終末期腎病動脈鈣化研究進展

劉　穎(綜述)，施　敏，王美鑑(審校)

(江西省腫瘤醫(yī)院腎內科，南昌 330006)

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終末期腎病動脈鈣化研究進展

劉穎(綜述)，施敏，王美鑑※(審校)

(江西省腫瘤醫(yī)院腎內科，南昌 330006)

摘要：動脈鈣化的發(fā)展是導致終末期腎病(ESRD)患者心血管疾病高患病率和高病死率的重要因素。最新研究認為，鈣磷沉積、血管平滑肌細胞向成骨細胞表型轉化、微RNAs的表達水平和代謝性酸中毒等均參與ESRD患者動脈鈣化的發(fā)生、發(fā)展。ESRD患者動脈鈣化有效的治療包括不含鈣的磷酸鹽結合劑、低劑量活性維生素D、擬鈣劑、維生素K等。該文就ESRD動脈鈣化的研究進展予以綜述。

關鍵詞：終末期腎病；動脈鈣化；發(fā)病機制；治療策略

終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)患者的心血管不良事件及動脈粥樣硬化性心血管病比普通人群高15～20倍，占ESRD死因的45%～60%[1]。ESRD動脈鈣化發(fā)展迅速，除冠狀動脈外，腦動脈和全身周圍動脈也同樣發(fā)生動脈鈣化。傳統(tǒng)心血管危險因素，如糖尿病、高血壓、高脂血癥等不能完全解釋動脈鈣化的高發(fā)病率。有研究指出，腎小球濾過率和冠狀動脈鈣化的程度成反比[2]，其他慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的特異因素，如高磷酸鹽血癥、過量的鈣、高劑量的活性維生素D和長期的透析年份在動脈鈣化的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前，越來越多的研究關注ESRD患者的動脈鈣化[3-4]，延緩動脈鈣化進程對減輕ESRD患者負擔起重要作用?，F(xiàn)對ESRD動脈鈣化的發(fā)病機制及治療策略進行綜述。

1ESRD動脈鈣化發(fā)病機制

動脈鈣化可以出現(xiàn)在血管壁的兩個區(qū)域：內膜和中膜。血管內膜層由內層的內皮細胞及外圍較厚的彈性纖維包繞組成，這個部位的鈣化與血脂異常、炎癥、內膜層增厚相關，最終引起動脈粥樣硬化，這一鈣化過程在血管內壁形成不穩(wěn)定的容易破裂的斑塊，也容易形成血栓及由此產生的閉塞性疾病；血管中膜層由在疏松結締組織層(主要是彈性蛋白)的平滑肌細胞組成，在這層的鈣化常是繼發(fā)于糖尿病或CKD。ESRD可以形成兩種類型的血管鈣化，但血管中膜層鈣化更常見，且是兒科CKD血管鈣化的特有形式[5-6]。

眾多研究認為[7-9]，ESRD動脈鈣化與鈣磷沉積相關。成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23)能刺激腎臟排泄磷酸鹽，在CKD早期，腎臟排泄磷酸鹽的能力受損，F(xiàn)GF-23釋放增多，從而維持體內磷酸鹽代謝平衡；FGF-23 在其共同受體Klotho存在時，將綁定到FGF受體，減少近端小管對磷酸鹽再吸收，并抑制1,25-二羥維生素D合成；磷酸鹽持續(xù)增加和1,25-二羥維生素D水平下降將導致甲狀旁腺激素分泌增加；FGF-23與甲狀旁腺激素協(xié)同作用提高腎臟磷酸鹽排泄，隨著CKD進展，這些代償機制失效，最終導致高磷酸鹽血癥的發(fā)生[7]。另外，在Klotho缺乏時，F(xiàn)GF-23 分泌增多導致心肌肥厚、動脈鈣化[8]。Hu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者的腎、甲狀旁腺等器官Klotho表達缺乏，Klotho在動脈壁表達缺乏時會促進動脈鈣化的發(fā)展。

