右美托咪定應(yīng)用于全身麻醉的研究進(jìn)展

張　靜　李樹華　歐陽歡

天津公安醫(yī)院，天津市　300040

右美托咪定應(yīng)用于全身麻醉的研究進(jìn)展

張靜李樹華歐陽歡

天津公安醫(yī)院，天津市300040

摘要目的：通過右美托咪定對(duì)全身麻醉鎮(zhèn)靜的研究，為臨床有效的應(yīng)用提供參考。方法：通過探討右美托咪定藥理、作用及其機(jī)制、臨床應(yīng)用，提高對(duì)右美托咪定全麻中應(yīng)用的認(rèn)識(shí)。結(jié)果：右美托咪定應(yīng)用于全身麻醉的鎮(zhèn)靜，具有穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，減少應(yīng)激、躁動(dòng)，無呼吸抑制，減少其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物用量等優(yōu)勢(shì)。結(jié)論：基于其諸多優(yōu)勢(shì)，右美托咪定逐步成為適用于全身麻醉的輔助用藥。

關(guān)鍵詞右美托咪定全身麻醉鎮(zhèn)靜躁動(dòng)應(yīng)激

右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)作為一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，與以往麻醉藥物相比，其α2腎上腺素受體選擇性(α2∶α1)為1 620∶1，分布半衰期為6min，消除半衰期為2h， 并且具有較大的分布容積(1.33L/kg) 和較高的蛋白結(jié)合率(94%)[1，2]，其藥物代謝動(dòng)力學(xué)變化屬于二室模型。α2腎上腺素受體主要分布在去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前/后膜上，廣泛存在于中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)及全身各重要臟器，包括腦橋藍(lán)斑、 延髓、脊髓、血管等，分型為：α2A主管鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、交感神經(jīng)阻滯、空間記憶；α2B主管血管收縮、抗寒戰(zhàn)、利尿；α2C主管學(xué)習(xí)和驚嚇反應(yīng)。DEX與其結(jié)合后，可抑制去甲腎上腺素的釋放，降低血漿中兒茶酚胺的濃度，這藥理作用主要是通過抑制中樞交感神經(jīng)發(fā)放沖動(dòng)，抑制交感神經(jīng)張力及增強(qiáng)迷走神經(jīng)活動(dòng)性來實(shí)現(xiàn)的。控制神經(jīng)系統(tǒng)傳遞疼痛信號(hào)，維持自然非動(dòng)眼睡眠，緩解患者焦慮和發(fā)揮劑量依賴性鎮(zhèn)靜也有明顯的效果。

1DEX的藥理性質(zhì)

1.1DEX血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制降低交感張力，增強(qiáng)迷走張力，劑量依賴性地抑制心率。給予低劑量時(shí)，阻斷交感神經(jīng)活性，降低血壓，減少血液循環(huán)中兒茶酚胺的含量，降低外周神經(jīng)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞；給予高劑量時(shí)，激活α2B、α1，促進(jìn)血管收縮，升高血壓。

1.2DEX藥理作用DEX無明顯呼吸抑制擴(kuò)張支氣管，利尿作用，抑制去甲腎上腺素、胰島素、皮質(zhì)醇及生長(zhǎng)激素，減少唾液分泌，減少腸蠕動(dòng)。DEX的遺忘、催眠、抗焦慮、鎮(zhèn)痛作用，增強(qiáng)患者舒適感；DEX的呼吸穩(wěn)定、循環(huán)穩(wěn)定、止涎，加強(qiáng)患者安全性。

2DEX在全身麻醉中的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢(shì)

2.1臨床主要應(yīng)用全麻結(jié)束時(shí)拔管；麻醉中穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，降低心血管事件發(fā)生率，降低死亡率；神外術(shù)中喚醒；減少麻藥用量，減低副作用；輔助局部麻醉；ICU機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜；非手術(shù)患者的鎮(zhèn)靜；眼科手術(shù)；肥胖患者插管。2009年6月SFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證：用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜。

