口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者的新選擇

上海長征醫(yī)院內(nèi)分泌科 石勇銓

2 型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病。根據(jù)最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球糖尿病患者總數(shù)達(dá)到3億7千萬。我國糖尿病患病率仍在持續(xù)攀升，目前已達(dá)11.6%，其中90%以上為2型糖尿病[1]。我國2型糖尿病患者的體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)平均約為25kg/m2，其中肥胖亞組血糖控制更差、并發(fā)癥發(fā)生率更高、生存質(zhì)量更差[2]。隨著多年前英國糖尿病前瞻性研究(the UK Prospective DiabetesStudy，UKPDS)結(jié)果的發(fā)布，人們認(rèn)識到，早在糖尿病確診的10～12年前，胰島β細(xì)胞功能已經(jīng)開始以大約每年5%的速度逐漸遞減，截止糖尿病確診時，已經(jīng)有將近50%的胰島β細(xì)胞功能喪失；即便開始藥物治療，無論采取何種方案(磺脲類降糖藥、二甲雙胍或胰島素)，隨著病程的進(jìn)展，β細(xì)胞功能仍將不斷減退，血糖控制情況也隨之惡化?？诜堤撬幹委熝强刂撇患训?型糖尿病患者常需采取注射降糖治療。目前臨床常用的注射降糖治療藥物主要包括胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑和胰島素。本文將對這兩種注射降糖方案的作用進(jìn)行評析。

降糖療效比較

迄今為止，胰島素被認(rèn)為是糖尿病患者最有效的治療藥物，具有最強(qiáng)的降糖療效。而新型的注射降糖治療藥物GLP-1受體激動劑則通過葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，從而降低血糖。此外，GLP-1受體激動劑還可延緩胃排空、增加飽腹感，減少熱量攝入。因此，這類藥物具有降低血糖和減輕體重的雙重作用，特別適用于超重或肥胖的2型糖尿病患者。目前，已經(jīng)有多項頭對頭的隨機(jī)對照臨床試驗(randomized control trial，RCT)研究這兩者降糖療效的差異。一項隨機(jī)、多中心、開放、平行對照研究[3]入選了416例新診斷的中國2型糖尿病患者，隨機(jī)分為艾塞那肽組、胰島素組和吡格列酮組。經(jīng)過48周的治療，3組糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)較基線分別的下降分別為1.8%、1.7%和1.5%，艾塞那肽組HbA1c的降幅與胰島素組無統(tǒng)計學(xué)差異。艾塞那肽組葡萄糖體質(zhì)指數(shù)、體重、血壓和血脂的改善幅度最更大 。另一項與預(yù)混門冬胰島素70/30對比研究[4]顯示，在二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合治療血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病患者中，加用艾塞那肽與加用預(yù)混門冬胰島素治療相比，兩組間HbA1c降幅相似，但艾塞那肽組減輕餐后血糖波動的療效更佳 。國外的薈萃分析[5]顯示，在口服降糖藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，添加GLP-1受體激動劑與胰島素治療的療效相似，兩組HbA1c降幅分別為1.2%和1.1%；GLP-1受體激動劑降低餐后血糖更優(yōu)，而胰島素降低空腹血糖更優(yōu) 。中國的一項薈萃分析[6]顯示，GLP-1類似物較甘精胰島素可多降低0.18%的HbA1c。DURATION-3研究[7]顯示，艾塞那肽周制劑(2mg，每周1次)治療3年后，艾塞那肽周制劑(2mg，每周1次)其降低HbA1c的療效顯著優(yōu)于甘精胰島素(-1.01% vs -0.81%，P=0.03) 。

不良反應(yīng)

1. 低血糖風(fēng)險

胰島素最常見的不良反應(yīng)即為低血糖反應(yīng)，對于低血糖風(fēng)險的擔(dān)心是患者不愿意及早起始胰島素治療的主要原因之一。GLP-1受體激動劑的降低血糖作用呈葡萄糖依賴性的特征，故低血糖發(fā)生風(fēng)險低。一項納入2515例2型糖尿病患者的前瞻性、觀察性研究[8]顯示，艾塞那肽治療組的低血糖發(fā)生率為18.4%，明顯低于胰島素治療組的36.8%；艾塞那肽治療組達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)(HbA1c＜7.0%、無體重增加且無低血糖事件)的患者比例顯著高于胰島素治療組(25.9% vs 10.0%) 。我國開展的一項納入239例患者的為期16周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究[9]顯示，服用二甲雙胍或二甲雙胍加磺脲類藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)用艾塞那肽組低血糖發(fā)生率低，僅1例發(fā)生嚴(yán)重低血糖，且該例為艾塞那肽聯(lián)用二甲雙胍加磺脲類藥物患者 。