從長遠來看，腎移植可顯著提高腎臟功能和礦物質代謝；研究證明，與仍保留透析的患者相比，在移植術后的最初1～2年患者的動脈鈣化進展緩慢[10]。但是在移植術3～4年后動脈鈣化明顯進展，原有的鈣化程度以及高脂血癥被認為是鈣化進展的獨立預測因素，一旦動脈發(fā)生鈣化將無法逆轉，盡管腎功能及礦物質代謝有顯著改善，但隨著時間的推移可能引發(fā)腎臟病的常見心血管病危險因素的存在，如高齡、糖尿病、高血壓和高脂血癥使動脈鈣化變得更加嚴重[11]。

目前動脈鈣化的發(fā)病機制不僅與鈣磷沉積相關，大多研究還認為與血管平滑肌細胞轉化為成骨樣細胞相關[6,12]，這些鈣化的血管平滑肌細胞，不再是平滑肌細胞標志物，能表達特定的成骨細胞標志物以及幾種骨基質蛋白[13]；與CKD相關的因素(如高鈣和磷酸鹽的環(huán)境)和高劑量的活性維生素D 可以促進血管平滑肌細胞轉化[14-15]。另外，在CKD大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，彈性蛋白破壞和膠原蛋白沉積均增加了動脈僵硬度，從而使動脈中膜層重構導致血管鈣化[16]。此外，一些天然鈣化抑制劑，如胎球蛋白A、谷氨酸蛋白、骨橋蛋白和骨保護素數(shù)量的減少以及功能的減退均加速了ESRD動脈鈣化[6]。

也有研究認為，許多miRNAs參與動脈鈣化的各個階段，在Klotho純合子突變小鼠有明顯的動脈鈣化，這些小鼠的miRNA-135a、miRNA-762、miRNA-714和miRNA-712表達上調；當給予血管平滑肌細胞的高磷酸鹽、高鈣培養(yǎng)基中加入這些miRNA抑制劑時，可發(fā)現(xiàn)細胞內鈣離子及鈣化程度明顯降低[17]。

代謝性酸中毒在CKD患者中常見。有研究認為，尿毒癥大鼠的高氯代謝性酸中毒環(huán)境能抑制動脈鈣化的形成[18]；又有學者發(fā)現(xiàn)，尿毒癥大鼠的動脈鈣化和血液pH值程度呈弱相關性，但與陰離子間隙和強離子間隙有高度正相關性[19]。在CKD患者中，心血管疾病的炎性標志物與血管鈣化的相關性也受到關注，有研究認為在CKD 3期和4期冠狀動脈鈣化與β2微球蛋白、FGF-23、白細胞介素8和白細胞介素18相關，胸主動脈鈣化與β2微球蛋白、FGF-23、白細胞介素18相關，腹主動脈鈣化與β2微球蛋白、FGF-23相關[20]。

2ESRD動脈鈣化治療策略

由于動脈粥樣硬化和動脈鈣化對ESRD的重大危害，應盡量減輕動脈鈣化對ESRD患者的負擔。他汀類藥物降血脂外并沒有有效地延緩ESRD冠狀動脈鈣化進展[21]，而在ESRD人群中,對糖尿病、高血壓、吸煙等危險因素的控制作用是有限的，以下介紹一些與動脈鈣化治療相關的藥物。

2.1磷結合劑磷結合劑是將磷酸鹽與攝入的食物綁定，增加從糞便的排出。自1980年初以來含鈣的磷結合劑，如碳酸鈣、醋酸鈣等得到廣泛應用，但因出現(xiàn)的高鈣血癥不良反應而限制其發(fā)展。此外，也有研究認為來自含鈣的磷粘結劑中的鈣攝入量與血管鈣化嚴重程度相關[22]。新型磷酸鹽粘結劑包括司維拉姆，鑭、鈣鎂結合劑、鐵基磷酸鹽結合劑等已克服以上缺陷[23]。

2.1.1司維拉姆司維拉姆是一種通常用于替代鈣磷酸鹽結合劑的離子交換樹脂。司維拉姆已被證明可以降低膽固醇、FGF-23、炎癥標志物、C反應蛋白和糖化血紅蛋白，并可能改善內皮功能[24]。盡管司維拉姆的應用可能使ESRD患者生存獲益，但對于其能否減輕ESRD人群的血管鈣化負擔仍存在爭議[25-26]，需要更多的研究去驗證。