2.2DEX可緩解應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)是指機(jī)體在各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激下所出現(xiàn)的全身性非特異性適應(yīng)性反應(yīng)，如自身疾病、環(huán)境因素、隱匿性疼痛及對(duì)未來的憂慮都可使患者處于應(yīng)激環(huán)境中。應(yīng)激反應(yīng)最為突出的特點(diǎn)是下丘腦-腺垂體-腎上腺皮層系統(tǒng)、交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)活動(dòng)的增強(qiáng)，從而引起一系列生物化學(xué)反應(yīng)。適度的應(yīng)激反應(yīng)是生存和發(fā)展所必需的，但過度的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)引起細(xì)胞和體液中蛋白質(zhì)成分改變和一系列功能代謝的變化，產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)對(duì)患者手術(shù)后的治療、 轉(zhuǎn)歸和預(yù)后都有很大的影響[3]。常出現(xiàn)在圍手術(shù)期-圍麻醉期患者，時(shí)間約在術(shù)前5~7d至術(shù)后7~12d。圍手術(shù)期患者的焦慮、煩躁和恐懼、應(yīng)激增加患者痛苦，躁動(dòng)，危及生命安全；術(shù)后遺留的各種痛苦記憶；應(yīng)激造成的各種損傷。引發(fā)我們思考的就是如何盡量減少應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生，將其危害降到最低。由此，抗交感治療在圍術(shù)期患者的重要性凸顯出來：減輕身體不適，減少交感神經(jīng)的過度興奮；減少躁動(dòng)、焦慮，保護(hù)患者安全；降低代謝率，減少氧耗，減輕器官代謝負(fù)擔(dān)；改善睡眠，誘導(dǎo)遺忘，減少痛苦記憶。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有類似可樂定的中樞抗交感作用，可抑制自主神經(jīng)反射，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮等藥理活性。DEX能有效抑制血漿NE和E濃度的升高，緩解圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)[4]。

2.3DEX可減少躁動(dòng)的發(fā)生患者常因切口疼痛、吸痰操作、氣管拔管刺激、麻醉劑殘留作用、低氧血癥、膀胱充盈、惡心等誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血壓升高、心率增快、躁動(dòng)、寒戰(zhàn)等。全麻蘇醒期躁動(dòng)是一種以興奮、躁動(dòng)和定向障礙為主要表現(xiàn)的不恰當(dāng)行為，諸如：肢體無意識(shí)動(dòng)作、哭喊、呻吟、語無倫次及妄想思維[5]。全麻蘇醒期躁動(dòng)可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)術(shù)后恢復(fù)造成不良影響。目前，臨床上主要依靠芬太尼、異丙酚、哌替啶等鎮(zhèn)痛劑預(yù)防和降低全麻蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生， 但存在明顯的呼吸抑制及蘇醒延遲等副作用[6]。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑[7]，其α2腎上腺素受體選擇性(α2∶α1)為1 620∶1，具有類似可樂定的中樞抗交感作用，可抑制自主神經(jīng)反射，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、抗焦慮等藥理活性，有效減少術(shù)后麻醉蘇醒躁動(dòng)的出現(xiàn)。

2.4DEX可增加心血管穩(wěn)定性DEX主要是通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)及其他器官中α2受體的激動(dòng)，減少血中兒茶酚胺釋放，抑制交感神經(jīng)活性，引起B(yǎng)P和HR的下降，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠和抗焦慮的作用[8，9]。右美托咪定針對(duì)心血管系統(tǒng)作用是降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，通過增加心血管中樞腦干中的藍(lán)斑和副交感神經(jīng)的輸出，減少交感神經(jīng)的輸出，緩解由于氣管插管、手術(shù)應(yīng)激、麻醉蘇醒和拔管引起的一系列反應(yīng)，從而降低心率、降低血管收縮壓和舒張壓，從而有效地降低血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，穩(wěn)定患者心血管功能。減少麻醉劑用量作用外，術(shù)中對(duì)呼吸系統(tǒng)沒有抑制作用，能夠平穩(wěn)在手術(shù)麻醉結(jié)束時(shí)的氣管拔管，縮短氣管拔管時(shí)間。減輕抗阿片類藥物引起的肌肉強(qiáng)直，還可以減少寒戰(zhàn)的發(fā)生率，并且對(duì)患者起到一定的利尿作用。還有部分研究發(fā)現(xiàn)，DEX還可進(jìn)行圍術(shù)期控制性降壓，減少術(shù)后患者PCA中阿片類藥物的使用劑量 。并可能發(fā)揮抗心律失常作用，治療頑固性的心動(dòng)過速，部分學(xué)者認(rèn)為DEX抗心律失常的作用也是值得著重觀察的。

2.5DEX常應(yīng)用于神經(jīng)外科手術(shù)DEX作為一種高性能、藥效較強(qiáng)、不良反應(yīng)較小的咪唑類衍生物,區(qū)別其他鎮(zhèn)靜催眠藥?？梢援a(chǎn)生自然非動(dòng)眼性睡眠，在術(shù)中不會(huì)抑制患者的正常呼吸，而且具有保護(hù)心、腦、腎等器官功能的作用[10]。Abdelmageed等[11]研究表明,DEX應(yīng)用在全麻患者，不影響拔管期間呼吸頻率、氧飽和度、動(dòng)脈血pH值和動(dòng)脈二氧化碳分壓，并且氧合指數(shù)明顯提高。在神經(jīng)外科手術(shù)中全麻患者使用藥物的要求相對(duì)較高，針對(duì)神經(jīng)外科手術(shù)的特殊要求，在手術(shù)進(jìn)行過程中要求能對(duì)全麻患者可以隨時(shí)的喚醒，需要時(shí)要進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)的常規(guī)檢查，所以要求全身麻醉輔助藥物既要達(dá)到充分鎮(zhèn)痛及維持全身深度麻醉，還要能在手術(shù)中隨時(shí)喚醒患者，還不能抑制患者的正常呼吸。常規(guī)的芬太尼、丙泊酚等麻醉藥物并不能達(dá)到神經(jīng)外科手術(shù)的全部要求，而右美托咪定區(qū)別于常規(guī)麻醉藥物的恰恰是其特有的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜以及對(duì)呼吸無抑制的作用，并且是目前唯一的一種手術(shù)中隨時(shí)可喚醒的藥物[12]。

