維持性血液透析患者左心室肥厚危險因素研究進展

練小銘(綜述)，蔣更如(審校)

(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院腎內科，上海 200092)

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維持性血液透析患者左心室肥厚危險因素研究進展

練小銘△※(綜述)，蔣更如(審校)

(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院腎內科，上海 200092)

摘要：左心室肥厚(LVH)是維持性血液透析(MHD)最常見的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。近一半的MHD患者死于LVH引起的心血管病變。已知導致MHD患者LVH的病因包括:高血壓、糖尿病、貧血、鈣磷代謝紊亂、微炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良、血液凈化方式不同及透析期間體質量增加等。這些因素互相影響、共同作用于心血管系統(tǒng),導致其發(fā)生重構。

關鍵詞：維持性血液透析；左心室肥厚；危險因素

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)患者最常用、也是最重要的長期生存方式，但在血液透析治療過程中，會因各種并發(fā)癥，使患者的生存率下降。左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)在CKD患者心血管并發(fā)癥中最為常見，同時也是導致心血管事件發(fā)生的主要原因[1]。此類患者發(fā)生心肌損害和LVH并非腎功能破壞，體內毒素累積的單一作用導致，除了傳統(tǒng)的危險因素(如年齡、性別、高血壓、糖尿病和透析期間體質量增加等)，腎臟功能減退相關的危險因素(包括貧血、透析不充分、鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺功能亢進、低蛋白血癥、血脂代謝異常及慢性炎癥反應等)同時也參與了心臟結構改變和功能減退的過程[2-4]?，F(xiàn)就MHD患者LVH的危險因素及其與預后的關系研究進展予以綜述。

1高血壓

CKD患者，無論原發(fā)病是否為高血壓腎病，均伴有血流動力學和代謝的變化，從而引起心臟結構和功能的異常。此類患者往往因尿量減少、水鈉潴留，引起肺水腫、高血壓；同時因難以糾正的腎性貧血、動靜脈瘺導致的心排血量增加，引起容量負荷升高。LVH心臟心肌的適應性改變是針對長期后負荷升高的一種生理性調整，而收縮壓對容量負荷的變化更為敏感。曾榮等[5]分析表明，24 h收縮壓負荷、平均收縮壓可預測LVH的發(fā)生。舒張壓主要受外周血管阻力的影響，而心臟瓣膜病變、貧血使外周血管阻力正常或降低，因此舒張壓并不能很好地評估患者體內容量負荷情況。美國發(fā)布的2014高血壓防治指南指出，>50歲的人群中，收縮壓升高是較舒張壓更為重要的心血管疾病危險因素,積極控制MHD患者血壓，特別是收縮壓，使其收縮壓在透析期間保持在110～130 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，能夠改善患者LVH情況，從而提高患者生存率[6]?？刂芃HD患者血壓的藥物首選血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物，大量臨床及實驗室研究證明，血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ類藥物除控制血壓降低MHD患者心臟后負荷外，另有獨特的逆轉LVH作用；血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ類藥物一方面可促進心肌細胞的生長，抑制心肌間質的進一步纖維化；另一方面可降低大血管的順應性，改善患者血管內皮功能[6-7]。

2糖尿病

隨著中國糖尿病人群的不斷增加，因糖尿病腎病致終末期腎病進入MHD的人數(shù)逐年升高[8]。高血糖是LVH的獨立危險因素，在MHD患者中，糖尿病腎病患者心血管疾病的發(fā)病率及病死率明顯高于非糖尿病腎病患者[9]。對尚未透析的糖尿病患者進行心臟功能、結構的評估時，即發(fā)現(xiàn)有左心室肌重量增加、左心室舒張功能障礙，LVH尤其向心性肥厚發(fā)生率較高[10]。糖尿病神經(jīng)病變對心肌自主神經(jīng)的影響、糖尿病血管病變致冠狀動脈及終末支發(fā)生鈣化、脂質沉積等均使糖尿病患者更易發(fā)生LVH。同時，MHD患者如同時存在高血壓、高血糖，兩者互相作用，共同促進，可直接導致嚴重心血管疾病及其并發(fā)癥。對于原發(fā)病為糖尿病腎病的MHD患者需控制血糖，同時進行生活方式的調整，克服不良的生活習慣，如戒煙、戒酒、限制食鹽和脂肪的攝入，控制總熱量，加強鍛煉、減肥等。

