從高脂配方和動(dòng)物特點(diǎn)探討高脂血癥模型的進(jìn)展

王　點(diǎn)，郭媛媛，鄧亞萍，哈麗米拉(綜述)，郭茂娟(審校)

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，天津 300193)

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從高脂配方和動(dòng)物特點(diǎn)探討高脂血癥模型的進(jìn)展

王點(diǎn)，郭媛媛，鄧亞萍，哈麗米拉(綜述)，郭茂娟※(審校)

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，天津 300193)

摘要：大量流行病學(xué)研究表明,高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。構(gòu)建高脂血癥動(dòng)物模型時(shí),選用合理的高脂配方和合適的動(dòng)物尤為關(guān)鍵。由膽固醇、膽鹽、蛋黃粉、豬油或花生油、丙基硫氧嘧啶等成分構(gòu)成的高脂飼料配方，在不同實(shí)驗(yàn)中可能各成分所占整個(gè)飼料的比重有所不同，高脂飼料各成分之間的差異可能適合不同實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡男枰?；高脂模型的?dòng)物選擇，主要基于各種動(dòng)物自身生理解剖學(xué)特點(diǎn)，這將有助于研究者選擇合適的動(dòng)物。因此基于高脂配方和動(dòng)物特點(diǎn)的分析，為高脂血癥的動(dòng)物模型選擇提供了依據(jù)。

關(guān)鍵詞：動(dòng)脈粥樣硬化；動(dòng)物模型；高脂飼料成分；高脂血癥

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變, 高脂血癥的發(fā)病率明顯上升。高脂血癥是脂質(zhì)代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常的一種全身性疾病，是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)、腦卒中、糖尿病等疾病的主要誘因，嚴(yán)重威脅人類健康。以As病變?yōu)榛A(chǔ)的心腦血管疾病，其發(fā)生機(jī)制尤為復(fù)雜，血脂升高是其發(fā)生的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。因此大多數(shù)As動(dòng)物模型建立在高脂血癥基礎(chǔ)上。無(wú)論是高脂血癥相關(guān)疾病的機(jī)制研究，還是藥物研究，其關(guān)鍵都是選擇合適的高脂飼料配方和動(dòng)物品種，建立理想的高脂血癥模型。近年來(lái)，諸多學(xué)者采用各種高脂飼料配方結(jié)合各種動(dòng)物進(jìn)行研究，其所需時(shí)間各不相同，所得效果也有較大差異。現(xiàn)對(duì)各高脂飼料配方和各造模動(dòng)物的特點(diǎn)進(jìn)行綜述，以期為高脂血癥的研究提供依據(jù)。

1高脂飼料成分分析

1.1膽固醇膽固醇廣泛存在于動(dòng)物體內(nèi)，不僅參與形成細(xì)胞膜，經(jīng)代謝還能轉(zhuǎn)化為膽汁酸、類固醇激素、7-脫氫膽固醇，7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3。高脂飼料中加入膽固醇的目的是形成高膽固醇血癥，高膽固醇血癥是公認(rèn)致As的重要危險(xiǎn)因素之一[1]，可通過(guò)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等諸多作用,促進(jìn)As的形成和發(fā)展。因此膽固醇作為高脂飼料的固有成分，廣泛應(yīng)用于各種高脂血癥模型的建立。需要注意的是，其比例過(guò)高易導(dǎo)致腹瀉造成動(dòng)物死亡，比例過(guò)低不易在短時(shí)間內(nèi)形成As病變。

1.2膽鹽膽鹽是由肝細(xì)胞分泌的膽酸與?；撬峄蚋拾彼峤Y(jié)合而形成的鉀鹽或鈉鹽。它是膽汁中參與脂肪消化和吸收的主要成分。膽鹽有很多生理作用，在高脂飼料中加入膽鹽主要利用其促進(jìn)脂肪、脂溶性維生素(維生素D3為常用As造模因素)消化和吸收的作用[2]。常用比例為0.5%。