3DEX的臨床應(yīng)用

3.1DEX與其他藥物的相互作用臨床應(yīng)用中證實(shí)DEX和麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和阿片類可能導(dǎo)致藥物作用的增強(qiáng)。國外研究報(bào)道已明確DEX與咪達(dá)唑侖、丙泊酚、異氟烷、七氟烷及阿芬太尼存在影響。右美托咪定與咪達(dá)唑侖、丙泊酚、七氟烷及阿芬太尼之間未發(fā)現(xiàn)明確藥動(dòng)學(xué)相互作用。但由于可能存在藥效學(xué)相互作用，當(dāng)聯(lián)合用藥時(shí)，要注意降低本品或麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和阿片類藥物的劑量。在臨床操作中往往全身麻醉的誘導(dǎo)與維持藥物的使用劑量都得到一定程度的節(jié)省。因此，DEX輔助全麻不僅鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于單純使用傳統(tǒng)藥物，提高手術(shù)安全性，而且創(chuàng)出一定經(jīng)濟(jì)效益。

3.2DEX的不良反應(yīng)及機(jī)制右美托咪定不良反應(yīng)常見為心動(dòng)過緩。Gerlach等研究表明，右美托咪定鎮(zhèn)靜可誘發(fā)心跳驟停，原因可能與患者的基礎(chǔ)疾病或藥物過度抑制交感神經(jīng)甚至抑制心臟竇房結(jié)有關(guān)； 應(yīng)用右美托咪定者如果心率下降超過基礎(chǔ)值30%，則發(fā)生嚴(yán)重心動(dòng)過緩甚至心臟無脈電活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，臨床工作中需注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)[13]。DEX對(duì)心血管系統(tǒng)具有雙相調(diào)節(jié)作用，初始大劑量直接激動(dòng)血管平滑肌α2腎上腺受體產(chǎn)生短暫性的高血壓，心率反射性降低，持續(xù)小劑量通過中樞抗交感作用和興奮迷走神經(jīng)來降低血壓和心率[14，15]。

3.3DEX使用的注意事項(xiàng)

3.3.1給予合適的患者和合適的給藥劑量。慎用于低血容量和心臟傳導(dǎo)阻滯患者。右美托咪定適于緩慢靜脈輸注，大劑量、快速注射會(huì)引起α1受體興奮，表現(xiàn)血壓上升， 然后才逐漸出現(xiàn)降壓和降心率的作用，所以禁忌快速靜脈注射[16]。

3.3.2根據(jù)患者的反應(yīng)。麻醉深度對(duì)其使用全麻藥物鎮(zhèn)靜藥物、鎮(zhèn)痛藥物濃度進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)。

3.3.3持續(xù)使用DEX,血壓和心率出現(xiàn)一定程度的下降，僅用常規(guī)處理措施如：停止輸注或加快輸液速度即可，血壓和心率會(huì)慢慢恢復(fù)至正常，這可能與負(fù)荷量、 迷走神經(jīng)張力高和血容量低有關(guān)。但是若持續(xù)收縮壓<80mmHg(1mmHg=0.133kPa)，則給予藥物干預(yù)， 如靜注麻黃堿5~10mg； 每分鐘心率<50次，則應(yīng)給予藥物干預(yù)， 如靜注0.2~0.5mg阿托品。

4小結(jié)與展望

右美托咪定(DEX)具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感作用，有利于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減少應(yīng)激、躁動(dòng)，無呼吸抑制，明顯降低鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物的使用劑量，減少藥物過量引起的不良反應(yīng)，提高患者的舒適度和滿意度。其中諸多優(yōu)勢(shì)的存在，現(xiàn)已逐步成為廣泛推廣于臨床的全麻輔助用藥。但其用藥劑量、配伍藥物的使用劑量仍需進(jìn)一步臨床研究來證實(shí)。

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(編輯羽飛)

收稿日期2014-09-11

中圖分類號(hào)：R614.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)03-0313-03