實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓研究相關(guān)要求淺析

·藥事管理·

實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓研究相關(guān)要求淺析

劉軍田，馮巧巧，謝紀(jì)珍，李泮海

(山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心，山東 濟(jì)南 250013)

摘要：本文分析了實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓研究相關(guān)要求和需要重點(diǎn)關(guān)注的問題，對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓涉及的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量以及穩(wěn)定性研究的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行了分析說明。

關(guān)鍵詞：修訂；藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓

作者簡介：劉軍田，男，副主任藥師，研究方向：藥品審評，E-mail:liujuntian@sdfda.gov.cn

中圖分類號：R951文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

Analysis of correlated requirements on study of drug technology transfer in process

of practicing new revised GMP

LIUJun-tian，F(xiàn)ENGQiao-qiao，XIEJi-zhen，LIPan-hai

(ShandongCenterforDrugEvaluation&Certification,Jinan250013,China)

Abstract：This article analyzed the correlated requirements on study of drug technology transfer in process of practicing new revised GMP and the problems of needing to focus.The production technology, quality and stability study of drug technology transfer involved were analyzed and described.

Key words:Revise;GMP;Drug technology transfer

2013年2月，《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項(xiàng)的通知》(國食藥監(jiān)注〔2013〕38號)確定了可以進(jìn)行藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的三種情形及不能進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓的五種情形，同時(shí)明確了相關(guān)的工作程序及要求等。2013年10月，《關(guān)于實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作有關(guān)要求的通知》(食藥監(jiān)辦藥化管〔2013〕101號)就后續(xù)具體實(shí)施工作進(jìn)行了細(xì)化，明確了工作流程、申報(bào)資料項(xiàng)目及要求、審查審評要點(diǎn)等[1]，強(qiáng)調(diào)對技術(shù)轉(zhuǎn)讓補(bǔ)充申請的審評應(yīng)嚴(yán)格按照38號文件要求，重點(diǎn)關(guān)注技術(shù)轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量的一致性，技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程不得涉及國家總局審評審批事項(xiàng)內(nèi)容的變更(如修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等)。為方便申報(bào)單位開展藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓研究工作，根據(jù)國家總局藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓培訓(xùn)材料以及筆者的理解，現(xiàn)就藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓研究相關(guān)要求進(jìn)行分析，供研究人員參考。

1生產(chǎn)工藝研究

1.1化學(xué)藥品化學(xué)原料藥應(yīng)在起始原料、合成路線、工藝參數(shù)、試劑級別等方面保持一致[3]；制劑應(yīng)在處方、制備工藝、工藝參數(shù)等方面保持一致。轉(zhuǎn)讓前后主要原輔料、起始原料、試劑等來源一般不應(yīng)發(fā)生變更，若來源有變更的，應(yīng)充分評價(jià)變更的合理性、必要性并進(jìn)行相關(guān)研究，如研究顯示轉(zhuǎn)讓雙方產(chǎn)品的質(zhì)量一致則可進(jìn)行變更。另外由于技術(shù)轉(zhuǎn)讓不可避免地會涉及設(shè)備等的替代、更新等，可能同時(shí)需要對某些工藝參數(shù)進(jìn)行微小調(diào)整，應(yīng)有充分的理由并提供驗(yàn)證性研究資料。

1.2中藥中藥一般成分比較復(fù)雜，僅通過最終產(chǎn)品的對比很難說明其質(zhì)量的一致性。中藥品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓應(yīng)根據(jù)品種特點(diǎn)，按照單元操作(如前處理、提取、濃縮、干燥、成型等)逐一進(jìn)行工藝對比研究，如前處理可在處理方法、過程、飲片規(guī)格、粉碎收率等方面進(jìn)行對比研究，提取可在提取用溶媒及用量、次數(shù)、溫度、時(shí)間、得率等方面進(jìn)行對比研究，濃縮或干燥可在工藝原理、溫度、時(shí)間、終點(diǎn)控制指標(biāo)或方法、濃縮或干燥得率等方面進(jìn)行對比研究，成型工藝可在生產(chǎn)過程、操作步驟等方面進(jìn)行對比研究[4]。

