mtSSBP1與相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展

龍　盤,常　淞(綜述),黃小軍(審校)

(第四軍醫(yī)大學(xué) a.航空航天醫(yī)學(xué)系，b.基礎(chǔ)部教學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，西安 710032)

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mtSSBP1與相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展

龍盤a,常淞a(綜述),黃小軍b※(審校)

(第四軍醫(yī)大學(xué) a.航空航天醫(yī)學(xué)系，b.基礎(chǔ)部教學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，西安 710032)

摘要：線粒體單鏈DNA結(jié)合蛋白(mtSSBP1)是定位于線粒體基質(zhì)和擬核的同源四聚體，在線粒體DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄以及損傷后修復(fù)等一系列生物學(xué)行為中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)mtSSBP1表達(dá)失調(diào)時，mtDNA發(fā)生基因突變，尤其是處于惡劣的環(huán)境條件下，如高氧化應(yīng)激、水解脫氨基反應(yīng)、烷基化作用，DNA損傷將大量積累，最終導(dǎo)致多種相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展。目前關(guān)于mtSSBP1的分子機(jī)制及其與疾病相關(guān)分子通路的研究正處于探索階段，該文就近年來的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：線粒體單鏈DNA結(jié)合蛋白；結(jié)構(gòu)；功能；腫瘤

線粒體是真核生物細(xì)胞內(nèi)的重要細(xì)胞器，是新陳代謝和生物能量轉(zhuǎn)換的重要場所，在生命活動中發(fā)揮著重要作用，同時也影響到細(xì)胞的衰老死亡，甚至導(dǎo)致腫瘤或其他人類線粒體遺傳疾病。人類線粒體基因組是由16 569個堿基對組成的環(huán)狀雙鏈DNA，mtDNA 編碼呼吸鏈中與氧化磷酸化過程相關(guān)的多個蛋白質(zhì)，因此線粒體基因組的完整性對于生物體有重要意義。同時，線粒體又受到多種核基因產(chǎn)物的調(diào)控，目前在線粒體中發(fā)現(xiàn)多種DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物參與線粒體的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和損傷后修復(fù)，如mtDNA聚合酶γ(mtDNA polymerase gamma,POLG)、線粒體單鏈DNA結(jié)合蛋白(mitochondria single-strand DNA protein 1，mtSSBP1)、線粒體DNA解旋酶(TWINKLE)、連接酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A，而mtSSBP1作為其中調(diào)節(jié)因子發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)就mtSSBP1的功能和功能異常導(dǎo)致的相關(guān)疾病予以綜述。

1mtSSBP1的介紹

mtSSBP1以往也稱mtSSBP，是由148個氨基酸組成的同源四聚體結(jié)構(gòu)，主要定位于線粒體基質(zhì)和擬核。兩個結(jié)構(gòu)域分別是核酸結(jié)合區(qū)和PriB蛋白/單鏈DNA結(jié)合區(qū)[1]。人類mtSSBP1定位于第7號染色體長臂3區(qū)4帶，由49 602個堿基對組成，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成，廣泛分布于血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉組織中。由于線粒體起源于單細(xì)胞生物與細(xì)菌的“內(nèi)共生體”，mtSSBP1在進(jìn)化上是保守的，它與原核生物和噬菌體的SSB蛋白屬于同族[2]。在與原核生物的SSB的結(jié)構(gòu)比較中發(fā)現(xiàn)，一些原核生物，如大腸埃希菌的SSB并沒有C端結(jié)構(gòu)域，說明在進(jìn)化過程中mtSSBP1結(jié)構(gòu)更趨完整，功能也更為復(fù)雜[3]。

