促進尿酸排泄藥物的療效與安全性評價

華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 李裕明 閔潔 陳璐璐

引 言

高尿酸血癥(hyperuricem ia，HUA)是代謝綜合征的重要組分。它不但與痛風密切相關(guān)，還是高血壓、慢性腎病、血脂異常、糖尿病、心血管疾病的獨立危險因素。有文獻報道西方國家HUA患病率為15%～20%。近年來，隨著國民飲食結(jié)構(gòu)的改變和平均壽命的延長，我國HUA的患病率逐年攀升。據(jù)估計，我國目前約有高尿酸血癥患者1.2億，痛風患者約1700萬。部分經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)HUA患病率高達5%～23.5%[1]。環(huán)境因素與遺傳因素共同作用導(dǎo)致高尿酸血癥的形成。其中，代謝綜合征發(fā)病率增高、噻嗪類利尿劑及小劑量阿司匹林的廣泛使用等是導(dǎo)致HUA高發(fā)的重要原因。

尿酸(uric acid，UA)是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物。在絕大多數(shù)哺乳動物體內(nèi)，次黃嘌呤及黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下生成UA，再經(jīng)尿酸氧化酶氧化成為水溶性的尿囊素排出體外。然而，人類在進化過程中尿酸氧化酶基因缺失，導(dǎo)致血尿酸升高而極易形成HUA。尿酸可在體內(nèi)多個器官生成，其中肝臟及小腸黃嘌呤氧化酶的活性最強。而尿酸的清除主要部位在腎臟，長期進化過程使腎臟有強大的平衡尿酸的功能。體內(nèi)2/3的尿酸經(jīng)腎臟排泄，其余1/3經(jīng)小腸排泄。人類HUA的發(fā)病主要與腎臟尿酸排泄減少有關(guān)。研究表明，90%的原發(fā)性HUA屬于尿酸排泄不良型[2]，其余10%為尿酸生成過多型或混合型。因此，促進尿酸排泄藥物有其重要的臨床意義。

尿酸排泄機制及臨床常見促進尿酸排泄藥物的作用機制

1. 尿酸排泄機制

腎臟對尿酸鹽的排泄涉及腎小球濾過、腎小管重吸收、腎小管再分泌及分泌后重吸收4個過程[3]。最終，濾過的尿酸中約有10%經(jīng)尿液排泄[4]。其中，近端腎小管重吸收和分泌的平衡對于維持血尿酸的穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用。研究顯示，腎臟對尿酸的排泄以重吸收為主，同時有腎小管的分泌。

已有研究發(fā)現(xiàn)，除了尿酸氧化酶基因缺失外，導(dǎo)致人類血尿酸水平較高的另外一個重要原因是尿酸重吸收功能過強[5]。尿酸為小分子物質(zhì)，可經(jīng)腎小球完全濾過。由于生理情況下尿酸以有機陰離子的形式存在，不能自由通過細胞膜，因而腎小管對尿酸的排泄依賴于位于近曲腎小管各種轉(zhuǎn)運蛋白。隨著對生理學(xué)和遺傳學(xué)研究的深入，已發(fā)現(xiàn)大量尿酸轉(zhuǎn)運蛋白負責尿酸在近端腎小管的重吸收及分泌，其中最重要的是尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1(urate- anion transporter 1，URAT1)。URAT1由SLC22A12基因編碼并只在腎臟表達，位于近端腎小管上皮細胞頂膜，通過介導(dǎo)尿酸鹽和其他有機酸的交換促進尿酸重吸收，重吸收作用依賴于管腔兩側(cè)的離子濃度梯度和電化學(xué)梯度。抑制URAT1可促進尿酸排泄，從而降低血尿酸濃度。故目前URAT1是促尿酸排泄藥物的關(guān)鍵研究靶點。葡萄糖轉(zhuǎn)運體9(glucose transporter 9，GLUT9)由SCL2A9基因編碼，主要分布于腎臟及肝臟。在腎臟，GLUT9位于近曲腎小管上皮細胞頂膜及基底膜側(cè)，負責將管腔內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運至組織間液，與URAT1協(xié)同作用共同參與尿酸的重吸收。抑制GLUT9轉(zhuǎn)運功能將導(dǎo)致血尿酸減少。與URAT1不同，GLUT9主要負責轉(zhuǎn)運尿酸鹽，而對其他有機陰離子無作用。已在動物研究中發(fā)現(xiàn)GLUT9基因突變導(dǎo)致尿尿酸明顯增多[6]。但迄今為止，在人類GLUT9基因突變中僅發(fā)現(xiàn)突變后GLUT9功能增強，導(dǎo)致血尿酸儲積和HUA。因此，GLUT9抑制劑可能將成為新的促尿酸排泄藥物干預(yù)靶點。另外，一些介導(dǎo)近曲腎小管尿酸重吸收的轉(zhuǎn)運蛋白還包括陰離子轉(zhuǎn)運體4(organic anion transporter4，OAT4)和陰離子轉(zhuǎn)運體10(organic anion transporter4，OAT10)，它們分別由SLC22A11和SLC22A13基因編碼，位于近端腎小管上皮細胞頂膜，是低親和力尿酸轉(zhuǎn)運蛋白。