1.3蛋黃粉蛋黃粉是采用新鮮雞蛋為原料，經(jīng)過(guò)多道工序制成的粉質(zhì)。其脂肪和蛋白質(zhì)含量可分別高達(dá)60%、30%。在高脂飼料中加入蛋白粉主要是為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物提供充足的脂肪和蛋白質(zhì)。研究表明[3]，動(dòng)物飼料中的蛋白質(zhì)比例過(guò)低，會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物因蛋白質(zhì)攝入不足發(fā)生體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢，嚴(yán)重者甚至停止增長(zhǎng)。

1.4豬油或花生油豬油，屬動(dòng)物油，是一種飽和高級(jí)脂肪酸甘油酯，為外形黃色、半透明、液體狀的食用油?；ㄉ停瑢僦参镉?，含有80%以上的不飽和脂肪酸。脂肪是動(dòng)物熱能的主要來(lái)源，在飼料中加入脂肪成分能為動(dòng)物提供足夠的能量和必需脂肪酸，也可用于溶解脂溶性維生素。研究表明[4]，各種高脂飼料中，應(yīng)注意油含量過(guò)高飼料不易成形，且易產(chǎn)生消化不良?；ㄉ统Ｓ脻舛葹?%。

1.5丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶屬抗甲狀腺藥物，在高脂飼料中加入丙基硫氧嘧啶是為了對(duì)動(dòng)物(特別是大鼠)甲狀腺功能進(jìn)行抑制，促進(jìn)其對(duì)脂類物質(zhì)的利用，提高脂肪組織對(duì)三酰甘油的攝取能力。有研究通過(guò)試驗(yàn)得出丙基硫氧嘧啶易造成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡，少用或不用為好的結(jié)論[5]。吳楠等[6]采用灌胃的方式加入丙基硫氧嘧啶，能有效避免實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡。丙基硫氧嘧啶常用濃度為0.2%。

1.6白糖血糖代謝異常與As關(guān)系十分密切。高糖作用于內(nèi)皮細(xì)胞，可通過(guò)抑制其增殖、加速衰老和凋亡導(dǎo)致其受損，而分泌各種生物活性物質(zhì)促進(jìn)As的形成[7]。白糖常用濃度為5%。林征等[4]為探討合適的飼料配方，采用8種飼料飼喂雄性SD大鼠, 并用析因設(shè)計(jì)方差與多元逐步回歸分析高脂飼料成分對(duì)血脂水平的影響。所得結(jié)論為膽固醇及膽鹽含量主要影響血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，其中膽固醇作用更大，其改變還可導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇水平不同，豬油含量改變會(huì)影響三酰甘油水平。

2高脂血癥模型動(dòng)物的選擇

2.1兔常見(jiàn)兔的高脂飼料基本組成主要為膽固醇+豬油+蛋黃粉+基礎(chǔ)飼料。高脂飲食兔的As模型在一定時(shí)期內(nèi)穩(wěn)定(停止喂養(yǎng)后15周內(nèi)尚未恢復(fù)正常),故常采用高脂飲食建立模型。單純高脂飲食造模，最短造模時(shí)間4周，最長(zhǎng)造模時(shí)間26周。以新西蘭兔和日本大耳白兔較常用。兔與人類有相似的脂蛋白代謝，對(duì)膽固醇吸收能力較強(qiáng)(75%～90%)，高脂喂養(yǎng)，高膽固醇血癥可在較短時(shí)間內(nèi)形成，且不同飲食方式可形成不同類型的As斑塊[8]。

圣·托馬斯兔和渡邊兔是用于研究As和高脂血癥的兩個(gè)常用自發(fā)品種。圣·托馬斯兔因肝臟具有較強(qiáng)的合成極低密度脂蛋白的功能，用普通飼料喂養(yǎng)就可使血漿低密度、極低密度及中間密度脂蛋白均升高。渡邊兔[9]是通過(guò)單基因隱性突變而造成低密度脂蛋白受體缺陷，用普通飼料喂養(yǎng)就能形成高脂血癥和As。其可直接用于研究高脂血癥與As的關(guān)系。豚鼠的病理變化、脂代謝特點(diǎn)與由高脂飲食引起的高脂血癥不同，更符合人類高脂血癥的特點(diǎn)[10]。