2mtSSBP1的功能

與細(xì)胞核DNA復(fù)制方式類似，mtDNA也是半保留復(fù)制。在TWINKLE的作用下，雙鏈環(huán)狀mtDNA解鏈形成ssmtDNA、mtSSBP1和POLG、TWINKLE等蛋白因子互相作用，共同參與mtDNA的復(fù)制。研究發(fā)現(xiàn)，mtSSBP1通過特異性活化TWINKLE，可提高mtDNA前體的解鏈速度[4]。 體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[5]，mtSSBP1通過增加POLG的前體識別能力，提高了POLG的活性，同時，促進(jìn)了在mtDNA鏈延長過程中POLG的持續(xù)合成。Oliveira和Kaguni[6]通過突變mtSSBP1的特定堿基得到5種變異的mtSSBP1，熒光素標(biāo)記后觀察mtSSBP1、POLG以及ssmtDNA之間相互作用的三維結(jié)構(gòu)模型，發(fā)現(xiàn)mtSSBP1通過不同結(jié)構(gòu)域與POLG和TWINKLE相互作用，一旦mtSSBP1形成變異體后將與POLG和TWINKLE的結(jié)合發(fā)生缺陷，導(dǎo)致mtDNA的復(fù)制受到抑制。Kaguni和Kaguni[3]為了探究mtSSBP1的C端和N端的作用，通過基因敲除獲取了C端和N端缺失的mtSSBP1，發(fā)現(xiàn)缺失了C端和N端結(jié)構(gòu)的mtSSBP1對mtDNA的復(fù)制產(chǎn)生抑制作用。

2.1mtSSBP1與線粒體單鏈DNA結(jié)合調(diào)控線粒體基因組的復(fù)制每個真核細(xì)胞中大約有10個線粒體，而每個線粒體中有10～100個mtDNA[7]，那么mtDNA拷貝數(shù)目在細(xì)胞分裂過程中是如何保持恒定的？與核DNA一樣，mtDNA復(fù)制時形成復(fù)制叉，目前發(fā)現(xiàn)只有3種蛋白參與了復(fù)制叉的形成與維持：TWINKLE、POLG和mtSSBP1。mtDNA復(fù)制首先需要TWINKLE打開DNA雙鏈，只要單鏈DNA形成，SSBP1便會選擇性地與單鏈DNA結(jié)合并將其覆蓋，阻止單鏈DNA退火形成雙螺旋，維持DNA單鏈狀態(tài)以保證復(fù)制進(jìn)行。不僅如此，SSBP1與單鏈DNA結(jié)合還可以增強(qiáng)TWINKLE和POLG的活性。研究發(fā)現(xiàn)[5]，各種無功能的SSBP1突變體不僅可以導(dǎo)致單鏈DNA形成障礙，同時也引起TWINKLE和POLG活性的低下，表明SSBP1在mtDNA復(fù)制叉的形成和維持過程中發(fā)揮重要的協(xié)調(diào)作用。

2.2mtSSBP1參與mtDNA轉(zhuǎn)錄mtSSBP1不僅參與mtDNA復(fù)制，而且也參與mtDNA的轉(zhuǎn)錄，由于線粒體基因除D-loop區(qū)外均不含內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生了多順反子的結(jié)構(gòu)。在解鏈過程中，mtSSBP1結(jié)合了線粒體sNA并移位保證轉(zhuǎn)錄順利進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn)[8]，線粒體轉(zhuǎn)錄因子A和mtSSBP1共同作用于D-loop環(huán)，mtSSBP1通過構(gòu)象改變激活信號通路募集線粒體轉(zhuǎn)錄因子A等一系列蛋白，從而啟動轉(zhuǎn)錄。為了進(jìn)一步探索mtSSBP1的轉(zhuǎn)錄功能，有研究以秀麗隱桿線蟲為生物模型，利用RNAi抑制mtSSBP1表達(dá)，發(fā)現(xiàn)79%的F1秀麗隱桿線蟲完全不育，并伴有生殖細(xì)胞前體的抑制，最終均導(dǎo)致線粒體數(shù)目減少；同時，細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，線粒體氧化復(fù)合體Ⅲ表達(dá)低下，缺氧誘導(dǎo)因子1表達(dá)增高。推測可能是由于mtSSBP1合成減少抑制了mtDNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯[9-10]。