3貧血

隨著腎功能的損害，釋放促紅細胞生成素減少，MHD患者胃納欠佳，攝入減少。MHD患者70%存在貧血，且難以糾正[11]。貧血可對心臟及腎臟同時造成損害。貧血所致的長期“高排低阻”循環(huán)狀態(tài)可使心肌重構，最終導致LVH。在LVH狀態(tài)下，貧血可進一步促進LVH的發(fā)展，LVH患者機體對氧的需求量上升，但貧血使紅細胞攜氧量下降，在進一步導致心肌不良重構的狀態(tài)下可使心內膜下心肌缺血加重，后者可增加心血管疾病的發(fā)生率。而當血紅蛋白(hemoglobin,Hb)≤110 g/L時，腎血管收縮造成腎臟缺血，使腎功能進一步惡化[12]。有學者報道，左心室心肌重量指數(shù)(left ventricular mass index,LVMI)與Hb或血細胞比容之間存在明顯的負相關，Hb水平下降是預示MHD患者病死率的危險因素[13]。過去大量研究證實，對MHD患者進行糾正貧血治療可部分逆轉LVH，對其他危險因素未進行嚴格干預的MHD患者，提高其Hb水平也可降低LVMI[14-15]。但也有研究報道，應用促紅細胞生成素可糾正貧血，促紅細胞生成素具有刺激血小板生成，增加血小板計數(shù)的能力；同時，促紅細胞生成素也增加血小板的聚集能力，從而促進血栓的形成，可增加心血管事件的發(fā)生率[16]。

4鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺功能亢進

鈣磷代謝紊亂是CKD患者常見的并發(fā)癥之一，高磷血癥、高鈣磷乘積及高甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是MHD患者發(fā)生LVH的危險因素[17]。在CKD患者體內，由于1，25(OH)2D3釋放減少，體內生成或攝入的維生素D3轉化成為高度生物活性的1，25(OH)2D3障礙，使血鈣吸收、骨內沉積減少，導致低鈣血癥。低鈣血癥可刺激PTH分泌增多，而PTH進一步使骨溶解，使血鈣、血磷從骨內釋放。由于磷主要通過腎臟排泄，腎功能惡化致血磷排泄減少，出現(xiàn)高磷血癥；血磷的增高可進一步使PTH分泌增加，最終導致惡性循環(huán)，出現(xiàn)低鈣高磷、高PTH。PTH可通過激活絲裂原活化蛋白激酶通路導致心肌間質纖維細胞增生[18]，是LVH的獨立危險因素[19]。MHD患者體內PTH水平與LVH程度呈正相關[20]。Nanasato等[21]的臨床報道顯示，MHD患者實行甲狀旁腺次全切術后，在血PTH水平下降的同時，LVMI明顯下降，LVH得以逆轉。鈣磷代謝紊亂除了使PTH增高，也可致血管、心臟瓣膜、心肌等出現(xiàn)轉移性鈣化。左心室功能障礙等一系列心血管疾病均可發(fā)生在血管鈣化的病變基礎上。血磷濃度、鈣磷乘積及血清PTH水平的增高與心血管疾病的發(fā)生呈正相關[21]。

5低蛋白血癥、脂代謝異常與慢性炎癥反應

MHD患者發(fā)生LVH及病死率上升與低蛋白血癥、血脂代謝異常及慢性炎癥反應也有關，其一，在CKD患者體內本身存在慢性炎癥反應，存在大量的炎性因子；其次，患者血液對透析膜、透析液等異物的接觸可直接刺激慢性炎癥反應發(fā)生[22]。MHD患者由于體內的毒素作用頻繁發(fā)作惡心、嘔吐；瘦素清除效果不佳可引起食欲低下，增加蛋白質的消耗和脂肪的分解；患者體內發(fā)生的慢性炎癥反應可引起肌肉蛋白的直接分解，脂質代謝障礙，使MHD患者出現(xiàn)低蛋白血癥、血脂代謝紊亂[23]。慢性炎癥反應、脂代謝異常及低蛋白血癥相互作用、相互促進，主要使此類患者血管功能、結構發(fā)生變化，使LVH的發(fā)生率增加；低蛋白血癥造成患者血漿膠體滲透壓降低，可使患者LVH的程度加重。C反應蛋白升高作為慢性炎癥反應的標志物與低蛋白血癥均為預示MHD患者死亡的危險標志[24-25]。但由于受飲食因素的影響過大，糾正血脂紊亂是否能改善患者LVH的水平或降低患者的病死率，目前還并無相關陽性報道。