2.2大鼠和小鼠常見(jiàn)的適用于大鼠的高脂飼料基本組成主要為膽固醇+豬油+膽鹽+丙基硫氧嘧啶+基礎(chǔ)飼料。大鼠由于無(wú)膽囊，對(duì)脂質(zhì)吸收較少且具有成本低廉[11]、易于飼養(yǎng)管理、抵抗力強(qiáng)等優(yōu)勢(shì), 成為國(guó)內(nèi)外研究高脂血癥中最常使用的一種模型動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)研究較常用的大鼠品種主要是SD和Wistar大鼠。其具有較強(qiáng)的抗自發(fā)性及實(shí)驗(yàn)性As形成的特性。而正常血壓性動(dòng)脈粥樣硬化癥大鼠(normotensiveatherogenic rats,NAR)(系從ALR中雜交選擇，培育成的正常血壓性動(dòng)脈硬化癥大鼠)和易發(fā)動(dòng)脈脂肪沉著易發(fā)癥大鼠(arterolipidosis-sprone rat,ALR)(該鼠屬于SHR培育的亞型，在自發(fā)高血壓同時(shí)伴有動(dòng)脈脂肪沉積)均是可自發(fā)形成As模型的大鼠品種，其中NAR大鼠在正常血壓時(shí)就可發(fā)生As，而ALR大鼠易發(fā)生動(dòng)脈脂肪沉著和高血脂癥，NAR和ALR大鼠均可用于As早期的研究。

常見(jiàn)的適用于小鼠高脂飼料基本組成主要為膽固醇+豬油+膽鹽+基礎(chǔ)飼料。小鼠由于缺乏膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白，建立As模型時(shí)，僅部分獲得成功，而且用含膽固醇的飼料喂養(yǎng)后，其病死率也較高。究其原因：小鼠的體形較小，動(dòng)脈過(guò)細(xì)，其病變相對(duì)不恒定，且與人類差異較大，故小鼠較大鼠等動(dòng)物應(yīng)用少。載脂蛋白E基因敲除小鼠是通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)制備的小鼠品種，其在普通飲食下不僅血漿總膽固醇水平可比正常小鼠高出5～8倍，而且能自發(fā)形成As模型，較為常用。但其脂蛋白譜與人類差異較大，且屬人為造成的基因缺失動(dòng)物，并不能真實(shí)地反映人類As發(fā)生和發(fā)展的全過(guò)程。因此，此類基因工程鼠常被用于As早期可逆階段的研究[12]。

2.3豚鼠常見(jiàn)的適用于豚鼠的高脂飼料基本組成主要成分為膽固醇+豬油+基礎(chǔ)飼料。國(guó)外學(xué)者對(duì)豚鼠的脂代謝生理病理進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)豚鼠在血漿脂蛋白構(gòu)成、膽固醇代謝、藥物治療反應(yīng)性等方面與人類有很多相似之處[13-14]。但豚鼠在國(guó)內(nèi)多用于免疫研究，極少有對(duì)其脂代謝方面的研究報(bào)道。羅漪[15]將豚鼠、SD大鼠分為對(duì)照組、模型組。對(duì)照組基礎(chǔ)飼料飼養(yǎng)，模型組高脂飼料飼養(yǎng)，30 d后與SD大鼠模型組相比，豚鼠體質(zhì)量顯著增高，血脂水平明顯升高，動(dòng)脈硬化指數(shù)升高明顯，其主動(dòng)脈內(nèi)膜能形成As。綜上所述，與抗As形成的大鼠相比，豚鼠高脂飲食易形成As病變，深入進(jìn)行豚鼠As模型及其形成機(jī)制的研究與探索有重要意義。

2.4金黃地鼠金黃地鼠的來(lái)源較廣，且其對(duì)膽固醇的吸收較快，能在較短時(shí)間內(nèi)形成高脂血癥。其在脂質(zhì)合成與代謝方面與人存在很多相似之處，例如雄性地鼠內(nèi)源性膽固醇的肝外合成率約85%，人類約90%。但用金黃地鼠制作模型也存在一些問(wèn)題，如采血困難、性情不太溫順等。郭金英等[16]以組成為72.6%基礎(chǔ)飼料、2%膽固醇、5%豬油、10%雞蛋黃、10.4%草粉的高脂飼料喂養(yǎng)金黃地鼠15 d后，成功建立理想的地鼠高脂血癥模型。鐘民濤等[17]建立長(zhǎng)爪沙鼠速發(fā)型高脂血癥模型，以1%膽固醇高脂飼料喂養(yǎng)，1周后出現(xiàn)較穩(wěn)定的高脂血癥。該高脂血癥模型的建立采用高脂飲食的方式誘導(dǎo)接近人類的飲食習(xí)慣，符合人高脂血癥的形成過(guò)程。

