抑制尿酸合成藥物的療效與安全性評價(jià)

青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 杜娜 王顏剛

引 言

痛風(fēng)(gout)是一種單尿鈉酸鹽(monosodium urate，MSU)在關(guān)節(jié)及其周圍組織等部位沉積所致的晶體相關(guān)性疾病，與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。隨著我國人民生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)的發(fā)病率有逐年增高的趨勢[1]。高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次檢測空腹血尿酸水平，男性和絕經(jīng)后女性＞420μmol/L(7.0mg/dl)、絕經(jīng)前女性＞350μmol/L(5.8mg/dl)。約有10%的高尿酸血癥患者會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)，血尿酸是痛風(fēng)發(fā)展的重要因素。研究表明，高尿酸血癥是心血管疾病、腦卒中、慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2,3]。因而降尿酸治療對于高尿酸血癥和痛風(fēng)患者至關(guān)重要。對于痛風(fēng)發(fā)作間歇期及無癥狀高尿酸血癥，血尿酸的目標(biāo)值在360μmol/L(6mg/dl)以下，以預(yù)防急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作；對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，血尿酸水平宜低于300μmol/L(5mg/dl)。

治療高尿酸血癥的藥物主要分為：①抑制尿酸合成的藥物，如黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitor，XO I)——?jiǎng)e嘌醇(a l l o p u r i n o l)、非布司他(febuxostat)；②促進(jìn)尿酸排泄的藥物，如苯溴馬隆、苯磺舒、苯磺唑酮、尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(urate- anion transporter 1，URAT1)抑制劑；③促進(jìn)尿酸分解的藥物，如尿酸氧化酶。臨床醫(yī)生通常需要根據(jù)患者的腎功能、24h尿酸排泄量以及患者的綜合情況進(jìn)行藥物的選擇。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American college of rheumatology，ACR)痛風(fēng)治療指南[4]將別嘌醇和非布司他作為降尿酸的首選藥物。別嘌醇的結(jié)構(gòu)類似于嘌呤，作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制尿酸合成，有效降低尿酸水平，但是其毒副作用較大，約有2%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中20%的患者死亡[5]。2009年非布司他作為一種新型降尿酸藥物由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and D rug Adm inistration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市，其療效與別嘌醇相當(dāng)且不良反應(yīng)少，適用于有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥患者，但不推薦用于無癥狀高尿酸血癥的治療。直至2013年非布司他才在中國上市，其在中國的應(yīng)用缺乏公開的臨床依據(jù)。為此，本文將近年抑制尿酸合成藥物別嘌醇和非布司他的療效及其安全性的臨床現(xiàn)狀綜述如下。

臨床常見的抑制尿酸合成的藥物及其作用機(jī)制

1. 別嘌醇

別嘌醇是次黃嘌呤的異構(gòu)體，是黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)的自殺性底物，能夠與XO底物競爭性結(jié)合XO活性位點(diǎn)鉬蝶呤(molybdopterin，M o-pt)。氧化酶區(qū)的Mo-pt可分別催化次黃嘌呤和黃嘌呤羥基化生成相應(yīng)的黃嘌呤和尿酸。當(dāng)別嘌醇競爭性結(jié)合M o-pt位點(diǎn)后，6價(jià)鉬被還原為4價(jià)鉬，同時(shí)別嘌醇氧化成別黃嘌呤，后者能與還原態(tài)XO的4價(jià)鉬結(jié)合形成惰性的別黃嘌呤-鉬復(fù)合體，使XO的催化活性消失，阻止了次黃嘌呤和黃嘌呤通過XO氧化成尿酸，從而減少尿酸合成。而同時(shí)別嘌醇能夠?qū)S嘌呤氧化酶之外的酶產(chǎn)生影響，產(chǎn)生與別嘌醇、別黃嘌呤類似的毒副作用，這也是別嘌醇諸多不良反應(yīng)的一個(gè)重要原因[6]。

2. 非布司他

非布司他是一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑[7]，2009年由美國FDA批準(zhǔn)上市，2013年非布司他在中國上市。

