢肥胖型糖尿病患者蛋白尿的進(jìn)展速度[17-18]。

2.3腎小球疾病肥胖型DN早期階段，隨腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變腎臟體積可以增長40%左右。DN早期階段伴有超濾和微量白蛋白尿。糖尿病腎臟組織學(xué)特征是腎小球肥厚、腎小球基膜擴(kuò)張、腎小球系膜擴(kuò)張和足突細(xì)胞減少，導(dǎo)致結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥和腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生。而肥胖相關(guān)性腎小球疾病的特征是出現(xiàn)較少的局部硬化癥，較少的足突細(xì)胞消融，多數(shù)的腎小球肥大。研究發(fā)現(xiàn)，腎單元的數(shù)量在腎臟預(yù)后中起著關(guān)鍵作用，患有孤立腎的肥胖患者其腎功能的下降最為顯著，提示肥胖可以加劇嚴(yán)重腎質(zhì)量減低患者的腎功能不全[19]。

3脂肪因子、炎性因子與DN的發(fā)病機(jī)制

脂肪因子在DN的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。脂肪細(xì)胞分泌多種脂肪因子，包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、趨化素等，它們?cè)贒N發(fā)生機(jī)制中的作用備受關(guān)注[20]。眾所周知，肥胖與DN的發(fā)生涉及炎癥反應(yīng)和多種促炎因子。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪因子與2型糖尿病的代謝異常及微炎性反應(yīng)狀態(tài)密切相關(guān)[21]。

3.1脂聯(lián)素以往的研究證實(shí)，脂聯(lián)素具有腎臟保護(hù)作用。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素，具有抗炎作用。其可以抑制核因子κB的激活，抑制腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的單核細(xì)胞對(duì)大血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，以及抑制細(xì)胞黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1和選擇蛋白E的表達(dá)。代謝綜合征、肥胖、2型糖尿病和冠狀動(dòng)脈疾病患者血清脂聯(lián)素的水平顯著降低[22]。早期DN患者超聲檢查發(fā)現(xiàn)血管舒張功能和脂聯(lián)素水平顯著低于正常對(duì)照組，但顯著DN期血清脂聯(lián)素水平卻是升高的，其可能原因是腎功能受損[23]。脂聯(lián)素基因剔除小鼠出現(xiàn)蛋白尿基線值的增加和足突細(xì)胞融合，說明脂聯(lián)素具有控制足突細(xì)胞的功能，可以促使初始蛋白尿的發(fā)生[24]。輸注脂聯(lián)素后磷酸腺苷蛋白激酶途徑活性增加，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)白蛋白尿。脂聯(lián)素水平升高可以預(yù)測(cè)1型糖尿病及顯著DN期患者終末期腎病的發(fā)生率，甚至可以預(yù)測(cè)DN患者的全因病死率。這些研究表明，脂聯(lián)素在DN不同時(shí)期的作用不同。

3.2瘦素瘦素是一種相對(duì)分子質(zhì)量為16000的蛋白，通過抑制食物攝取和刺激能量消耗在維持體質(zhì)量中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。當(dāng)嚙齒類動(dòng)物和人類體內(nèi)瘦素發(fā)生缺陷時(shí)會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的遺傳性肥胖。與脂聯(lián)素不同，瘦素通過刺激炎癥信號(hào)通路發(fā)揮重要的促炎作用，能夠促使內(nèi)皮細(xì)胞功能受損。廣義的脂肪代謝障礙患者會(huì)出現(xiàn)蛋白尿，腎臟活檢顯示病灶部的腎小球出現(xiàn)了硬化和系膜增生型腎小球腎炎?，F(xiàn)已證實(shí)，重組瘦素治療可以減少蛋白尿和超濾反應(yīng)[25]。在脂肪缺乏性糖尿病基因小鼠模型[A-ZIP/F-1小鼠(一種瘦素缺陷的小鼠)]中可以看到與DN相似的組織學(xué)表現(xiàn)[26]。瘦素可以完全阻止高血壓和腎病的進(jìn)展，提示瘦素在腎臟中具有生理作用[26]。瘦素過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠腎臟中Ⅳ型膠原和纖黏連蛋白的信使RNA表達(dá)增加，證實(shí)瘦素過表達(dá)可以阻止DN的進(jìn)展。

3.3炎性因子腫瘤壞死因子是一種多功能的促炎細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌，在脂質(zhì)代謝、脂類聚積、胰島素抵抗和內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)中發(fā)揮作用。脂肪細(xì)胞也可以分泌腫瘤壞死因子，與DN的炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗密切相關(guān)。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型大鼠尿液和腎臟組織中腫瘤壞死因子的表達(dá)增加[27]，應(yīng)用英夫利昔單抗抑制腫瘤壞死因子可以使大鼠的尿蛋白排泄減少。白細(xì)胞介素6也是一種重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，可以激活細(xì)胞表面信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。DN患者的腎小球和組織間液的活檢中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素6的信使RNA[28]，血清及尿液中白細(xì)胞介素6的水平增加。血清及尿液中白細(xì)胞介素6是作為DN的候選標(biāo)志物，與身體脂肪的含量和胰島素抵抗密切相關(guān)。