2.1.2碳酸鑭鑭是一種稀土元素，它作為磷結合劑，作用與鋁類似，比司維拉姆更有效[27]。CKD患者長期使用鑭可導致在各器官蓄積，但沒有明顯不良反應，類似于司維拉姆，碳酸鑭在ESRD的使用可以降低FGF-23水平[28]。碳酸鑭的療效在很大程度上取決于吞咽前藥丸是否被徹底咀嚼，有研究認為碳酸鑭能延緩動脈鈣化的進展[29]。

2.2活性維生素D除了降低甲狀旁腺激素，活性維生素D還能刺激胃腸道中的鈣、磷吸收，因此可能會導致高鈣血癥和高磷血癥；活性維生素D也減少蛋白尿，增強對促紅細胞生成素的反應和抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)[30]。目前應用的活性維生素D藥物是骨化三醇或1,25-二羥維生素D3。活性維生素D可以刺激Klotho和骨橋蛋白在動脈壁中表達，兩者均有助于防止動脈鈣化[31]。動脈鈣化的進展與活性維生素D的使用是全身的鈣磷累積作用，而不是局部對動脈壁的影響[32]。因此，低劑量的活性維生素D在不增加鈣和磷負荷的前提下實際上可能預防動脈鈣化[33]。

2.3擬鈣劑擬鈣劑能激活鈣敏感性受體，從而能抑制甲狀旁腺激素分泌,血清鈣水平不增加，常和活性維生素D及磷酸鹽結合劑一起用于治療CKD患者甲狀旁腺功能亢進。目前，西那卡塞是唯一在臨床應用的擬鈣劑藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，與單獨的大劑量活性維生素D治療相比，西那卡塞聯(lián)合低劑量活性維生素D治療可降低冠狀動脈鈣化和主動脈瓣鈣化發(fā)生率[34]。西那卡塞治療也會降低FGF-23水平[35]。然而，Investigators等[36]在對3883例血液透析患者經過5年的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，在總體生存率或心血管事件方面的獲益并不明顯。

2.4維生素K天然維生素K有兩種類型：維生素K1多見于綠葉蔬菜和植物油，維生素K2在動物、細菌和發(fā)酵的食品中常見，在體內5%～25%的攝取維生素K1可以轉換為維生素K2[37]。凝血酶原，凝血因子7、9和10需要維生素K1參與其羧化過程，而骨鈣素和谷氨酸蛋白需要維生素K2。谷氨酸蛋白是一種重要的鈣化抑制劑，在動脈鈣化的預防中發(fā)揮重要作用，有研究認為，給血液透析患者補充維生素K2能減少體內未活化的谷氨酸蛋白，從而起到預防動脈鈣化的作用[38]。華法林是維生素K拮抗劑，不僅能抑制凝血，長期使用還能促進動脈鈣化[39]。維生素K缺乏在ESRD患者非常普遍，未活化的谷氨酸蛋白積累與動脈鈣化和病死率的嚴重性增加相關[40]。大劑量的維生素K1或K2的攝取能顯著降低血液透析患者處于非活動的谷氨酸蛋白量，從而減慢動脈鈣化進程[38]。另外，一項啟動于2013年10月的對348例積壓液透析患者進行的前瞻性隨機對照試驗正在進行中，它用于評價維生素K1的補充量(5 mg口服，每周3次)對動脈鈣化的影響，這次試驗目的在于為血液透析患者尋求一種廉價、安全的針對動脈鈣化的預防或治療方法[12]。

3小結

心血管疾病的高發(fā)病率和病死率對ESRD人群是嚴重的負擔和考驗，而動脈鈣化容易引發(fā)心血管事件，動脈鈣化是一種復雜的疾病過程，只有更好地了解其發(fā)病機制才能制訂更好的預防和治療策略。目前通過大量的實驗和臨床研究，關于ESRD動脈鈣化治療包括不含鈣的磷酸鹽結合劑、低劑量活性維生素D、擬鈣劑、維生素K等，但是需要更多的臨床研究來驗證它們在ESRD人群中預防和治療血管鈣化的作用，ESRD人群的動脈鈣化治療仍任重而道遠。

參考文獻

[1]陸再英,鐘南山．內科學[M]．7版．北京：人民衛(wèi)生出版社,2008:553.

[2]Budoff MJ,Rader DJ,Reilly MP,etal.Relationship of estimated GFR and coronary artery calcification in the CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) Study[J].Am J Kidney Dis,2011,58(4):519-526.