非布司他不含嘌呤環(huán)，其結(jié)構(gòu)與別嘌醇略有不同，對XO具有更高的選擇性和活性[8]。非布司他與XO的結(jié)合不依賴于鉬的氧化還原狀態(tài)，與6價(jià)鉬和4價(jià)鉬都能形成穩(wěn)定的復(fù)合體，不會(huì)隨M o-pt的自動(dòng)氧化而失效，作用時(shí)間較長，降尿酸能力較別嘌醇強(qiáng)而持久[9]。

抑制尿酸合成藥物的療效

1. 別嘌醇

別嘌醇自1964年上市以來一直是美國FDA批準(zhǔn)的用于治療高尿酸血癥的藥物。臨床主要用于治療：①原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血癥；②反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)者；③痛風(fēng)石；④尿酸性腎結(jié)石和(或)尿酸性腎??；⑤有腎功能不全的高尿酸血癥。2012年ACR痛風(fēng)治療指南指出，別嘌醇降尿酸的起始劑量不應(yīng)超過100mg/d，合并中、重度慢性腎功能不全的患者應(yīng)從更小劑量(50mg/d)開始，之后每2～5周可增加1次劑量，直至血尿酸水平控制在目標(biāo)范圍；維持劑量可超過300mg/d，有時(shí)為了達(dá)到預(yù)定的治療目標(biāo)，可將別嘌醇的劑量逐漸增加到900mg/d，但是合并腎功能不全的患者需要減少別嘌醇的用量。兒童繼發(fā)性高尿酸血癥的推薦劑量為：6歲以下兒童每次50mg，每日1～3次；6～10歲兒童每次100mg，每日1～3次，劑量根據(jù)情況酌情調(diào)整，同時(shí)注意多飲水、堿化尿液。

一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[10]證實(shí)，對于合并輕至中度慢性腎臟病的高尿酸血癥患者，別嘌醇可顯著降低血尿酸水平。別嘌醇的劑量在100～300mg/d之間是相對安全的，降低血尿酸水平能夠延緩腎功能的下降。另有研究[11]表明，別嘌醇能夠有效降低血尿酸水平，同時(shí)能夠減少活性氧的生成，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率。

不過，仍有相當(dāng)比例的高尿酸血癥患者應(yīng)用別嘌醇治療不能達(dá)到推薦的血尿酸水平控制目標(biāo)[12]。

2. 非布司他

非布司他可選擇性抑制黃嘌呤氧化酶，其降尿酸水平比別嘌醇更強(qiáng)更快速[13]，且不良反應(yīng)較少。非布司他主要適用于對別嘌醇不耐受或腎功能受損的高尿酸血癥患者。用于治療有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥時(shí)，非布司他的推薦起始劑量為40mg/d，伴有輕、中度腎功能損害的患者不需要調(diào)整藥物劑量，用藥2周后，血尿酸水平仍高于6mg/dl者，增加用藥劑量至80mg/d。目前，國內(nèi)外已進(jìn)行多項(xiàng)非布司他的多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，對其療效進(jìn)行了評價(jià)。

FACT研究[5]為期52周，將760例血尿酸水平高于480mmol/L(8.0mg/d l)的痛風(fēng)患者納入研究，隨機(jī)分為3組，分別給予非布司他80m g/d、120m g/d和別嘌醇300mg/d。研究結(jié)果顯示，三組患者血尿酸水平低于6.0mg/d l的比例分別為53%、62%和21%(不同劑量非布司他組與別嘌醇組比較，80mg及更高劑量才有明顯差異)；各組患者痛風(fēng)急性發(fā)作的頻率均降低，分別為64%、70%和64%，各組間比較無明顯差異。研究結(jié)果表明，非布司他80m g/d、120mg/d組降低尿酸的效果優(yōu)于常規(guī)劑量的別嘌醇治療組，而降低痛風(fēng)發(fā)作方面與別嘌醇無差異。