如前所述，體內(nèi)1/3尿酸經(jīng)小腸排泄，若小腸尿酸排泄障礙將導(dǎo)致腎臟尿酸排泄負荷增加。已發(fā)現(xiàn)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G2(ATP-binding cassette transporter G2，ABCG2)參與小腸排泄尿酸[7]，增強ABCG2功能將導(dǎo)致尿酸經(jīng)小腸排泄增加。大量基因組學(xué)研究顯示，ABCG2基因突變是家族性高尿酸血癥的重要原因。慢性腎臟病排泄量減少，尿酸的清除主要依靠小腸。故在慢性腎臟病患者中，ABCG2基因突變可能成為重要的HUA治療靶點。

其余OAT1、OAT3、鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運蛋白1 (sodium dependent phosphate transport protein 1，NPT1)和鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運蛋白4(sodium dependent phosphate transport protein 4，NPT 4)等轉(zhuǎn)運蛋白也參與尿酸的重吸收與分泌。

2. 臨床常見的促進尿酸排泄藥物及其作用機制

由于臨床中90%以上的HUA為尿酸排泄不良型，故理論上促尿酸排泄藥物適用人群更為廣泛[8]。代表藥物為苯溴馬隆、丙磺舒。

苯溴馬隆(benzbromarone)是苯并呋喃衍生物之一。它可以單獨或與別嘌醇聯(lián)合使用治療HUA或痛風患者[9,10]。它通過肝臟細胞色素P450酶同工酶CYP2C9代謝生成主要產(chǎn)物6-羥苯溴馬隆(6-hydroxybenzbromarone)[11]。苯溴馬隆和6-羥苯溴馬隆均可抑制近曲腎小管URAT1和GLUT9的功能，通過減少腎小管尿酸重吸收，增加尿酸排泄，使血尿酸濃度降低[5]。苯溴馬隆是URAT1的強效抑制劑，GLUT9的中效抑制劑。苯溴馬隆和6-羥苯溴馬隆的生物半衰期分別是3h和30h[12-14]，故苯溴馬隆及其代謝產(chǎn)物同時發(fā)揮了降尿酸作用，而且后者可能發(fā)揮了持續(xù)性的促尿酸排泄作用，作用維持長達40h，一天只需口服一次。維持階段甚至每兩天服藥一次即可。

丙磺舒(probenecid)通過抑制URAT1和GLUT9的功能減少尿酸重吸收，從而增加腎臟尿酸排泄，降低血尿酸濃度。丙磺舒是URAT1和GLUT9的中效抑制劑。

Lesinurad(RDEA594)是一種新型促尿酸排泄藥物，目前已進入Ⅲ期臨床試驗階段。它是RDEA 806的活性代謝物，能抑制近端腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白URAT1和OAT4的的功能。與上述藥物不同的是，Lesinurad不抑制GLUT9的功能[15]。

促進尿酸排泄藥物的療效

1. 苯溴馬隆

在正常人或高尿酸血癥患者中，口服苯溴馬隆后血尿酸濃度迅速下降，腎臟尿酸排泄率增加300%[16]，長期治療可使血尿酸濃度降低25%～60%，從而使絕大多數(shù)HUA患者血尿酸水平達標。長期使用苯溴馬隆可以減少急性痛風發(fā)作頻率。研究顯示，使用苯溴馬隆2年的患者急性痛風的發(fā)生率減少35%～100%[17]。同時，還可以部分溶解痛風石[18]。苯溴馬隆的代謝產(chǎn)物主要經(jīng)過膽汁和糞便排泄，約6%經(jīng)過腎臟排泄[19]。在中度腎功能不全患者中，苯溴馬隆依然有良好地降低尿酸療效。已有在肌酐清除率17m l/m in的患者中使用苯溴馬隆的經(jīng)驗[20,21]，但隨著肌酐清除率的下降，苯溴馬隆降尿酸能力降低[22]。如估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＜20ml/(min·1.73m2)，苯溴馬隆僅能使血尿酸水平下降＜20%。研究證實[23]，苯溴馬隆50～100mg/d 與別嘌醇200～300mg/d相比，苯溴馬隆組血尿酸下降更明顯，起效更快，達標率更高。單獨使用時，苯溴馬隆降尿酸作用強于丙磺舒。苯溴馬隆尤其適用于因腎功能不全而無法耐受別嘌醇或別嘌醇療效欠佳的患者[24]。苯溴馬隆成人起始劑量為每次50mg，每日1次，早餐后服用。用藥1～3周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每日50～100mg。