總之，脂肪因子與促炎因子之間存在著千絲萬縷的聯(lián)系，兩者之間的相互影響、相互作用以及它們與DN發(fā)生的潛在機(jī)制有待于未來的研究。

4其他因素

肥胖相關(guān)性糖尿病發(fā)生腎病的機(jī)制尚不明確，涉及多種因素。研究發(fā)現(xiàn)，血管活性激素及糖脂代謝紊亂與其發(fā)生具有顯著相關(guān)性[13]。

4.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)途徑血管活性激素途徑參與了肥胖型糖尿病相關(guān)性腎小球疾病的發(fā)病機(jī)制，其中研究最清晰的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)途徑。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中最具生物學(xué)活性的成分。肥胖和持續(xù)性高血糖癥均與腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ上調(diào)相關(guān)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活可以導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞效應(yīng)的改變。血管緊張素Ⅱ可以促使出球小動(dòng)脈收縮，腎小球壓力升高，鈉潴留及細(xì)胞增殖的發(fā)生。在細(xì)胞水平，血管緊張素Ⅱ可以激活蛋白激酶C、促蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子(如核因子κB)，導(dǎo)致一些生長因子和細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子β)的基因表達(dá)改變。腫瘤壞死因子β可以促使足突細(xì)胞凋亡、系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，在肥胖型糖尿病相關(guān)性腎小球疾病的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用[13]。

4.2脂代謝紊亂內(nèi)臟型肥胖存在明顯的脂代謝異常。在Zucker大鼠動(dòng)物模型中，高脂血癥通過作用于腎小球系膜細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體，增加巨噬細(xì)胞趨化因子的釋放和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[11]。由于脂質(zhì)在腎小管上皮細(xì)胞的異位沉著，氧化型低密度脂蛋白與系膜細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞損傷，引起巨噬細(xì)胞趨化及纖維源性細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加。此外，高脂血癥亦能通過對(duì)腎小球足突細(xì)胞的直接毒性作用導(dǎo)致局灶性腎小球硬化的發(fā)生。

5小結(jié)與展望

DN的知曉率較低，明確DN的發(fā)病機(jī)制及DN的早期診斷已經(jīng)成為醫(yī)務(wù)工作者面臨的重大挑戰(zhàn)。研究肥胖在DN發(fā)生機(jī)制中的作用對(duì)于DN的預(yù)防及尋找新的治療靶點(diǎn)有著極其重要的意義。許多新型的治療手段已經(jīng)進(jìn)展到臨床試驗(yàn)階段，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)多靶點(diǎn)阻斷藥、抗氧化劑、腫瘤壞死因子中和抗體以及蛋白激酶C抑制劑等。控制體質(zhì)量已經(jīng)不僅僅是一種有效的治療措施，也是一種強(qiáng)有力的預(yù)防措施。未來的研究應(yīng)立足于明確肥胖與DN之間的關(guān)聯(lián)及檢驗(yàn)脂質(zhì)減少是否有益于保護(hù)肥胖型DN，為尋求新型治療方法開辟新思路。

參考文獻(xiàn)

[1] Nielsen S,Guo Z,Johnson CM,etal.Splanchnic lipolysis in human obesity[J].J Clin Invest,2004,113(11):1582-1588.

[2]Ejerblad E,Fored CM,Lindblad P,etal.Obesity and risk for chronic renal failure[J].J AmSoc Nephrol,2006,17(6):1695-1702.

[3]Finucane MM,Stevenes GA,Cowan MJ,etal.National,regional,and global trends in body-mass index since 1980:systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants [J].Lancet，2011,377(9765):557-567.

[4]Ogden CL,Carroll MD,Kit BK,etal.Prevalence of obesity and trends in body mass index among US children and adolescents,1999-2010[J].JAMA,2012,307(5):483-490.

[5]Flegal KM,Carroll MD,Kit BK,etal.Prevalence of obesity and trends in the distribution of body mass index among US adults,1999-2010[J].JAMA,2012,307(5):491-497.

[6]Yang W,Lu J,Weng J,etal.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(12):1090-

1101.

[7]Foster MC,Hwang SJ,Larson MG,etal.Overweight,obesity,and the development of stage 3 CKD:the Framingham Heart Study[J].Am J Kidney Dis,2008,52(1):39-48.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)糖尿病慢性并發(fā)癥調(diào)查組.全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及其相關(guān)危險(xiǎn)因素10年回顧性調(diào)查分析[J].中國糖尿病雜志,2003,11(4)：232-237.