2.3mtSSBP1參與mtDNA的保護(hù)與損傷后修復(fù)mtDNA缺乏有效的基因修復(fù)系統(tǒng)，而且自身結(jié)構(gòu)存在缺陷，這使之極易受損。其原因可能有以下幾點(diǎn)：①mtDNA通常是裸露的，不受組蛋白的保護(hù)，所以致癌物質(zhì)易于與之結(jié)合。②線粒體內(nèi)脂質(zhì)含量較高，使具有嗜脂性的致癌物質(zhì)往往優(yōu)先在mtDNA上聚集。③mtDNA在整個細(xì)胞周期中處于不斷的合成狀態(tài)，易受外界因素的干擾，穩(wěn)定性差。④線粒體內(nèi)氧濃度較高，易產(chǎn)生氧自由基及過氧化氫等物質(zhì)，其本身又不能合成谷胱甘肽將此類物質(zhì)有效去除，因此mtDNA易受氧化物損傷，造成核酸片段丟失、堿基修飾及插入突變等。⑤在復(fù)制時由于POLG的校對性差，以及tRNA基因部位易形成發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其復(fù)制錯配頻率高于核DNA約10倍。

研究發(fā)現(xiàn)[5,11]，mtSSBP1主要通過以下兩種機(jī)制參與mtDNA的保護(hù)和損傷后修復(fù)。

2.3.1mtSSBP1物理隔離mtSSBP1可保護(hù)mtDNA，免于核酸酶的損傷，在復(fù)制開始時，mtSSBP1首先識別位于重鏈的起始點(diǎn)，然后像外套一樣包裹在線粒體sNA上，防止單鏈內(nèi)配對成環(huán)而形成二級結(jié)構(gòu)，這對線粒體這樣一個除D-loop區(qū)外，相鄰的基因之間幾乎無任何非編碼堿基的“經(jīng)濟(jì)型”基因來說起到至關(guān)重要的保護(hù)作用。研究還發(fā)現(xiàn)，mtSSBP1和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A相互協(xié)調(diào)，共同穩(wěn)定mtDNA的D-loop，從而降低了D-loop環(huán)處基因的突變率[7]。

2.3.2mtSSBP1抑制在ssmtDNA上的堿基修復(fù)當(dāng)mtDNA受到氧化損傷時，會產(chǎn)生3-甲基腺嘌呤、7-甲基鳥嘌呤、次黃嘌呤等物質(zhì)，為防止線粒體DNA堿基損傷的積累，細(xì)胞通常利用堿基切除修復(fù)途徑。通過3-甲基腺嘌呤DNA糖基化酶識別和切除具體損傷堿基[12]，由嘌呤/嘧啶核酸內(nèi)切酶1發(fā)揮作用，生成一個去嘌呤或去嘧啶的位點(diǎn)，由此產(chǎn)生的間隙由POLG填充和DNA連接酶密封。mtSSBP1就是通過3-甲基腺嘌呤DNA糖基化酶途徑保護(hù)mtDNA，通過液相-色譜質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)mtSSBP1與3-甲基腺嘌呤DNA糖基化酶在線粒體中形成復(fù)合物，mtSSBP1在sNA上可以顯著抑制3-甲基腺嘌呤DNA糖基化酶活性，從而防止線粒體sNA發(fā)生斷裂[11,13]。Wollen Steen等[13]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，mtSSBP還可抑制尿嘧啶DNA糖基化酶1和氧化脫甲基酶的活性，從而防止ssmtDNA 上尿嘧啶和3meC的氧化脫甲基被切除；另一方面，mtSSBP也可有效抑制脫嘌呤嘧啶內(nèi)切核酸酶1和糖基化酶的活化，從而避免在線粒體sNA上產(chǎn)生切口。因此，mtSSBP1在線粒體sNA中起到了防止核酸酶內(nèi)切形成致命的mtDNA斷裂損傷的作用。mtSSBP1通過以上幾種途徑防止ssmtDNA斷裂的形成。

