子宮內(nèi)膜異位癥病因的分子水平研究新進(jìn)展

賀亞楠(綜述)，張廣美(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，哈爾濱 150001 )

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子宮內(nèi)膜異位癥病因的分子水平研究新進(jìn)展

賀亞楠1△(綜述)，張廣美2※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，哈爾濱 150001 )

摘要：子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)是育齡期婦女常見的疾病，具有侵襲性強(qiáng)、種植廣泛和易復(fù)發(fā)等特點，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。現(xiàn)階段對內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制的探究已向分子水平方向延伸，主要表現(xiàn)在酶系統(tǒng)因素、血管因子因素以及干細(xì)胞因素基因表達(dá)異常。但其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全清楚，是婦科臨床和基礎(chǔ)研究的熱點問題。因此，對內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制的深入了解以及對病因的靶向治療領(lǐng)域技術(shù)的發(fā)展，有望為內(nèi)異癥診斷和治療找到新的切入點。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥;基因表達(dá);分子水平；發(fā)病機(jī)制

子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)指具有活性的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))異位到子宮腔以外部位生長，出現(xiàn)反復(fù)周期性出血，形成疾病，并出現(xiàn)疼痛和不孕等相關(guān)癥狀[1]。近些年有學(xué)者統(tǒng)計育齡期婦女的發(fā)病率為6%～10%，且呈上升趨勢[2]，但其治愈率低、復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重影響婦女的身心健康。內(nèi)異癥從發(fā)現(xiàn)至今已有300年的歷史，但其機(jī)制研究一直局限于宏觀水平，類腫瘤的形態(tài)學(xué)改變加深了其分子水平的發(fā)展。目前，內(nèi)異癥的治療效果不理想，與其發(fā)病機(jī)制不清楚以及缺乏以病因為靶點的治療密切相關(guān)，只有從分子水平(相關(guān)酶類，血管因子，干細(xì)胞等)研究內(nèi)異癥的發(fā)病原因才能從根源上治愈內(nèi)異癥。現(xiàn)將對近年內(nèi)異癥基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的研究現(xiàn)狀和成果綜述，為內(nèi)異癥發(fā)病的分子機(jī)制尤其是分子水平的的診斷和治療提供科學(xué)依據(jù)和新思路。

1內(nèi)異癥與相關(guān)酶類

近年，許多酶在子宮內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移等過程中扮演著重要角色，最具代表性的為芳香化酶和基質(zhì)蛋白酶，它們在內(nèi)異癥發(fā)生、發(fā)展中的作用引起了人們的極大關(guān)注。進(jìn)一步從分子水平闡述相關(guān)酶類在內(nèi)異癥表達(dá)改變的原因及相關(guān)因素,對探索內(nèi)異癥的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制和診斷預(yù)防疾病惡化有重要作用，有望為內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制的最終闡述提供重要線索,并為臨床上診斷及治療提供客觀的試驗依據(jù)。

1.1芳香化酶系統(tǒng)芳香化酶(P450arom)是雌激素合成重要的限速酶，因此又稱雌激素合成酶，為單基因編碼?，F(xiàn)已證實，內(nèi)異癥是一種雌激素依賴性疾病，然而無論何種年齡的女性合成雌激素均需要芳香化酶的參與[1]。生育年齡婦女雌激素主要在卵巢中合成，P450arom將雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇；絕經(jīng)后雌激素主要是在脂肪、肌肉和腎上腺等組織中合成，也需P450arom的催化。在位內(nèi)膜表達(dá)P450arom可能是內(nèi)異癥的始動因素，即由于患者自身的遺傳缺陷，子宮內(nèi)膜細(xì)胞本身能夠合成雌二醇，使得內(nèi)膜細(xì)胞一旦逆流入腹腔就更易于其種植生長。因此，通過對P450arom基因表達(dá)進(jìn)行相關(guān)研究，可以從分子水平為內(nèi)異癥病因及治療提供新靶點。