[3]Lee CT,Huang CC,Hsu CY,etal.Calcification of the aortic arch predicts cardiovascular and all-cause mortality in chronic hemodialysis patients[J].Cardiorenal Med,2014,4(1):34-42.

[4]Vo TM,Disthabanchong S.Are there ways to attenuate arterial calcification and improve cardiovascular outcomes in chronic kidney disease?[J].World J Cardiol,2014,6(5):216-226.

[5]Peres LA,Percio PP.Mineral and bone disorder and vascular calcification in patients with chronic kidney disease[J].J Bras Nefrol,2014,36(2):201-207.

[6]Paloian NJ,Giachelli CM.A current understanding of vascular calcification in CKD[J].Am J Physiol Renal Physiol,2014,307(8):F891-900.

[7]Chartsrisak K,Vipattawat K,Assanatham M,etal.Mineral metabolism and outcomes in chronic kidney disease stage 2-4 patients[J].BMC Nephrol,2013,14:14.

[8]Jimbo R,Kawakami-Mori F,Mu S,etal.Fibroblast growth factor 23 accelerates phosphate-induced vascular calcification in the absence of Klotho deficiency[J].Kidney Int,2014,85(5):1103-1111.

[9]Hu MC,Shi M,Zhang J,etal.Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(1):124-136.

[10]Bargnoux AS,Dupuy AM,Garrigue V,etal.Evoluti on of coronary artery calcifications following kidney transplantation:relationship with osteoprotegerin levels[J].Am J Transplant,2009,9(11):2571-2579.

[11]Seyahi N,Cebi D,Altiparmak MR,etal.Progression of coronary artery calcification in renal transplant recipients[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(5):2101-2107.

[12]Krueger T,Schlieper G,Schurgers L,etal.Vitamin K1to slow vascular calcification in haemodialysis patients (VitaVasK trial):a rationale and study protocol[J].Nephrol Dial Transplant,2014,29(9):1633-1638.

[13]Disthabanchong S.Vascular calcification in chronic kidney disease:pathogenesis and clinical implication[J].World J Nephrol,2012,1(2):43-53.

[14]Shroff R.Phosphate is a vascular toxin[J].Pediatr Nephrol,2013,28(4):583-593.

[15]Gross P,Six I,Kamel S,etal.Vascular toxicity of phosphate in chronic kidney disease:beyond vascular calcification[J].Circ J,2014,78(10):2339-2346.

[16]Gauthier-Bastien A,Ung RV,Lariviere R,etal.Vascular remodeling and media calcification increases arterial stiffness in chronic kidney disease[J].Clin Exp Hypertens,2014,36(3):173-180.

[17]Gui T,Zhou G,Sun Y,etal.MicroRNAs that target Ca(2+) transporters are involved in vascular smooth muscle cell calcification[J].Lab Invest,2012,92(9):1250-1259.

[18]Mendoza FJ,Lopez I,Montes de Oca A,etal.Metabolic acidosis inhibits soft tissue calcification in uremic rats[J].Kidney Int,2008,73(4):407-414.

[19]Peralta-Ramirez A,Raya AI,Pineda C,etal.Acid-base balance in uremic rats with vascular calcification[J].Nephron Extra,2014,4(2):89-94.

[20]Kiu Weber CI,Duchateau-Nguyen G,Solier C,etal.Cardiovascular risk markers associated with arterial calcification in patients with chronic kidney disease Stages 3 and 4[J].Clin Kidney J,2014,7(2):167-173.

[21]Schmermund A,Achenbach S,Budde T,etal.Effect of intensive versus standard lipid-lowering treatment with atorvastatin on the progression of calcified coronary atherosclerosis over 12 months:a multicenter, randomized, double-blind trial[J].Circulation,2006,113(3):427-437.

[22]Adirekkiat S,Sumethkul V,Ingsathit A,etal.Sodium thiosulfate delays the progression of coronary artery calcification in haemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2010,25(6):1923-1929.

[23]Sonikian M,Papachristou E,Goumenos DS.Optimal use of phosphate binders in chronic kidney disease[J].Expert Opin Pharmacother,2013,14(18):2521-2532.

[24]Guida B,Cataldi M,Riccio E,etal.Plasma p-cresol lowering effect of sevelamer in peritoneal dialysis patients:evidence from a Cross-Sectional Observational Study[J].PLoS One,2013,8(8):e73558.