3mtSSBP1與疾病發(fā)生

3.1腫瘤目前解釋腫瘤發(fā)生的重要學(xué)說是“二次打擊”學(xué)說，本質(zhì)上是原癌基因的激活和抑癌基因的失活。在體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的mtDNA突變表明，人類腫瘤組織中線粒體基因突變以發(fā)生在D-loop區(qū)尤為頻繁，特別是在被稱為D310區(qū)的區(qū)域，而mtSSBP1恰好就是作用于D-loop區(qū)[11]。mtSSBP1參與了mtDNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、保護(hù)以及修復(fù)過程。因此，若mtSSBP1表達(dá)失調(diào)，mtDNA會發(fā)生基因突變以及突變積累，最終可能會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。目前發(fā)現(xiàn)，mtSSBP1與肝癌、乳腺癌以及卵巢癌等多種腫瘤發(fā)生有關(guān)[14-21]。

3.1.1肝癌研究發(fā)現(xiàn)，無論是肝癌組織還是肝癌旁組織都存在mtDNA的突變[14]。而這些突變與mtSSBP1關(guān)系密切，mtSSBP1表達(dá)失調(diào)與甲胎蛋白水平變化、癌旁衛(wèi)星灶形成、腫瘤體積以及肝癌預(yù)后有一定的相關(guān)性。Ye等[15]利用蛋白質(zhì)印跡分析技術(shù)和免疫組織化學(xué)法對20例肝細(xì)胞肝癌患者的線粒體蛋白質(zhì)組進(jìn)行分析，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)其中mtSSBP1和肽基脯氨酰異構(gòu)酶表達(dá)上調(diào)，推測可能是由于腫瘤細(xì)胞微環(huán)境改變，mtSSBP1蛋白不能正確折疊，而且mtSSBP1在肝癌發(fā)生過程中的上調(diào)可能與Ras-Raf-MEK-ERK通路有關(guān)。

3.1.2其他腫瘤越來越多的腫瘤研究發(fā)現(xiàn)[22-24]，有70%以上的腫瘤細(xì)胞存在mtDNA突變，線粒體中的蛋白質(zhì)變性失活，其中作為mtDNA的“保護(hù)蛋白”mtSSBP1變異率更高。Polyak等[16]對人類10種大腸癌細(xì)胞系的線粒體基因組進(jìn)行了測序，最終在7個細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了可能影響體細(xì)胞功能的突變，其中就包括mtSSBP1。研究發(fā)現(xiàn)[6]，mtDNA 拷貝數(shù)與mtSSBP1表達(dá)活性呈正相關(guān)，這不僅影響mtDNA 的復(fù)制速度，還會影響mtDNA的穩(wěn)定性。Shapovalov等[25]發(fā)現(xiàn)，侵襲性很強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞中mtDNA拷貝數(shù)也明顯增加，但是線粒體功能障礙。推測可能是由于mtSSBP1的表達(dá)上調(diào)使異常mtDNA過度復(fù)制，導(dǎo)致積累了大量沒有功能的不成熟線粒體DNA前體。在EB病毒的研究中發(fā)現(xiàn)[17]，病毒與線粒體DNA復(fù)制的啟動中有共同的起始因子，由于mtSSBP1與病毒的SSB同源，病毒的啟動子與mtDNA的啟動子共同競爭結(jié)合mtSSBP1，使EB病毒在裂解性溶細(xì)胞周期中抑制mtDNA的復(fù)制，導(dǎo)致線粒體DNA拷貝數(shù)減少，而這與由EB病毒引發(fā)的鼻咽癌有著一定的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，mtSSBP1作為抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物鋅指蛋白331的輔助因子可抑制胃癌細(xì)胞的生長和侵襲[18]。同時，在卵巢癌的研究中發(fā)現(xiàn)，mtSSBP1表達(dá)上調(diào)，推測可能與腫瘤細(xì)胞的高能量代謝有關(guān)[19]。目前已知與mtDNA損傷有關(guān)的腫瘤包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胃癌等[20-21]。由于mtSSBP1的重要功能，它的變異與mtDNA的損傷有密切關(guān)系，但是目前還沒有得到mtSSBP1與細(xì)胞癌變直接相關(guān)的證據(jù)，因此mtSSBP1在腫瘤發(fā)生以及診斷中的作用等問題還值得進(jìn)一步研究。