CYP19基因定位在染色體15q21.2帶上，全長123 kb，編碼503個氨基酸，其中包括P450arom[3]。子宮內(nèi)膜正常情況下存在抑制轉(zhuǎn)錄因子，即雞卵白蛋白上游啟動子轉(zhuǎn)錄因子，所以正常婦女宮腔內(nèi)未檢出P450arom的表達(dá)[4]，而內(nèi)異癥患者體內(nèi)變異的類固醇源性因子取代雞卵白蛋白上游啟動子轉(zhuǎn)錄因子連接至啟動基因，P450arom表達(dá)上調(diào)，繼而增加局部雌激素合成而發(fā)病，但還沒有相關(guān)研究明確其是否為決定內(nèi)異癥患者局部P450arom高表達(dá)的主要因素。期望通過轉(zhuǎn)錄水平啟動子的研究為CYP19基因和內(nèi)異癥發(fā)病間的關(guān)系提供有效依據(jù)。

環(huán)加氧酶2是內(nèi)異癥中P450arom表達(dá)重要的間接刺激因子，通過與前列腺素E2相互作用構(gòu)成的正反饋系統(tǒng)參與P450arom的基因調(diào)控，最終影響CYP19基因的表達(dá)[5]。通過對環(huán)加氧酶2的分子水平研究，可補(bǔ)充芳香化酶和內(nèi)異癥相關(guān)研究的不足。最新研究發(fā)現(xiàn)環(huán)加氧酶2 基因啟動子內(nèi)的NK-IL6位點的低甲基化可引起環(huán)加氧酶2在位內(nèi)膜中表達(dá)上調(diào)[6]，與基因突變不同，甲基化改變是可逆的，因此通過對環(huán)加氧酶2啟動子的甲基化情況研究可以為內(nèi)異癥的治療提供一種新途徑。

1.2基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)包括基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和組織金屬蛋白酶抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)。MMPs是一類活性依賴于鋅及鈣離子的蛋白水解酶，是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)動態(tài)平衡最重要的酶系。TIMPs不僅能抑制MMPs的激活，還參與了細(xì)胞增殖、凋亡和分化等過程。近年研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的侵襲能力是通過MMPs降解細(xì)胞外基質(zhì)得以實現(xiàn)的，且MMPs基因表達(dá)的量與子宮內(nèi)膜侵襲能力呈正相關(guān)[7]，因此MMPs的參與是內(nèi)異癥形成的關(guān)鍵。Matsuzaki等[8]應(yīng)用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)及蛋白免疫染色定量分析還發(fā)現(xiàn),MMP-7基因在內(nèi)異癥患者深部浸潤異位內(nèi)膜中的表達(dá)量顯著升高，進(jìn)一步證實了MMPs與異位內(nèi)膜的侵蝕性相關(guān)。此外，Sotnikova等[9]研究結(jié)果顯示，內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜及在位內(nèi)膜組織中MMP-2表達(dá)均上調(diào)，TIMP-2表達(dá)均下調(diào)，推測MMPs和TIMPs間的平衡改變也可能導(dǎo)致內(nèi)異癥的發(fā)生，并導(dǎo)致異位內(nèi)膜組織侵襲降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力增強(qiáng)。為深入探究MMPs在內(nèi)異癥和非內(nèi)異癥患者之間差異表達(dá)的原因，Shan等[10]對內(nèi)異癥患者M(jìn)MP-7基因和MMP-9基因啟動子區(qū)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者M(jìn)MP-7基因啟動子區(qū)-181A/G多肽位點堿基G的出現(xiàn)率顯著增高(P=0.01)，且攜帶G等位基因可顯著增加內(nèi)異癥的發(fā)病風(fēng)險，但未發(fā)現(xiàn)MMP-9啟動子區(qū)SNP與該病有關(guān)。因此，MMPs基因在內(nèi)異癥患者中的高表達(dá)可能與SNP相關(guān)，但具體相關(guān)途徑還需進(jìn)一步的探索與研究。近期，有研究表明腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶在內(nèi)異癥患者體內(nèi)檢測中也出現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，進(jìn)一步表明端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶可能與內(nèi)異癥的發(fā)生有密切關(guān)系[11]，但仍需進(jìn)一步的驗證。