6血液凈化方式

MHD患者的左心室結構變化與體內內環(huán)境密切相關，水鈉潴留、電解質紊亂、各類已知及未知的毒素積累均可導致心肌細胞的變性，心臟結構的改變。目前MHD患者血液凈化方式主要包括血液透析、血液透析濾過和血液透析+血液灌流3種。單一的血液透析通過擴散僅能清除小分子物質；血液透析濾過結合了血液透析及血液濾過的優(yōu)勢，隨著溶質對流的增加，不僅能高效清除小分子物質，對中、大分子毒素也有很高的清除率；血液灌流通過將血液引入裝有固態(tài)吸附劑的容器中，以吸附清除毒素的方式，達到血液凈化目的，除了對中、大分子毒素的清除外，對蛋白結合毒素(瘦素、晚期糖基化終末產(chǎn)物、硫酸吲哚酚、同型半胱氨酸、馬尿酸、甲酚、對甲酚等)清除效果顯著。研究顯示，蛋白結合毒素血濃度的增高除能增加患者透析期間微炎癥反應、頑固性皮膚瘙癢外，均與MHD患者心血管事件發(fā)生和死亡密切相關[26-27]。晚期糖基化終末產(chǎn)物、同型半胱氨酸等可通過促進血管平滑肌增生引起動脈粥樣硬化，故使用血液透析+血液灌流的血液凈化方式可降低蛋白結合毒素的血濃度，可通過改善動脈粥樣硬化，從而降低患者LVH發(fā)生率。

7殘腎功能及透析期間體質量增加

血液凈化并不能完全代替腎臟功能，因為殘余腎功能(residual renal function，RRF)的存在除能降低透析期間水負荷、清除體內蓄積的毒素、保持電解質平衡外，還具有降低慢性炎癥反應及合成促紅細胞生成素、1，25(OH)2D3等激素的作用[28]。隨著透析年齡的增加，MHD患者RRF進行性下降，但使用超純透析液及生物相容性透析膜可相對長時間保護RRF[29]。擁有RRF的患者體內尿毒癥相關毒素，如尿酸、β2微球蛋白及對甲酚等，顯著低于無RRF患者[30]，且此類患者的飲食管理及液體限制降低，進一步提高了MHD患者的生存質量。研究報道，對RRF的保護不僅能降低其心臟瓣膜鈣化和LVH的發(fā)生率，還能降低其全因病死率[31-32]。對于MHD患者RRF的評價目前并無統(tǒng)一標準，通常收集患者24 h尿液，計算血尿素及肌酐清除率的均值。Moist等[33]報道，透析期間24 h尿量與腎小球濾過率及尿素氮清除率呈正相關(P=0.001)。因此，在大規(guī)模評價RRF對透析患者的影響時，通常將透析間期患者日平均尿量<200 mL定義為RRF喪失。RRF的喪失使患者透析間期的液體潴留增加，可使患者出現(xiàn)全身水腫、腹水、肺淤血和血壓升高，心臟出現(xiàn)代償性的變化和心功能進一步下降；同時可通過增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，釋放抗利尿激素，使患者RRF進一步下降。Kalantar-Zadeh等[34]研究報道，MHD患者透析間期體質量增加<1.0 kg亞組患者較之體質量增加>1.5 kg亞組患者具有更高的生存優(yōu)勢和較低的心血管事件發(fā)生風險。

8其他

利用生物標志物早期診斷LVH將是未來醫(yī)學的發(fā)展趨勢。例如，在MHD患者的血清中，β2微球蛋白濃度與LVMI呈正相關，推測LVH的心肌變性可能與β2微球蛋白在心肌中的沉積有關[35]。另外，在MHD患者中，其體內半乳糖3水平與LVMI數(shù)值顯著相關[36]。半乳糖3作為一種生物標志物在肥厚變性的心肌中表達上調，一些半乳糖3相關轉導途徑參與巨噬細胞的遷移、成纖維細胞增殖和纖維化的發(fā)展，導致LVH的發(fā)生[37]，定期隨訪半乳糖3水平可對LVH進行早期診斷、評估。微RNA也可作為MHD患者診斷LVH的生物標志物之一，其表達水平與LVMI及室間隔厚度呈負相關[38]。

9小結

MHD患者死亡的首要病因為心血管事件。近年，大量多中心橫斷面、前瞻性研究不斷驗證傳統(tǒng)心血管病變危險因素，并進一步探索新的危險因素。從這些大規(guī)模臨床研究、隨訪資料中可以看出，這些危險因素相互影響、互相促進，與MHD患者預后的關系也出現(xiàn)新的爭議。加強MHD患者透析期間的管理、定期評估，對影響心血管病變的危險因素進行早期干預治療，可改善MHD患者的預后、提高其生存率。

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Research Progress of Risk Factors of Left Ventricular Hypertrophy on Maintenance Hemodialysis PatientsLIANXiao-ming,JIANGGeng-ru.(DepartmentofNephrology,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200092，China)

Abstract：Left ventricular hypertrophy(LVH) is one of the most common cardiovascular complications of maintenance hemodialysis(MHD) patients.The causes of left ventricular hypertrophy include hypertension,diabetes,anemia,calcium and phosphorus metabolism disorders,micro-inflammation,malnutrition,different types of blood purification,weight gain during dialysis,etc.These factors influence each other and do harm to the cardiovascular system,leading to LVH.

Key words：Maintenance hemodialysis； Left ventricular hypertrophy； Risk factors

收稿日期：2015-03-16修回日期：2015-06-12編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.028

中圖分類號：R446.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3339-04