轉(zhuǎn)讓前后處方組成藥味、用量、工藝路線、工藝參數(shù)不得改變，生產(chǎn)設(shè)備原理應(yīng)一致。炮制品應(yīng)明確具體炮制方法、炮制標(biāo)準(zhǔn)等，轉(zhuǎn)讓雙方的飲片標(biāo)準(zhǔn)、炮制方法、炮制標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)相同?；?、入藥部位等應(yīng)相同，多基原的中藥飲片，如轉(zhuǎn)出方使用同一種或幾種按照一定比例混合使用的，轉(zhuǎn)入方應(yīng)保持一致。轉(zhuǎn)讓前后中藥材、中藥飲片等來源一般不應(yīng)發(fā)生變更，如來源有變更，應(yīng)評價(jià)變更的合理性，如研究顯示轉(zhuǎn)讓雙方產(chǎn)品的質(zhì)量未受影響，則可進(jìn)行變更。

1.3原則上轉(zhuǎn)入方生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在轉(zhuǎn)出方的1/10～10倍之間。應(yīng)該說該范圍是相當(dāng)寬泛的，實(shí)際上若轉(zhuǎn)讓前后生產(chǎn)規(guī)模相差太大可能會導(dǎo)致某些工藝參數(shù)的變更(例如物料加熱時(shí)間延長或縮短等)，因此轉(zhuǎn)讓前后生產(chǎn)規(guī)模不宜相差太大，以免出現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或者工藝參數(shù)的變更。

2質(zhì)量研究

由于審評權(quán)限限制，省局審評的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓事項(xiàng)不允許申報(bào)單位修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，技術(shù)轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品所執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)一致。對于一些執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)偏低的品種，申報(bào)單位需研究增加必要的對比研究項(xiàng)目，以更全面地證明轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品所執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和增加的研究項(xiàng)目對轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究。

化學(xué)藥品質(zhì)控項(xiàng)目偏低的情況主要是指質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中缺少雜質(zhì)(主要指有關(guān)物質(zhì))、溶出度(或釋放度)檢查等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)。對于此種情況，需根據(jù)品種情況適當(dāng)增加研究項(xiàng)目。對于雜質(zhì)來說，若經(jīng)過研究轉(zhuǎn)入方產(chǎn)品雜質(zhì)種類和含量均未超出轉(zhuǎn)出方產(chǎn)品，或者轉(zhuǎn)入方產(chǎn)品雖出現(xiàn)新雜質(zhì)但未超過鑒定限度的，均可以認(rèn)可。溶出度對比研究方面，應(yīng)考慮通過方法學(xué)研究確認(rèn)原檢測方法(包括溶出方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等)是否適用于轉(zhuǎn)入方的產(chǎn)品，如果不利于有效控制產(chǎn)品溶出特性(如溶出介質(zhì)中含有有機(jī)溶劑或者較高濃度的表面活性劑、轉(zhuǎn)速過高等)，應(yīng)通過比較研究修訂完善或者重新建立溶出度檢查方法，對轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的溶出(或釋放)行為進(jìn)行比較研究。對于溶出(或釋放)行為是否一致的判斷標(biāo)準(zhǔn)，目前已有相關(guān)的指導(dǎo)原則和成熟的方法可供參考，在此不再贅述。

對于中藥品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓，一般以下幾種情況需要增加對比研究項(xiàng)目并提供方法學(xué)驗(yàn)證資料：一是未建立中藥藥味含量測定的。應(yīng)首選君藥、貴重藥等建立含量測定項(xiàng)目，如君藥、貴重藥等確實(shí)無法建立的，在有可靠研究資料基礎(chǔ)上可以選擇臣藥及其他處方量較大的藥味；二是中西藥復(fù)方制劑未建立化學(xué)藥品含量測定和溶出度檢查的。應(yīng)針對處方中的化學(xué)藥品建立含量測定和溶出度檢查項(xiàng)。如確實(shí)無法建立的則需提供詳細(xì)的研究材料；三是含有毒性飲片未建立質(zhì)控方法的。應(yīng)建立毒性飲片的質(zhì)量控制指標(biāo)，如含量范圍等。