3.2與腦、心臟、肝臟等重要器官損傷的相關(guān)性腦、心肌、骨骼肌、肝臟等器官對氧氣的需求大，依賴性強(qiáng)。因此，當(dāng)線粒體拷貝數(shù)減少或者mtDNA拷貝數(shù)減少將導(dǎo)致氧化鏈的必需成分合成減少，就會造成細(xì)胞能量供應(yīng)不足，引起器官損傷。Müller-H?cker等[26]報道1例由肝衰竭導(dǎo)致死亡的16個月男嬰，除發(fā)生肝衰竭外，心肌、骨骼肌均嚴(yán)重受損，進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)是由于POLG和mtSSBP1基因發(fā)生突變導(dǎo)致mtDNA耗竭，細(xì)胞接受死亡信號啟動線粒體凋亡途徑，使大量細(xì)胞同時死亡，最終導(dǎo)致多臟器衰竭。同時有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[27]，老年癡呆癥等一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能也與mtSSBP1突變有關(guān)，導(dǎo)致神經(jīng)元中mtDNA表達(dá)異常，細(xì)胞正常氧化呼吸鏈?zhǔn)艿阶钄?，使電子傳遞鏈中斷，活性氧類在線粒體中大量積累，損傷mtDNA，最終導(dǎo)致大量神經(jīng)元凋亡，進(jìn)一步加劇疾病的發(fā)展。

3.3其他可能的相關(guān)疾病研究表明[28-29]，線粒體mtSSBP1的突變可能會導(dǎo)致一系列能量代謝相關(guān)性疾病的發(fā)生，包括常染色體遺傳突變的外部眼肌麻痹、感覺神經(jīng)病變、癲癇、共濟(jì)失調(diào)帕金森病等疾病。同時，mtSSBP1與瘋牛病的發(fā)生有密切關(guān)系，目前已作為自然羊瘙癢癥與瘋牛病的分子標(biāo)志物[30]。

4結(jié)語

mtSSBP1基因是與線粒體功能緊密相關(guān)的基因，參與mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的啟動、保護(hù)mtDNA免受損傷以及損傷后修復(fù)等一系列生命活動，與很多疾病密切相關(guān)，但具體作用環(huán)節(jié)以及作用靶點(diǎn)尚未完全闡明。目前，有研究表明mtSSBP1基因與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展以及細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系，若mtSSBP1表達(dá)失調(diào)，將會抑制以p53為核心的線粒體凋亡途徑[31]。然而在肝癌中，mtSSBP1與凋亡相關(guān)性方面的研究還非常有限，相信隨著mtSSBP1在腫瘤凋亡方面的研究更進(jìn)一步深入，將有望為腫瘤的預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)以及治療提供新的靶點(diǎn)。

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Studies on mtSSBP1 and Associated DiseasesLONGPana,CHANGSonga,HUANGXiao-junb.(a.DepartmentofAerospaceMedicine,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China;b.DepartmentofBasicExperimentalTeachingCenter,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

Abstract:mtSSBP1,the mitochondria single-strand DNA protein,located on the mitochondrial matrix and proposed nuclear with the structure of homo-tetramer,plays essential roles in a series of biological behavior,including the replication,transcription,and the repair after injury of mtDNA.The expression disorder of mtSSBP1 leads to the gene mutation of mtDNA,especially under the harsh environment and conditions,such as oxidation,hydrolytic deamination,alkylation adducts,the accumulation of high levels of mtDNA damage will lead to the generation and development of various related diseases.The study of mtSSBP1 molecular mechanism and diseases related pathways is at the exploration stage at present,and here is to make a review of the recent research advances of mtSSBP1.

Key words:Mitochondria single-strand DNA protein 1; Structure; Function; Tumor

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-04-20編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.010

中圖分類號：R34； R735.7

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3867-04