APEX研究[14]是一項(xiàng)為期28周的臨床試驗(yàn)，納入了1072例高尿酸血癥和痛風(fēng)患者，對非布司他(80mg/d、120mg/d和240mg/d)、別嘌醇(100mg/d、300mg/d)以及安慰劑降尿酸的療效及安全性進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，不同劑量非布司他組(80mg/d、120mg/d和240mg/d)血尿酸水平降到6.0mg/dl的比例分別為48%、65%和69%，而別嘌醇組為22%，安慰劑組為0%。在合并腎功能損害的患者中，血尿酸水平低于6.0mg/dl的比例分別為：非布司他80mg/d(44%)、120mg/d(45%)、240 mg/d(60%)以及別嘌醇100mg/d(0%)。研究表明，與別嘌醇和安慰劑相比較，非布司他降尿酸水平在大劑量時(shí)更有效，尤其對于合并腎功能損害的患者，非布司他的療效更確切，安全性更高。

國內(nèi)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床研究[15]對非布司他和別嘌醇降低痛風(fēng)患者血尿酸水平的療效和安全性進(jìn)行了比較，該研究為期24周，包含12個(gè)臨床中心。將486例痛風(fēng)患者隨機(jī)分為非布司他40mg/d、80m g/d和別嘌醇300mg/d組，觀察第24周末血尿酸水平低于6.0mg/d l的患者比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組達(dá)標(biāo)率分別為49.06%、65.38%和43.67%，非布司他80mg/d組優(yōu)于非布司他40mg/d組和別嘌醇300mg/d組，非布司他40mg/d組降尿酸水平與別嘌醇300mg/d組相當(dāng)，但其導(dǎo)致肝功能異常的不良反應(yīng)較少。

抑制尿酸合成藥物的安全性

抑制尿酸合成藥物與其他降尿酸藥物相比，雖然有諸多優(yōu)勢，但臨床應(yīng)用中尚可見別嘌醇和非布司他的不足之處。

1. 別嘌醇的不良反應(yīng)

別嘌醇自問世以來，一直作為降尿酸治療的首選藥物，但是隨著臨床中的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的發(fā)生率也逐漸增多。約有2%患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中20%患者死亡。別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均由腎臟排泄，肝腎功能不全的患者使用別嘌醇后，因藥物在體內(nèi)的代謝途徑受限，不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均可能增加，臨床上需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥劑量。

別嘌醇主要有皮膚的不良反應(yīng)，如剝脫性皮炎、大皰性皮疹、重癥滲出性多形紅斑(Stevens-Jihnson synd rom e，SJS)、別嘌醇過敏綜合征(allopurino l hypersensitivity syndrome， AHS)等，以及發(fā)熱、肝腎功能損傷、血液系統(tǒng)損害、末梢神經(jīng)炎等，其中約有5%的患者對別嘌醇不能耐受，治療過程中應(yīng)注意密切監(jiān)測。

其中皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率約5%，死亡率約30%～50%[16,17]。AHS又稱藥物超敏綜合征(d rug hypersensitively syndrome，DHS)，主要癥狀為皮疹和肝腎功能損害，以及發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高等。國內(nèi)外多個(gè)研究[18,19]證實(shí)，中國、泰國、韓國人群的HLA-B* 5801等位基因頻率較高，該基因與別嘌醇所致的皮膚不良反應(yīng)相關(guān)。HLA-B* 5801等位基因陽性者發(fā)生別嘌醇誘導(dǎo)的皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較大。2012年ACR痛風(fēng)治療指南[4]指出中國、泰國等亞裔人群應(yīng)用別嘌醇前應(yīng)進(jìn)行HLA-B* 5801等位基因檢測，陽性者應(yīng)避免應(yīng)用該藥，防止發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。

臨床上曾經(jīng)報(bào)道別嘌醇致急性肝損害[20]，其可能原因是藥物對肝細(xì)胞的直接損傷作用及代謝的影響，合并肝臟疾病者應(yīng)慎用別嘌醇，用藥過程中應(yīng)定期檢查肝功能，發(fā)現(xiàn)肝功能異常后，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行保肝治療。同時(shí)，別嘌醇可能對消化系統(tǒng)具有刺激作用，胃潰瘍患者應(yīng)慎用此藥，防止消化道出血。