在產(chǎn)品所執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)驗(yàn)證方面，如轉(zhuǎn)讓前后處方工藝、原輔料來源、關(guān)鍵設(shè)備等均未發(fā)生變更的，可不必對分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，僅需要簡要說明轉(zhuǎn)讓前后各分析方法的一致性情況即可；如發(fā)生任何變更的，需對有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等重要項(xiàng)目檢測方法的適用性進(jìn)行分析，并根據(jù)分析結(jié)果確定是否需要進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證。

3樣品檢驗(yàn)報(bào)告

應(yīng)按照品種所執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)全部項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)并提供檢驗(yàn)報(bào)告。檢驗(yàn)數(shù)據(jù)能用數(shù)字表達(dá)的要寫明具體數(shù)值，盡量不要用“符合規(guī)定”等模糊方式表達(dá)。

智能化控制系統(tǒng)在電氣工程中應(yīng)用的最大意義就是強(qiáng)化了電氣工程的控制水平，智能化技術(shù)使得電氣系統(tǒng)整體運(yùn)行控制水平得到了提高，并且結(jié)合相關(guān)程序與信息數(shù)據(jù)分析的能力，可以及時(shí)診斷出電氣工程運(yùn)行中存在的故障問題、故障隱患，在故障問題沒有進(jìn)一步擴(kuò)展的情況下自動(dòng)化的調(diào)整，使得電氣工程可以恢復(fù)到健康運(yùn)行狀態(tài)中。消除了很多突發(fā)情況對電氣工程運(yùn)行可能造成的干擾，使得工程運(yùn)行成效得到了保障。

4穩(wěn)定性研究

如果轉(zhuǎn)入方藥品處方、生產(chǎn)工藝、主要工藝參數(shù)、原輔料來源、生產(chǎn)規(guī)模、直接接觸藥品的包裝材料和容器等與轉(zhuǎn)出方保持嚴(yán)格一致的，可無需提交穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，如有任何變更的需提供連續(xù)生產(chǎn)的至少3個(gè)批次產(chǎn)品3～6個(gè)月加速及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，試驗(yàn)條件和考察項(xiàng)目應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定，重點(diǎn)對溶出度、含量、雜質(zhì)種類及雜質(zhì)含量等能反映產(chǎn)品質(zhì)量變化的項(xiàng)目進(jìn)行評價(jià)，并與轉(zhuǎn)讓前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較研究。對于與轉(zhuǎn)讓前產(chǎn)品以往的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)進(jìn)行比較的，需考慮以往穩(wěn)定性試驗(yàn)條件和考察項(xiàng)目等是否符合當(dāng)前的技術(shù)要求。與檢驗(yàn)報(bào)告要求相同，各考察數(shù)據(jù)能用數(shù)字表達(dá)的應(yīng)寫明具體數(shù)值，這樣能夠更直觀地根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變化趨勢來判斷產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況。

5直接接觸藥品的包裝材料/容器選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)提供轉(zhuǎn)出方和轉(zhuǎn)入方直接接觸藥品的包裝材料和容器來源資料，轉(zhuǎn)讓前后包材應(yīng)一致，不允許對包裝材料/容器進(jìn)行變更。

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓是國家為推動(dòng)新修訂藥品GMP順利實(shí)施，促進(jìn)醫(yī)藥企業(yè)資源優(yōu)化配置和產(chǎn)業(yè)升級的重要舉措，相關(guān)企業(yè)要抓住時(shí)機(jī)[5]，將真正符合企業(yè)發(fā)展需要的品種通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓的形式轉(zhuǎn)入。國家總局對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的申報(bào)、受理、審評、審批等均制定了嚴(yán)格的程序和標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)入方在進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓前應(yīng)進(jìn)行充分調(diào)研，對于一些可能不具備轉(zhuǎn)讓條件的品種，如證明性文件不齊全、工藝不完善以及多年不生產(chǎn)的品種等，轉(zhuǎn)入方應(yīng)充分關(guān)注轉(zhuǎn)讓過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

參考文獻(xiàn)：

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