心型脂肪酸結(jié)合蛋白在兒科疾病的臨床應(yīng)用新進(jìn)展

李　婷(綜述),徐家麗(審校)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科, 安徽 蚌埠 233004)

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心型脂肪酸結(jié)合蛋白在兒科疾病的臨床應(yīng)用新進(jìn)展

李婷△(綜述),徐家麗※(審校)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科, 安徽 蚌埠 233004)

摘要：心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)是評(píng)價(jià)心肌組織損傷的一種更為敏感的新型生物標(biāo)志物，其能從損傷的心肌組織中快速釋放到血液中。隨著對(duì)H-FABP越來(lái)越深入的研究，研究者發(fā)現(xiàn)其也在腦、骨骼肌、肺、腎、腎上腺和乳腺等組織中表達(dá)，故其在臨床中的應(yīng)用(如早期診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估等)越來(lái)越廣泛。目前的研究主要集中在成人疾病中，在兒科疾病中報(bào)道不多。

關(guān)鍵詞:心兒科疾??；型脂肪酸結(jié)合蛋白;生物標(biāo)志物

心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)是脂肪酸結(jié)合蛋白家族(fatty-acid binding proteins,FABPs)成員之一，主要存在于心室細(xì)胞中，但在其他一些組織中也有表達(dá)，其生理功能是參與能量代謝，為心臟提供能量。當(dāng)心肌細(xì)胞受到損傷時(shí)，H-FABP會(huì)大量釋放到血液循環(huán)中并能通過腎小球?yàn)V過經(jīng)尿液排除出體外。H-FABP 具有很強(qiáng)的器官特異性,利用免疫學(xué)方法可與其他臟器存在的脂肪酸結(jié)合蛋白相區(qū)別。目前研究表明，H-FABP在敏感性、特異性、檢測(cè)時(shí)間窗等方面的優(yōu)勢(shì)，足以使其成為一個(gè)理想的心肌損傷標(biāo)志物。現(xiàn)就H-FABP在兒科疾病的最新研究進(jìn)行綜述。

1H-FABP的生物學(xué)特征

1972年FABPs首次被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)其首次被發(fā)現(xiàn)或者含量較多的組織命名為肝臟型、心型、腸型、腦型、表皮型、脂肪細(xì)胞型等[1-2],但這樣命名可能會(huì)造成誤解,因?yàn)椴煌愋偷闹舅峤Y(jié)合蛋白可以表達(dá)于多種組織中,而一個(gè)組織中也可有多種不同類型的脂肪酸結(jié)合蛋白表達(dá)。已發(fā)現(xiàn)人H-FABP在人體腦、骨骼肌、肺、腎、腎上腺和乳腺[3]等均有表達(dá)，在心肌組織中含量較多(主要存在于心室中[4])。正常人的血液和尿液中幾乎檢測(cè)不到H-FABP。H-FABP主要的生理功能是參與難溶的長(zhǎng)鏈脂肪酸分子在胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)運(yùn)，將其從細(xì)胞質(zhì)膜向脂化和氧化部位運(yùn)輸，從而進(jìn)入能量代謝體系參加β-氧化過程，最終氧化生成腺苷三磷酸[5]。當(dāng)心肌細(xì)胞受損時(shí), H-FABP 釋放并迅速進(jìn)入血液循環(huán)。因與其他FABPs 在免疫學(xué)上具有特異性,不會(huì)發(fā)生交叉反應(yīng),故對(duì)心肌損傷的診斷特異性較強(qiáng)。因此，H-FABP 在敏感性、特異性、檢測(cè)時(shí)間窗等方面 具備了理想心肌損傷標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn), 更具有早期診斷價(jià)值。