[9]Weisinger JR,Kempson RL,Eldridge L,etal.The nephritic syndrome:a complication of massive obesity[J].Ann Intern Med,1974,81(4):440-447.

[10]Henegar JR,Bigler SA,Henegar LK,etal.Functional and structural changes in the kidney in the early stages of obesity[J].J Am Soc Nephrol,2001,12(6):1211-1217.

[11]Maddox DA,Alavi FK,Santella RN,etal.Prevention of obesity-linked renal disease:age-dependent effects of dietary food restriction[J].Kidney Int,2002,62(1):208-219.

[12]Cherney DZ,Scholey JW,Miller JA.Insights into the regulation of renal hemodynamic function in diabetic mellitus[J].Curr Diabetes Rev,2008,4(4):280-290.

[13]Maric-Bilkan C.Obesity and diabetic kidney disease[J].Med Clin N Am,2013,97(1):59-74.

[14]Halimi JM.The emerging concept of chronic kidney disease without clinical proteinuria in diabetic patients[J].Diabetes Metab,2012,38(4):291-297.

[15]Kohler KA,McClellan WM,Ziemer DC,etal.Risk factors for microalbuminuria in black Americans with newly diagnosed type 2 diabetes[J].Am J Kidney Dis,2000,36(5):903-913.

[16]Morales E,Valero MA,Leon M,etal.Beneficial effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies[J].Am J Kidney Dis,2003,41(2):319-327.

[17]Praga M,Morales E.Obesity-related renal damage:changing diet to avoid progression[J].Kidney Int,2010,78(7):633-635.

[18]Mohan S,Tan J,Gorantla S,etal.Early improvement in albuminuria in nondiabetic patients after Roux-en-Y bariatric surgery[J].Obes Surg,2012,22(3):375-380.

[19]Ritz E,Koleganova N,Piecha G.Is there an obesity-metabolic syndrome related glomerulopathy?[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2011,20(1):44-49.

[20]Wada J,Makino H.Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Clin Sci,2013,124(3):139-152.

[21]Rivero A,Mora C,Muros M,etal.Pathogenic perspectives for the role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Clin Sci,2009,116(6):479-492.

[22]Yilmaz MI,Saglam M,Qureshi AR,etal.Endothelial dysfunction in type-2 diabetics with early diabetic nephropathy is associated with low circulating adiponectin[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(5):1621-1627.

[23]Kastarinen H,Kesaniemi YA,Ukkola O.Leptin and lipid metabolism in chronic kidney failure[J].Scand J Clin Lab Invest,2009,69(3):401-408.

[24]Javor ED,Moran SA,Young JR,etal.Proteinuric nephropathy in acquired and congenital generalized lipodystrophy:baseline characteristics and course during recombinant leptin therapy[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(7):3199-3207.

[25]Suganami T,Mukoyama M,Mori K,etal.Prevention and reversal of renal injury by leptin in a new mouse model of diabetic nephropathy[J].FASEB J,2005,19(1):127-129.

[26]Moriwaki Y,Inokuchi T,Yamamoto A,etal.Effect of TNF-α inhibition on urinary albumin excretion in experimental diabetic rats[J].Acta Diabetol,2007,44(4):215-218.

[27]Suzuki D,Miyazaki M,Naka R,etal.In situ hybridization of interleukin 6 in diabetic nephropathy[J].Diabetes,1995,44(10):1233-1238.

[28]Ziyadeh FN.Mediators of diabetic renal disease:the case for tgf-Beta as the major mediator[J].J Am Soc Nephrol,2004,15 Suppl 1:S55-57.

Research Progress on the Correlation between Obesity and Diabetic Nephropathy

HANZhuo-xiao1a,NIUShang-mei1a,WANGyun1a,MABo-qing1b,2,SONGGuang-yao1b,2.

(1a.GraduateSchool, 1b.TeachingandResearchOfficeofInternalMedicine,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,HebeiPeople′sHospital,Shijiazhuang050051,China)

Abstract:Diabetic nephropathy (DN) is one of the most common microvascular complications in patients with type 2 diabetes and the main cause for end-stage renal disease.It has been considered that obesity is significantly associated with the onset of type 2 diabetes.Just as diabetes,obesity is a disease caused by multiple factors and polygenic disorder,and it is closely associated with the life style.Among various types of obesity,abdominal obesity has the closest correlation with the incidence of diabetes.Obese patients are always complicated by insulin resistance,which is the initiating factor of DN.Obesity can accelerate the production of various fat factors and inflammatory factors,affect the pathophysiology and lipid metabolism of diabetic kidney through a variety of mechanisms,and finally lead to the incidence of DN.

Key words:Obesity; Diabetic nephropathy; Fat factor; Inflammatory factor; Mechanism

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.036

中圖分類號(hào)：R589.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0479-03

收稿日期:2013-11-25修回日期:2014-06-25編輯：孫洪芳