2內(nèi)異癥與血管因子生成與抑制因子

內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制眾說紛紜，但異位內(nèi)膜在盆腹腔成功種植后的進(jìn)一步發(fā)展則必須要有新生血管提供血液，顯然血管生成在內(nèi)異癥發(fā)病中起到重要作用。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和內(nèi)分泌腺體來源的VEGF(endocrine gland-derived VEGF,EG-VEGF)均在血管生成中扮演重要角色。隨著分子生物學(xué)研究進(jìn)展，期望通過血管生成相關(guān)基因的多態(tài)性的研究，對內(nèi)異癥的藥物治療等方面研究能有所突破。

1996年國外學(xué)者從牛濾泡細(xì)胞體外培養(yǎng)液中分離出一種能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的物質(zhì)，命名VEGF[12]。VEGF基因位于染色體6p21,3,全長14 kb，具有多態(tài)性，即監(jiān)管區(qū)內(nèi)有幾個SNPs[13]，其編碼產(chǎn)物為VEGF，是血管生成中起主要作用的增殖因子。內(nèi)異癥患者子宮內(nèi)膜中VEGF基因的表達(dá)明顯高于正常內(nèi)膜，Bourlev等[14]認(rèn)為VEGF基因在內(nèi)異癥病灶中的表達(dá)與病灶增殖活性有關(guān)，增殖活性越高，VEGF基因表達(dá)越高；目前，許多學(xué)者對VEGF SNPs是否引起內(nèi)異癥的遺傳易患性進(jìn)行研究，認(rèn)為VEGF SNPs會改變蛋白質(zhì)的濃度，改變血管生成的過程，引起個體間對內(nèi)異癥易患性的差異[15-16]。Perini等[17]用病例對照研究方法得出功能性單核苷酸多態(tài)性中VEGF(-1154G/A)為內(nèi)異癥患病危險因素。現(xiàn)階段，抗血管藥物的研究是通過抗VEGF抗體和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑可以抑制新生血管生成而實現(xiàn)的分子水平靶向治療。但是，VEGF的組織特異性卻并不盡如人意，因為抑制VEGF的表達(dá)，不僅抑制了內(nèi)異癥的發(fā)生，也抑制了心、腦等重要器官的血供，因此對與VEGF功能相似但特異性更高的血管因子的研究變得更有價值。

EG-VEGF蛋白分子又稱PROK1，相對分子質(zhì)量為8600，包括305個氨基酸，EG-VEGF主要在卵巢、胎盤或腎上腺等甾體激素內(nèi)分泌器官中特異性表達(dá)，其功能是作為有絲分裂原特異性誘導(dǎo)上述分泌器官的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，遷移和膜孔形成。眾所周知，內(nèi)異癥為性激素依賴性疾病，而EG-VEGF的表達(dá)水平與性激素水平密切相關(guān)。有學(xué)者研究[18]表明，卵泡液EG-VEGF水平與卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生有關(guān)，EG-VEGF基因表達(dá)的上調(diào)與內(nèi)異癥激素抵抗存在密切聯(lián)系。近期，Tabata等[19]研究發(fā)現(xiàn)EG-VEGF和其受體前動力蛋白受體2(prokineticin receptor 2,PROKR2)結(jié)合后刺激MMP家族基因表達(dá)上調(diào)使得腫瘤細(xì)胞的侵襲力增加，但與內(nèi)異癥侵襲性間的關(guān)系，國內(nèi)外鮮有報道。Su等[20]2014年最新報道顯示，PROKR2的基因多態(tài)性與特發(fā)的習(xí)慣性流產(chǎn)顯著相關(guān)(P<0.01),盡管有關(guān)EG-VEGF在內(nèi)異癥中的研究不是很多，但EG-VEGF的高度組織特異性給卵巢等器官血管形成相關(guān)的增殖性病變帶來了更廣闊的研究前景。