2在先天性心臟病中的應(yīng)用

新生兒期即可進(jìn)行先天性心臟病(congenital heart disease,CHD)手術(shù)，越是復(fù)雜型CHD越應(yīng)及早手術(shù),這是CHD最新的手術(shù)治療觀點(diǎn)。影響心臟手術(shù)術(shù)后心功能障礙的主要原因是圍術(shù)期的心肌損傷，因此早期觀察到圍術(shù)期中心肌損傷的程度，則能更好地改善預(yù)后。Hasegawa等[6]在體外循環(huán)下對(duì)100例平均年齡(4.9±0.4)歲的CHD患兒實(shí)施心臟外科手術(shù)，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈松開后約1 h 95%患兒血清H-FABP到達(dá)峰值，明顯早于肌酸激酶同工酶(isoenzymes of creatine kinase,CK-MB)和心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)。而且血清H-FABP峰值水平與主動(dòng)脈松開時(shí)間有很強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.91，P<0.01)。因此，在心臟外科手術(shù)判斷心肌損傷發(fā)展與預(yù)后中血清H-FABP水平有重要參考價(jià)值。Hayabuchi等[7]檢測(cè)了238例CHD患兒手術(shù)前及手術(shù)后血清H-FABP水平，多元回歸分析表明血清H-FABP水平分別與年齡、紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)、CK-MB、肌酐及動(dòng)脈血氧飽和度的相關(guān)(標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)分別為：-0.378，0.237，0.422，0.615和-0.210)。因此認(rèn)為，可以將血清H-FABP水平作為CHD術(shù)前、術(shù)后中新型監(jiān)測(cè)生物學(xué)指標(biāo)之一。同時(shí),Tosse等[8]研究37例動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)新生兒(體質(zhì)量<1500 g)的第24小時(shí)、第2日、第7日的尿液H-FABP，N端鈉尿肽前體和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白水平，根據(jù)目前治療標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)12例需要治療的患有PDA的極低出生體質(zhì)量?jī)旱哪蛞篐-FABP和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白水平，在需要用布洛芬治療的第2個(gè)或者第3個(gè)療程有較高的表達(dá)水平(P<0.01)，認(rèn)為尿液中H-FABP聯(lián)合中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白水平可以作為PDA患兒是否需要進(jìn)一步治療的一個(gè)有效指標(biāo)。

3評(píng)價(jià)小兒充血性心力衰竭的心功能程度及預(yù)后

充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)是小兒時(shí)期常見的心血管系統(tǒng)危重癥之一，嚴(yán)重時(shí)危及生命。現(xiàn)有的CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)由于患兒年齡小，常不能配合。先進(jìn)的治療方法很少被用于兒童，心臟移植依然還是一個(gè)夢(mèng)想[9]。在CHF早期，由于心肌細(xì)胞對(duì)缺氧、缺血的敏感，動(dòng)員脂肪酸提供能量，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)H-FABP大量增加，當(dāng)細(xì)胞膜的的完整性和通透性發(fā)生破壞時(shí)，分子質(zhì)量小的H-FABP被迅速釋放入血，從而使血清H-FABP水平升高。因此，血清H-FABPP水平可以作為CHF的診斷指標(biāo)之一，且CHF程度越重，H-FABP就會(huì)被持續(xù)釋放入血，其水平也越高。因此發(fā)現(xiàn)CHF相關(guān)的生物標(biāo)志物可以提高患兒的確診率，及時(shí)治療，改善預(yù)后。王文棣等[10]觀察48例CHF在急性期H-FABP血清水平為(20.17±13.8) μg/L，恢復(fù)期為(8.70±2.42) μg/L，急性期顯著高于恢復(fù)期，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；按照心功能分級(jí)分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)，組間兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；故認(rèn)為血清H-FABP水平可作為評(píng)價(jià)心功能程度及預(yù)后的一個(gè)新型指標(biāo)。孫裕平等[11]研究了16例因心內(nèi)膜彈力纖維增生癥和20例因擴(kuò)張型心肌病最終導(dǎo)致CHF的患兒血清H-FABP水平，并和心臟超聲心動(dòng)圖相比較，發(fā)現(xiàn)CHF患兒的心力衰竭程度越重，血清H-FABP水平明顯升高；因此得出，血清H-FABP水平可以評(píng)估心力衰竭及其嚴(yán)重程度。