2.5豬常見(jiàn)的適用于豬的高脂飼料基本組成主要為膽固醇+蛋黃粉+花生油+基礎(chǔ)飼料。豬是高脂血癥研究的常用動(dòng)物，其對(duì)高脂飼料變化較其他動(dòng)物更敏感，其載脂蛋白、血漿脂蛋白性質(zhì)、低密度脂蛋白結(jié)構(gòu)等與人類相似。一般常用體質(zhì)量為家豬1/8～1/6的小型豬進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，采用高膽固醇高脂飼料進(jìn)行喂養(yǎng)。豬模型的缺點(diǎn)主要是價(jià)格高、維持費(fèi)用昂貴。謝忠忱等[18]把30頭小型豬分成對(duì)照組、1.5%膽固醇組、3%膽固醇組。1個(gè)月后，高脂飲食組總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇迅速升高, 4個(gè)月后變化趨于穩(wěn)定。1.5%膽固醇組和3%膽固醇組各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示1.5%膽固醇就足以獲得高脂血癥模型。

2.6鵪鶉常見(jiàn)的適用于鵪鶉的高脂飼料基本組成主要為膽固醇+豬油+花生油+基礎(chǔ)飼料。鳥(niǎo)類中鵪鶉較常用于建立As。鵪鶉是在脊椎動(dòng)物中能自發(fā)形成As的動(dòng)物品種之一，具有體形小，消耗藥品量少，管理、喂養(yǎng)、采血、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是建立As較理想的動(dòng)物模型[19]。但由于鵪鶉是非哺乳類動(dòng)物，血漿蛋白與人類不同，局部解剖也有較大差異，限制了其應(yīng)用。陳凱等[20]長(zhǎng)期以不同含量高脂飼料喂養(yǎng)兔、鵪鶉、大鼠，比較3種不同動(dòng)物誘發(fā)高血脂癥和As的特點(diǎn)。兔喂膽固醇1%膽固醇，1個(gè)月可形成主As斑塊。相同條件下，鵪鶉喂1%膽固醇，3個(gè)月后形成典型的As病理學(xué)改變。

2.7其他動(dòng)物非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物親緣上與人類接近，具有與人類相似的As病變。其大多數(shù)在給予高脂飲食后即可形成高脂血癥,具有上述很多動(dòng)物品種不能與其比擬的優(yōu)勢(shì)，但因?yàn)楣?yīng)困難，資費(fèi)昂貴，不符合實(shí)驗(yàn)研究的要求[21-22]。

3常見(jiàn)動(dòng)物建高脂血癥模型特點(diǎn)分析

3.1兔高脂飲食建立As模型特點(diǎn)①隨著膽固醇濃度的增加，建模時(shí)間逐漸縮短；②當(dāng)膽固醇濃度高達(dá)2%時(shí)，開(kāi)始加入膽鹽。由于兔本身為草食動(dòng)物，加入膽鹽可有助于脂肪的消化吸收，有效避免高膽固醇引起的死亡[23-24]。

3.2鼠類大鼠高脂飲食建立As模型有以下特點(diǎn)。①與其他動(dòng)物相比，其高脂飼料中常常加入0.2%的丙基硫氧嘧啶。原因主要為大鼠在解剖學(xué)上無(wú)膽囊結(jié)構(gòu)，在對(duì)高脂飲食中膽固醇等成分消化力相對(duì)較弱，添加丙基硫氧嘧啶能促進(jìn)其對(duì)脂類物質(zhì)的利用[25]。②文獻(xiàn)報(bào)道，如果高脂飼料中含有1%膽固醇時(shí)大鼠常可耐受，不需要或僅需少量膽鹽和丙基硫氧嘧啶助其消化。但一般建立As的模型時(shí)間在10～12周[26]。③也有研究常常用2%或3%膽固醇、10%豬油、0.5%膽鹽配方，此時(shí)需要添加助消化的膽鹽，也有部分大鼠出現(xiàn)消化不良癥狀。但通常建立成As模型的周期一般在12周之內(nèi)[27-28]。小鼠高脂飲食建立As模型的特點(diǎn)：①與大鼠相比，小鼠常在1%膽固醇時(shí)就加入膽鹽，因?yàn)樾∈笙懝檀嫉哪芰Ω酰约皶r(shí)添加膽鹽一方面助其對(duì)脂肪的消化吸收，另一方面利于建立As模型[29]。②在小鼠的高脂飼料中，幾乎不添加丙基硫氧嘧啶[30]。