3內(nèi)異癥與干細(xì)胞

干細(xì)胞是具有自我更新，增殖和多向分化的潛能細(xì)胞群，即這些細(xì)胞的自身細(xì)胞群數(shù)量可以通過細(xì)胞分裂來維持，同時又可以進(jìn)一步分化成為各種不同的組織細(xì)胞。人體所有的細(xì)胞均來源于干細(xì)胞，所以內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜細(xì)胞和異位細(xì)胞也可能由相應(yīng)干細(xì)胞分化而來。此外，異位病灶的終末細(xì)胞不能維持病灶的長期發(fā)展，大量學(xué)者認(rèn)同內(nèi)異癥是一種干細(xì)胞疾病[21-22]。這也為臨床上無法根治病灶且治療后復(fù)發(fā)率高的現(xiàn)狀提供合理的解釋。因此，干細(xì)胞不僅能為再生醫(yī)學(xué)和組織工程提供來源，還能為新藥開發(fā)研究提供新的研究平臺,其研究前景十分廣闊。

3.1骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)BMSCs是近年備受矚目的一類成體干細(xì)胞，可通過循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)身體各個部位，調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，促進(jìn)組織的損傷修復(fù)等。已有報道BMSCs移植可用于治療多種損傷性疾病，如腦缺血、心肌梗死和皮膚損傷等。但是，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的最初來源還不完全知曉，有學(xué)者成功在體外將BMSCs誘導(dǎo)分化成子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞[23]。近期，Cong等[24]首次從蛋白分子水平對上述分化過程進(jìn)行研究，并假設(shè)細(xì)胞外調(diào)解蛋白激酶/絲裂原活化蛋白激酶可能通過調(diào)控核心蛋白質(zhì)分子表達(dá)差異來參與細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及相互作用、內(nèi)異癥組織發(fā)展及細(xì)胞遷移等過程。上述研究啟示BMSCs可能是子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的來源，但BMSCs在內(nèi)異癥中能夠維持病灶的生長和蔓延的其他相關(guān)途徑還需進(jìn)一步探尋，加以干預(yù)，有望能夠從源頭上阻斷干細(xì)胞參與內(nèi)異癥的發(fā)生、發(fā)展。

3.2人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells,hUC-MSCs)hUC-MSCs來源于中胚層，現(xiàn)可成功從臍帶華通膠分離獲得。與其他來源干細(xì)胞相比，hUC-MSCs具有來源豐富、易于分離和運輸、無異體排斥反應(yīng)和不涉及倫理問題等優(yōu)勢，因此在細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用方面擁有廣闊前景。hUC-MSCs可能為婦科疾病治療提供新的思路，有研究提示，hUC-MSCs可為子宮內(nèi)膜疾病等婦科疾病的治療提供新的種子細(xì)胞[25]。我國學(xué)者[26]用hUC-MSCs和異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞同時進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)hUC-MSCs通過旁分泌機(jī)制抑制異位細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，提出可能通過提高人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tension homologue deleted on chromosome 10,PTEN)表達(dá)得以實現(xiàn)。近年，國內(nèi)外對hUC-MSCs進(jìn)行了廣泛而深入的實驗研究，雖已取得一定成果，但對于長期培養(yǎng)的細(xì)胞有無惡變傾向以及細(xì)胞移植到模型動物體后遠(yuǎn)期致瘤性的觀察等問題，仍需今后的學(xué)者們開展進(jìn)一步的實驗研究，為hUC-MSCs的臨床應(yīng)用提供可行性依據(jù)。

4內(nèi)異癥與細(xì)胞凋亡

內(nèi)異癥之所以稱之為類腫瘤性疾病，一個很大的原因在于內(nèi)異癥存在細(xì)胞凋亡異?，F(xiàn)象，無論在酶體系、血管因素以及干細(xì)胞中都存在著這種現(xiàn)象。細(xì)胞凋亡是保證子宮內(nèi)膜周期性脫落出血和增生的關(guān)鍵，而在內(nèi)異癥患者的在位和異位內(nèi)膜中，凋亡相關(guān)基因的表達(dá)異常，導(dǎo)致患者對凋亡信號的敏感性減弱，因而出現(xiàn)在位和異位內(nèi)膜的過度增殖，因此推測內(nèi)異癥的發(fā)生與子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞凋亡特性的改變有明顯的關(guān)系。當(dāng)今研究比較熱門的兩個方面分別為Bcl-2/bax以及生存素表達(dá)異常。