[25]Block GA,Wheeler DC,Persky MS,etal.Effects of phosphate binders in moderate CKD[J].J Am Soc Nephrol,2012,23(8):1407-1415.

[26]Lemos MM,Watanabe R,Carvalho AB,etal.Effect of rosuvastatin and sevelamer on the progression of coronary artery calcification in chronic kidney disease:a pilot study[J].Clin Nephrol,2013,80(1):1-8.

[27]Daugirdas JT,Finn WF,Emmett M,etal.The phosphate binder equivalent dose[J].Semin Dial,2011,24(1):41-49.

[28]Gonzalez-Parra E,Gonzalez-Casaus ML,Galan A,etal.Lanthanum carbonate reduces FGF23 in chronic kidney disease Stage 3 patients[J].Nephrol Dial Transplant,2011,26(8):2567-2571.

[29]Toussaint ND,Lau KK,Polkinghorne KR,etal.Attenuation of aortic calcification with lanthanum carbonate versus calcium-based phosphate binders in haemodialysis:a pilot randomized controlled trial[J].Nephrology(Carlton),2011,16(3):290-298.

[30]Icardi A,Paoletti E,De Nicola L,etal.Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency:the potential role of inflammation[J].Nephrol Dial Transplant,2013,28(7):1672-1679.

[31]Lau WL,Leaf EM,Hu MC,etal.Vitamin D receptor agonists increase klotho and osteopontin while decreasing aortic calcification in mice with chronic kidney disease fed a high phosphate diet[J].Kidney Int,2012,82(12):1261-1270.

[32]Lomashvili KA,Wang X,O′Neill WC.Role of local versus systemic vitamin D receptors in vascular calcification[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2014,34(1):146-151.

[33]Mathew S,Lund RJ,Chaudhary LR,etal.Vitamin D receptor activators can protect against vascular calcification[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(8):1509-1519.

[34]Urena-Torres P,Bridges I,Christiano C,etal.Efficacy of cinacalcet with low-dose vitamin D in incident haemodialysis subjects with secondary hyperparathyroidism[J].Nephrol Dial Transplant,2013,28(5):1241-1254.

[35]Koizumi M,Komaba H,Nakanishi S,etal.Cinacalcet treatment and serum FGF23 levels in haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(2):784-790.

[36]Investigators ET,Chertow GM,Block GA,etal.Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis[J].N Engl J Med,2012,367(26):2482-2494.

[37]Shearer MJ,Fu X,Booth SL.Vitamin K nutrition, metabolism, and requirements:current concepts and future research[J].Adv Nutr,2012,3(2):182-195.

[38]Caluwe R,Vandecasteele S,Van Vlem B,etal.Vitamin K2supplementation in haemodialysis patients:a randomized dose-finding study[J].Nephrol Dial Transplant,2014,29(7):1385-1390.

[39]Palaniswamy C,Sekhri A,Aronow WS,etal.Association of warfarin use with valvular and vascular calcification:a review[J].Clin Cardiol,2011,34(2):74-81.

[40]Cranenburg EC,Schurgers LJ,Uiterwijk HH,etal.Vitamin K intake and status are low in hemodialysis patients[J].Kidney Int,2012,82(5):605-610.

Research Progress on Arterial Calcification of End Stage Renal DiseaseLIUYing,SHIMin,WANGMei-jian. (DepartmentofNephrology,JiangxiCancerHospital,Nanchang330006,China)

Abstract:Patients with end stage renal disease(ESRD) having significant cardiovascular morbidity and mortality is in part due to the development of arterial calcification.New discoveries related to the passive precipitation of calcium and phosphate crystals,the transdifferentiation of vascular smooth muscle cells to osteoblasts,the expression level of miRNAs,and metabolic acidosis continue to reveal the mechanisms involved in the initiation and progression of arterial calcification in ESRD.The currently available treatment options for arterial calcification in ESRD include non-calcium containing phosphate binders,low doses of active vitamin D,calcimimetic agent,vitamin K and so on.Here is to make a review of the research progress of arterial calcification in ESRD.

Key words:End stage renal disease; Arterial calcification; Pathogenesis; Treatment strategies

收稿日期：2014-11-10修回日期:2015-03-06編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.015

中圖分類號：R692.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3304-03