2. 其他不良反應(yīng)

除了低血糖風(fēng)險以外，胰島素還可能帶來體重增加、水腫等不良反應(yīng)，胰島素注射部位還可能發(fā)生皮下脂肪增生或萎縮。此外，少數(shù)患者可能出現(xiàn)局部皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應(yīng)。而GLP-1受體激動劑為胃腸道癥狀受體激動劑，常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐等，主要見于治療初始階段治療時，不良反應(yīng)可隨時間延長逐漸減輕。對于GLP-1受體激動劑或相關(guān)產(chǎn)品其他成分過敏的患者禁止使用該類藥物。對于伴有明顯的高血糖癥狀、發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的2型糖尿病患者，即使患者超重或肥胖，胰島素仍是首選治療方案，待患者血糖得到良好控制和癥狀得到顯著緩解后，可再根據(jù)病情確定后續(xù)的治療方案。

GLP-1受體激動劑和胰島素對體重的影響

肥胖與2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局都密切相關(guān)[10]。在血糖控制方面，BMI值高的糖尿病患者的血糖達(dá)標(biāo)比BMI值低的患者更加困難。這是由肥胖本身和肥胖帶來的一系列并發(fā)癥所決定的。肥胖患者因基礎(chǔ)體重較重，多有攝入多而消耗少的問題，而這種能量上的不平衡，就會帶來高血糖；而后是脂肪的堆積、胰島素抵抗的加重、胰島β細(xì)胞功能衰減，進(jìn)而導(dǎo)致血糖的進(jìn)一步升高。并且這種能量上的不平衡還與高血壓、血脂異常等心血管危險因素相關(guān)。GLP-1受體激動劑可通過延緩胃排空、抑制食欲、減少食物攝入發(fā)揮減輕體重的作用，且在減輕體重的同時并不影響骨密度[11]。薈萃分析[12]顯示，無論是否患有糖尿病，GLP-1受體激動劑治療均可使BMI≥25kg/m2的患者體重減輕(糖尿病患者和非糖尿病患者分別減輕2.8kg、3.2kg) 。一項入選2965例2糖尿病患者的為期1年的觀察性研究[13]顯示，起始GLP-1受體激動劑治療可減輕患者體重4.5kg，而胰島素治療則導(dǎo)致患者體重增加1.5kg 。另一項來自中國的納入416患者的為期48周的多中心平行對照臨床研究[3]顯示，艾塞那肽組較基線降低患者體重3.5kg，而胰島素組患者的體重較基線升高1.0kg[3]。因此，胰島素在超重或肥胖的2型糖尿病患者中不是理想的治療選擇，而GLP-1受體激動劑可以給患者降低體重的額外獲益。

對胰島β細(xì)胞功能的影響

胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰退是導(dǎo)致胰島素分泌減少以致血糖水平進(jìn)行性升高進(jìn)展的關(guān)鍵原因。不論是1型糖尿病還是2型糖尿病，隨著病程的進(jìn)展必將出現(xiàn)β細(xì)胞功能衰退。因而及早保護(hù)β細(xì)胞功能將有助于延緩糖尿病進(jìn)展?；请孱愃幬?、胰島素等傳統(tǒng)降糖藥物不能阻止β細(xì)胞功能的衰退，而與傳統(tǒng)降糖藥物不同相反，新型降糖藥物GLP-1受體激動劑可顯著改善β細(xì)胞存活和功能?；A(chǔ)研究[14-16]顯示，GLP-1受體激動劑可促進(jìn)β細(xì)胞復(fù)制和新生，抑制β細(xì)胞凋亡、增加β細(xì)胞數(shù)量、重建胰島結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)態(tài)平衡。同樣，臨床研究也證實，GLP-1受體激動劑具有保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的作用。Fehse等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽與葡萄糖聯(lián)合靜脈輸注，可以恢復(fù)2型糖尿病患者的胰島素第1相分泌，增加胰島素的第2相分泌。Bunck等[18]進(jìn)行的RCT研究比較了艾塞那肽與甘精胰島素對β細(xì)胞功能的影響，結(jié)果顯示，艾塞那肽治療3年的降糖療效與甘精胰島素相似，但改善β細(xì)胞胰島素分泌功能的作用卻顯著優(yōu)于甘精胰島素。在肥胖的2型糖尿病患者中，艾塞那肽治療52周可增加C-肽水平，其增幅較甘精胰島素組高2.46倍[19]。在Confidence中國研究[3]中發(fā)現(xiàn)，中國新診斷2型糖尿病患者中，艾塞那肽治療48周可顯著增加葡萄糖處置指數(shù)(disposition index，DI)，顯著優(yōu)于胰島素和吡格列酮治療組(1.3 vs 0.5 vs 0.43，P=0.027)[3]。