2. 丙磺舒

丙磺舒主要用于單純使用黃嘌呤氧化酶抑制劑不能使血尿酸達標或不能耐受的患者。單獨使用時，丙磺舒的療效弱于苯溴馬隆[25]。雖然丙磺舒可以增加別嘌醇經(jīng)腎臟排泄，但它與別嘌醇聯(lián)合使用時降尿酸作用會加強[26]。丙磺舒耐受性較好。在腎功能不全患者中丙磺舒療效減弱。在美國，丙磺舒是唯一批準使用的促尿酸排泄藥物[27]。丙磺舒成人起始劑量為每次0.25g，每日2次，1周后可增至每次0.5g，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及尿酸水平調(diào)整藥物用量。

3. Lesinurad(RDEA594)

目前，關(guān)于Lesinurad的研究還在臨床試驗階段。在一項包括208位受試者(肌酐清除率＞60m l/min，使用別嘌醇200～600mg/d，血尿酸濃度≥0.36mmol/L)的二期臨床研究[28]中顯示，受試者隨機分為Lesinurad 200mg、400mg、600mg和安慰劑組。用藥4周后，血尿酸顯著下降，下降幅度依次為16%、22%、30%。另外一項Lesinurad聯(lián)合非布司他的一期臨床研究[29]顯示，所有20位受試者血尿酸均達標(＜0.36mmol/L)。故Lesinurad與其他不同作用機制的降尿酸藥物聯(lián)合使用表現(xiàn)出較好的療效。但缺乏長期研究以證實其安全性及療效，在腎功能不全患者中的應(yīng)用也缺乏資料。

促進尿酸排泄藥物的安全性

1. 苯溴馬隆

1.1 肝毒性 苯溴馬隆在20世紀90年代初引進我國，臨床使用至今。2003年，歐洲有研究報道了4例苯溴馬隆誘導(dǎo)的肝毒性，經(jīng)專家評價認為只有1例與苯溴馬隆有關(guān)。苯溴馬隆的整體肝功能不良發(fā)生率僅為每10萬張?zhí)幏桨l(fā)生1例。文獻報道，苯溴馬隆導(dǎo)致肝毒性的原因之一可能是它可以影響肝細胞線粒體功能和結(jié)構(gòu)[30]。為了降低肝毒性風險，苯溴馬隆應(yīng)從小劑量開始使用，并定期監(jiān)測肝功能。在既往有肝臟疾病或飲酒史的患者中，苯溴馬隆產(chǎn)生肝毒性的風險增加，故應(yīng)慎用。同時應(yīng)避免苯溴馬隆與其他肝毒性藥物聯(lián)合使用。

1.2 藥物相互作用 如前所述苯溴馬隆主要通過肝臟細胞色素P450酶同工酶CYP2C9代謝，是CYP2C9的中效抑制劑。故苯溴馬隆可與經(jīng)過CYP450酶系代謝的藥物發(fā)生相互作用，如華法令、磺脲類藥物及苯妥英鈉等。苯溴馬隆可增加華法令的抗凝作用，故聯(lián)合使用時應(yīng)注意降低華法令的劑量并定期監(jiān)測凝血功能。苯溴馬隆和磺脲類藥物或苯妥英鈉聯(lián)合使用時應(yīng)注意監(jiān)測血糖及苯妥英鈉血藥濃度。

1.3 CYP2C9基因多態(tài)性 CYP2C9基因具有遺傳多態(tài)性，已在其亞型CYP2C9*2和CYP2C9*3中發(fā)現(xiàn)慢代謝型等位基因，亞洲人群的發(fā)生率約為1%～7%(y-1 52.53)。已有研究發(fā)現(xiàn)，與CYP2C9*3雜合子和CYP2C9*1純合子相比，CYP2C9*3純合子出現(xiàn)顯著苯溴馬隆血藥濃度升高，6-羥苯溴馬隆/苯溴馬隆比例下降，提示CYP2C9基因變異將導(dǎo)致苯溴馬隆代謝障礙[31]。故使用苯溴馬隆時應(yīng)注意考慮CYP2C9基因多態(tài)性而產(chǎn)生的個體差異。目前，暫無研究證實CYP2C9基因多態(tài)性與苯溴馬隆誘導(dǎo)的肝細胞毒性相關(guān)。