4評(píng)估新生兒缺氧缺血性腦病的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后

我國(guó)新生兒的出生率在逐年增加，在迎接越來(lái)越多的新生命的同時(shí)也面臨著嚴(yán)峻的問題：缺氧缺血性腦病(hypoxie-ischemic encephalopathy,HIE)高水平的發(fā)病率和病死率以及部分存活的患兒長(zhǎng)期神經(jīng)認(rèn)知功能的障礙[12]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)HIE發(fā)生率為活產(chǎn)兒的3‰～6‰，其中15%～20%在新生兒期死亡，存活者中20%～30%可能遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。因此，本病是引起新生兒急性死亡和慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因之一[13]。HIE中約70%合并不同程度臟器損傷，多為心血管系統(tǒng)。所以應(yīng)提高HIE合并心臟損傷的認(rèn)識(shí)，并能早期發(fā)現(xiàn)和給予防治。王俏梅和何芳[14]檢測(cè)69例HIE患兒發(fā)病24 h內(nèi)和治療10～14 d后血清H-FABP和CK-MB 值，并與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)血清H-FABP檢測(cè)的靈敏度和特異度均高于CK-MB；治療后HIE患兒血清H-FABP陽(yáng)性率明顯下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；血清H-FABP識(shí)別HIE發(fā)生意外的靈敏度分別為100%，陰性預(yù)測(cè)值分別為100%。許新梅等[15]在對(duì)35例HIE患兒的血清H-FABP觀察后也認(rèn)為，血清H-FABP是一種微小心肌損害高敏感的指標(biāo)，對(duì)篩查HIE患兒有無(wú)合并心肌損害、指導(dǎo)治療及判斷HIE的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后具有重要的應(yīng)用價(jià)值。以上研究提示，血清H-FABP可以作為判斷HIE病情輕重、評(píng)價(jià)發(fā)生意外的一項(xiàng)客觀生物標(biāo)志物。

5評(píng)估川崎病的病情及預(yù)后

川崎病是一種病因不明的全身性血管炎綜合征，不典型川崎病患兒的臨床表現(xiàn)與目前診斷標(biāo)準(zhǔn)不相符，使川崎病的診斷被延誤導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管等系統(tǒng)的并發(fā)癥[16]，甚至猝死。在發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)，川崎病所致的冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥已經(jīng)成為兒童獲得性心臟病的首要原因。胡紅艷[17]將136例川崎病患兒分為有冠狀動(dòng)脈病變60例和沒有冠狀動(dòng)脈病變76例，發(fā)現(xiàn)有冠狀動(dòng)脈病變組患兒的血清H-FABP水平和紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白及血小板計(jì)數(shù)等傳統(tǒng)指標(biāo)均顯著高于沒有冠狀動(dòng)脈病變組(P<0.05)；建議將血清H-FABP水平這一新型生化指標(biāo)加入川崎病患兒高危因素的傳統(tǒng)指標(biāo)中，以便對(duì)冠狀動(dòng)脈病變的高危因素進(jìn)行更全面、客觀的分析和研究。