4.1Bcl-2/baxBcl-2基因最初從B淋巴瘤染色體中分離，具有抑制細(xì)胞凋亡的作用。研究表明，Bcl-2基因的表達(dá)呈周期性變化，增殖期呈高表達(dá)而月經(jīng)期則表達(dá)下調(diào)，但是在內(nèi)異癥中無此周期性改變[27]。Bax基因是Bcl-2家族中的一員，主要作用是加速細(xì)胞凋亡。Bcl-2和 Bax基因表達(dá)的平衡狀態(tài)在凋亡過程中起著關(guān)鍵作用，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者Bcl-2基因在增殖期表達(dá)明顯高于正常人，而Bax卻呈低表達(dá)(H)，過度表達(dá)的Bcl-2基因與Bax基因形成異型二聚體，抑制異位內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡[28]。因此認(rèn)為Bcl-2基因與Bax基因的失衡是導(dǎo)致發(fā)生內(nèi)異癥的因素之一，也提示調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax表達(dá)的平衡可能成為治療內(nèi)異癥的一個新策略。

4.2生存素生存素是凋亡抑制因子家族新成員，主要表達(dá)于子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞胞質(zhì)中，能抑制細(xì)胞凋亡，并參與血管生成。國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者在位及異位組織中有超量表達(dá)的生存素基因，并假設(shè)其可能參與內(nèi)異癥發(fā)病的某一過程。Kanwar等[29]明確生存素是與凋亡終末階段分子胱天蛋白酶(caspase)-3和caspase-9特異性結(jié)合，抑制caspase酶原激活來抑制細(xì)胞凋亡。彭冬先等[30]還發(fā)現(xiàn)生存素基因特異性發(fā)夾狀RNA可以通過顯著促進(jìn)裸鼠皮下異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡而促進(jìn)細(xì)胞增殖并參與血管生成，但發(fā)夾狀RNA在內(nèi)異癥動物模型中促進(jìn)凋亡的具體機(jī)制以及應(yīng)用于臨床治療的發(fā)展前景還有待進(jìn)一步的評估。從分子水平了解細(xì)胞凋亡過程，對其加以干預(yù)，有望對內(nèi)異癥進(jìn)行目的性治療。

5展望

大量學(xué)者發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥在酶類相關(guān)因素、血管因子以及干細(xì)胞系基因表達(dá)方面存在異常，且相關(guān)細(xì)胞凋亡受到抑制，因此學(xué)者應(yīng)更加明確將內(nèi)異癥視為類腫瘤疾病進(jìn)行研究?，F(xiàn)階段分子水平的研究只是局限于單個基因或者單種細(xì)胞的點式研究，未能形成相互聯(lián)系，相互交叉的基因表達(dá)通路異常的研究，這是今后分子水平研究中有待發(fā)現(xiàn)和解決的問題。此外，雖然內(nèi)異癥基因表達(dá)調(diào)控的機(jī)制尚未形成一個明確體系，但對病因的分子水平探究無疑將是一個熱點，有望從根源上為內(nèi)異癥的診斷和治療提供新的方向。

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Development of Endometriosis Pathogenesis on Molecular LevelHEYa-nan，ZHANGGuang-mei.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Endometriosis(EMT) is a common disease in reproductive-age women,which is highly invasive,extensive and easisly recurrent,affecting the quality of life in patients critically.In recent years,the pathogenesis of endometriosis has developed into the molecular level,such as abnormal gene expression of enzyme system factors,vascular factors and stem cell factors.While the pathogenesis of EMT is still largely uncertain,a great deal of basic and clinical research are still needed.Therefore,in-depth understanding of the pathogenesis of EMT and the etiology targeted therapy are expected to become new strategies in the diagnosis and treatment.

Key words:Endometriosis; Gene expression; Molecular level; Pathogenesis

收稿日期：2015-01-27修回日期：2015-03-30編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.012

中圖分類號：R711.71

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)21-3873-04