1.4 其他藥物不良反應(yīng)及禁忌證 苯溴馬隆的耐受性一般良好，可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。苯溴馬隆禁用于對藥物過敏、重度腎功能不全[eGFR＜20m l/(m in·1.73m2)]的患者，慎用于嚴重腎結(jié)石的患者。另外，妊娠及哺乳也屬禁用。由于無癥狀泌尿系結(jié)石較易漏診，尚無可靠數(shù)據(jù)評估促尿酸排泄藥物與泌尿系結(jié)石發(fā)生風險之間的關(guān)系，但只要合理使用，適當堿化尿液(尿PH值6.2～6.9)和保持充足的尿量，可以避免尿酸鹽結(jié)晶在腎小管的析出而形成結(jié)石的風險。

2. 丙磺舒

2.1 藥物不良反應(yīng)及禁忌證 丙磺舒早在1949年即被合成使用。1955年，一項針對丙磺舒毒副作用的大型研究顯示，其對造血系統(tǒng)、肝臟及腎臟的毒副作用非常小。其余不良反應(yīng)包括腹部絞痛、發(fā)熱、皮疹、肌痛、氣短、頭痛、惡心及嘔吐等。其中胃腸道不良反應(yīng)最多，故有消化性潰瘍病史的患者不推薦使用。丙磺舒最嚴重的不良反應(yīng)是1957年報道的丙磺舒過敏所致胎兒大面積肝壞死[32]。由于可抑制腎臟尿酸重吸收，丙磺舒可導(dǎo)致或加重腎臟尿酸鹽結(jié)石的發(fā)生發(fā)展。故患者使用丙磺舒時應(yīng)注意攝入足量水分以增加尿液，防止腎結(jié)石形成，必要時同時堿化尿液。有尿酸結(jié)石的患者不宜使用丙磺舒。另外，丙磺舒可以導(dǎo)致急性痛風的發(fā)作，報道稱發(fā)生率約為20%。故該藥物不用于急性痛風發(fā)作期或者應(yīng)該與秋水仙堿或非甾體類抗炎藥聯(lián)合使用以預(yù)防發(fā)作。丙磺舒不用于中、重度腎功能不全患者。

2.2 藥物相互作用 由于可以抑制腎小管的重吸收及分泌功能，丙磺舒可與許多藥物發(fā)生相互作用。丙磺舒可以抑制青霉素及頭孢菌素類抗生素經(jīng)腎臟排泌。這也是幾十年前丙磺舒的主要作用之一，即提高此類抗生素的血藥濃度，從而減少藥物劑量。同理，丙磺舒還可以增加阿昔洛韋和更昔洛韋的血藥濃度，但尚無研究證實是否因此而增加藥物毒副作用。丙磺舒導(dǎo)致腎臟廓清率降低還可誘導(dǎo)磺脲類藥物低血糖反應(yīng)的發(fā)生。如前所述，丙磺舒可以增加別嘌醇經(jīng)腎臟排泄，聯(lián)合使用時降尿酸作用會加強。此外，丙磺舒還可影響吲哚美辛、甲氨蝶呤、呋塞米、奧氮平等藥物的代謝，應(yīng)注意避免聯(lián)合使用。

3. Lesinurad

目前，尚缺乏Lesinurad的安全性數(shù)據(jù)，臨床試驗尚未發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致的嚴重不良反應(yīng)。常見不良反應(yīng)有腹瀉、便秘、頭痛等。Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，lesinuard與別嘌醇或非布司他聯(lián)用耐受性良好。

結(jié) 語

HUA與痛風、高血壓、肥胖、血脂異常等代謝性疾病密切相關(guān)，已成為嚴重危害人類身體健康的疾病之一。近年來，HUA的發(fā)病率逐年攀升，其防治效果卻不容樂觀。由于90%的HUA源于尿酸排泄障礙，故促尿酸排泄藥物在HUA防治中極其重要。然而因?qū)λ幬锇踩缘膿鷳n等原因，限制了現(xiàn)有的這類型藥物的積極應(yīng)用。新型促尿酸排泄藥物有望在療效、藥物安全性等方面有更好的表現(xiàn)。目前，正在研究的URAT1抑制劑還有Tranilast、 RDEA3170、 UR-1102、 KUX1151和 RLBN1001等。未來可能找到新的促進尿酸排泄干預(yù)靶點，屆時可能將有更多新型藥物面市，使臨床醫(yī)生有更多選擇。

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