6手足口病合并早期心肌損傷的診斷

手足口病是全球性傳染病，1957年新西蘭首次報(bào)道手足口病，它是以手、足、口腔發(fā)生皰疹同時(shí)伴有發(fā)熱為主要特征的自限性疾病，病程多在1周以內(nèi)[13]。一般預(yù)后較好，但一小部分患兒會(huì)并發(fā)心肌炎、腦炎等，病死率很高。因此，早期診斷手足口病患兒的心肌損傷程度對(duì)預(yù)后有重要的意義。楊小星[18]觀察實(shí)驗(yàn)組為44例手足口病患病兒童，對(duì)照組為40例健康體檢兒童，在不同時(shí)段檢測(cè)H-FABP， CK-MB和cTnI 水平。結(jié)果手足口病組患兒H-FABP、cTnI及CK-MB分別為(18.42±6.20) μg/L、(0.20±0.06) μg/L、(35.2±11.2) μg/L，與對(duì)照組相比較，明顯高于對(duì)照組，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而且發(fā)現(xiàn)H-FABP水平在6～8 h達(dá)到峰值。認(rèn)為血清H-FABP可作為手足口病患兒早期診斷心肌損傷一項(xiàng)客觀指標(biāo)。

7病毒性心肌炎的早期診斷及預(yù)后評(píng)估

病毒性心肌炎(viral myocarditis,VMC)是心源性猝死和心臟衰竭的重要原因之一[19]。它唯一的確診方法是心內(nèi)膜心肌活檢術(shù)，然而由于容易受到取樣醫(yī)務(wù)人員的技術(shù)以及取樣的部位、范圍和時(shí)機(jī)等因素的影響，并且是一項(xiàng)創(chuàng)傷性的檢查，在臨床工作中難以實(shí)施?，F(xiàn)階段，大多數(shù)臨床醫(yī)師以CK-MB 及cTnI等作為檢測(cè)心肌損傷主要的生物標(biāo)志物，但因?yàn)镃K-MB早期敏感性和特異性低，cTnI檢測(cè)的時(shí)間窗過長(zhǎng)，使得這兩項(xiàng)指標(biāo)均不能及時(shí)、客觀地評(píng)估心肌損傷的程度。顧堅(jiān)等[20]觀察了的40例VMC患兒的血清H-FABP、cTnI及CK-MB水平發(fā)現(xiàn)H-FABP在VMC患兒起病后2～4 h開始升高，8～12 h達(dá)到高峰，24 h后迅速下降，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；cTnI在VMC患兒起病后4～6 h開始升高，12～24 h達(dá)到高峰；CK-MB在VMC患兒起病后8～12 h開始升高，24～48 h達(dá)到高峰，持續(xù)3 h左右很快下降，因此血清H-FABP可作為VMC早期診斷的最佳指標(biāo)。

8結(jié)語(yǔ)

H-FABP在兒科疾病中研究較少，限于循環(huán)系統(tǒng)疾病、HIE、川崎病、手足口病等。與成人疾病相比，兒科應(yīng)用還是少的。隨著H-FABP在臨床進(jìn)一步應(yīng)用，其在兒科疾病中的重要性日益突出。另外需要引起注意的是：①因?yàn)镠-FABP并非完全心臟特異性，在其他組織中有低水平表達(dá)；②H-FABP 主要通過腎臟代謝，在腎功能不全的患者中會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性。因此在臨床應(yīng)用過程中，要考慮H-FABP的來(lái)源和患兒的腎臟功能。

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Recent Studies in Clinical Application of Heart Fatty Acid Binding Protein in Pediatric DiseasesLITing,XUJia-li.(DepartmentofPediatrics,theFirstHospitalAffiliatedtoBengbuMedicalCollege,Bengbu233004,China)

Abstract：Heart-type fatty acid binding protein (H-FABP) is one of the promising biological markers for the evaluation of myocardial injury. H-FABP is known to be rapid released from injured myocardium into the blood. With the progress of the study, it is discovered that H-FABP is also expressed in brain, skeletal muscle,lung,kidney,adrenal,mammary gland and so on. Because it is an effective marker for early diagnosis,risk stratification,and assessing prognosis,it′s more and more widely applied in clinical.At present,the study of H-FABP is focused on adult disease,but rarely reported in pediatric disease.

Key words：Pediatric diseases; Heart-type fatty acid binding protein； Biological marker

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-02-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.014

中圖分類號(hào)：R725.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3302-03