3.3豚鼠高脂飲食建立As模型的特點(diǎn)①與其他動(dòng)物相比，豚鼠高脂飼料組成簡(jiǎn)單，僅為膽固醇+豬油。不添加膽鹽或者丙基硫氧嘧啶。②此外，在相同濃度的1%膽固醇高脂飼料時(shí)，其他動(dòng)物建模需12周甚至更長(zhǎng)時(shí)間，但豚鼠則僅需10周左右就可建立As模型[31]。

3.4豬高脂飲食建立As模型的特點(diǎn)①在高脂飼料配方中，常用10%豬油[32]。②與其他動(dòng)物相比，其造模時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，達(dá)到典型病變常需12個(gè)月左右，且實(shí)驗(yàn)成本及飼養(yǎng)成本高，限制了其在基礎(chǔ)研究中的推廣。

3.5鵪鶉高脂飲食建立As模型的特點(diǎn)①研究顯示，鵪鶉在建立As模型時(shí)，高脂飼料常用1%膽固醇和14%豬油[33]。②隨著油脂含量的升高，建模時(shí)間逐漸縮短。其往往不需要其他的添加劑。此外由于市場(chǎng)上對(duì)于鵪鶉的需求相對(duì)較少，應(yīng)用鵪鶉建立高脂血癥和As模型的文獻(xiàn)相對(duì)較少。

4結(jié)語(yǔ)

建立理想的高脂血癥動(dòng)物模型，需綜合考慮造模動(dòng)物和高脂飼料配方兩方面。不同的高脂飼料配方配伍可用于不同的動(dòng)物，且各種模型動(dòng)物又具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，形成造模時(shí)間快慢不等的高脂血癥模型。在造模動(dòng)物選擇上，應(yīng)參考以上各種動(dòng)物的優(yōu)缺點(diǎn)及造模成本；在高脂飼料配方及組成選擇上，應(yīng)參考各種動(dòng)物本身的代謝需要及造模時(shí)間，選出符合自身實(shí)驗(yàn)研究要求的動(dòng)物種類和高脂飼料配方，在短期內(nèi)形成穩(wěn)定的高脂血癥，為研究相關(guān)疾病提供良好的動(dòng)物模型。

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Advances in Animal Models of Hyperlipidemia Regarding Animal-based Fat Recipes and CharacteristicsWANGDian,GUOYuan-yuan,DENGYa-ping,HALi-mi-la,GUOMao-juan.(SchoolofIntegrativeMedicine,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China)

Abstract：A large number of epidemiological studies have shown that hyperlipidemia is a key risk factor of atherosclerosis. It is particularly important to choose a reasonable high-fat formula and suitable animal when building hyperlipidemia models. The high-fat diet is made up of cholesterol, bile salts, egg yolk powder,propylthiouracil,lard or peanut oil.Different proportions of the components in high-fat diet will help researchers to choose appropriate high-fat formula based on its role in the formula.As for the hyperlipidemia animal models,it′s mainly based on the physiological anatomy characteristics of different animals,which could help the researchers to choose an appropriate animal.Here provides a reference to choose appropriate diet and suitable animal to build hyperlipidemia models, based on the analysis of high-fat formula and features of different animals.

Key words:Atherosclerosis; Animal models; High-fat ingredients; Hyperlipidemia

收稿日期：2015-03-16修回日期：2015-04-17編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81202797)；國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新基金(201410063001)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.003

中圖分類號(hào):R364.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3271-03