對胰島素抵抗的影響

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制之一。在超重或肥胖的2型糖尿病患者中，胰島素抵抗更加嚴(yán)重，常伴有高胰島素血癥；胰島素治療既可加重高胰島素血癥，又可導(dǎo)致體重增加，故可能進(jìn)一步加重這類患者的胰島素抵抗。臨床前研究顯示，GLP-1具有增加骨骼肌和肝臟攝取葡萄糖的作用。臨床研究[20,21]則顯示，在肥胖的2型糖尿病患者(BMI 25～40kg/m2)中，艾塞那肽改善胰島素抵抗的作用優(yōu)于格列美脲和二甲雙胍。在1型糖尿病以及多囊卵巢綜合征患者中，艾塞那肽治療可改善胰島素敏感性[22,23]。一項為期3年的RCT研究[24]入選69例二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，受試者隨機(jī)分為接受艾塞那肽(n=36)或甘精胰島素(n=33)治療，分別于基線、52、56、172周時進(jìn)行正糖鉗夾試驗，結(jié)果顯示，艾塞那肽治療可改善胰島素敏感性，并且該效應(yīng)在停藥后仍持續(xù)存在，而甘精胰島素治療則對胰島素敏感性未見顯著影響。

胰島素與GLP-1受體激動劑的聯(lián)用

2008年，一項正式的關(guān)于GLP-1受體激動劑與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用的研究[25]開始進(jìn)行。入組患者分別接受最佳劑量的甘精胰島素與GLP-1受體激動劑或者安慰劑聯(lián)用 。與安慰劑組相比，使用GLP-1受體激動劑組的患者HbA1c下降了0.7%，而低血糖發(fā)生率無明顯差異，但比起安慰劑組的體重升高，GLP-1受體激動劑組的體重下降。自從這個研究于2011年被報道之后，類似的研究相繼涌現(xiàn)。Eng及其同事于2014年的薈萃分析[26]指出 ，與單獨(dú)使用基礎(chǔ)胰島素相比，聯(lián)用GLP-1與基礎(chǔ)胰島素可以降低HbA1c達(dá)0.44%，降低體重3.22kg，而低血糖事件無明細(xì)差異而低血糖事件無明顯差異。與使用基礎(chǔ)-餐時胰島素的治療方案相比，使用基礎(chǔ)胰島素+GLP-1受體激動劑的方案可以降低HbA1c0.1%，組間無統(tǒng)計學(xué)差異，但體重下降達(dá)5.66kg。由于強(qiáng)有力的證據(jù)的支持，2015年美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association，ADA)將基礎(chǔ)胰島素+GLP-1受體激動劑的聯(lián)合注射方案已經(jīng)納入了被寫入了ADA指南推薦降糖治療路徑。

結(jié) 語

GLP-1受體激動劑作為糖尿病藥物治療領(lǐng)域的新生力量之一，具有葡萄糖水平依賴性的降糖療效。其降低血糖的作用與基礎(chǔ)胰島素接近，而低血糖風(fēng)險顯著下降。此外，GLP-1受體激動劑還可顯著減輕體重、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、改善胰島素抵抗。降低血壓、糾正血脂異常、改善NAFLD，有助于降低超重或肥胖2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險。因此，對于口服降糖藥治療血糖控制不佳的患者，通常需要考慮起始注射降糖藥物治療，GLP-1受體激動劑具有上述改善多重代謝異常的綜合益處，可作為這類患者的重要治療策略。未來GLP-1受體激動劑與基礎(chǔ)胰島素的聯(lián)用可能也將受到更多的重視。

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