Naoyuki等[21]的研究表明，應(yīng)用別嘌醇治療痛風(fēng)時(shí)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，改用非布司他后較為安全。

2. 非布司他的不良反應(yīng)

非布司他對其他嘌呤、嘧啶代謝的酶無明顯活性，不會(huì)對黃嘌呤氧化酶之外的酶產(chǎn)生影響，不會(huì)產(chǎn)生與別嘌醇、別黃嘌呤類似的毒副作用，安全性較高[7]。非布司他主要經(jīng)過肝臟代謝，患者的腎功能對藥物代謝沒有影響，非布司他對腎臟的影響遠(yuǎn)低于同類降尿酸藥物，對于有腎臟疾病的患者安全性較高。非布司他適用于輕、中度腎功能損害的患者，而不需要調(diào)整用藥劑量。非布司他上市前的研究[5,14]表明，其常見的不良反應(yīng)包括肝功能異常(3.5%)、腹瀉(2.7%)、頭痛(1.8%)、惡心(1.7%)、嘔吐及藥疹(1.5%)等。

2012年美國康涅狄格大學(xué)健康中心的Abeles[22]首次報(bào)道了非布司他的過敏反應(yīng)，該高尿酸血癥患者同時(shí)患有痛風(fēng)、中度腎功能不全，應(yīng)用別嘌醇(100mg/d)2周后，面部出現(xiàn)皮疹而自行停藥，停藥后皮疹消失；改用非布司他(由40mg/d逐漸加量至80mg/d)數(shù)天后，患者出現(xiàn)皮膚彌漫性瘙癢伴疲勞不適，舌部變紅、刺痛，停用非布司他2周后檢測血肌酐值明顯升高[2.8mg/dl(247.5μmol/l)]，外周血嗜酸性粒細(xì)胞明顯增加(16%)，然而血尿酸值卻降至正常[5.8mg/dl(345μmol/L)]，給予強(qiáng)的松治療后血肌酐水平逐漸恢復(fù)正常。

在F A C T、A P E X 研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行的CONFIRMS研究[23]，比較了非布司他與別嘌醇的療效及安全性，尤其是對輕、中度腎損害患者的療效、安全性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)對于輕、中度腎功能不全的患者，非布司他降尿酸的效果及安全性優(yōu)于別嘌醇。M ayer等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，合并不同程度腎功能不全的高尿酸血癥、痛風(fēng)患者接受非布司他80mg/d治療后血尿酸水平能夠減少55%～64%，患者對非布司他的耐受性較好。非布司他對于合并腎功能不全的高尿酸血癥、痛風(fēng)患者的療效肯定，安全性好。

隨著臨床上非布司他的廣泛應(yīng)用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)非布司他治療高尿酸血癥時(shí)的心血管不良反應(yīng)，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心動(dòng)過緩等。APEX研究顯示，非布司他的不良反應(yīng)多較輕，非布司他240mg/d組最常見的不良反應(yīng)為腹瀉和眩暈，對于具有潛在心血管病史或高危因素的患者，非布司他的心血管事件發(fā)生率高于別嘌醇組。FACT試驗(yàn)研究中，非布司他組的心血管事件發(fā)生率高于其他藥物組。既往研究證實(shí)，高尿酸血癥是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是應(yīng)用非布司他降尿酸治療后心血管事件發(fā)生率仍然較高，這是否與血尿酸水平下降過多、過快以致氧化應(yīng)激發(fā)生相關(guān)，仍有待進(jìn)一步研究。

非布司他的降尿酸作用與別嘌醇相當(dāng)甚至優(yōu)于別嘌醇，但是其藥疹及腎功能損害的發(fā)生率明顯低于別嘌醇，非布司他的療效遠(yuǎn)大于其不良反應(yīng)[25]，在臨床的應(yīng)用具有廣闊前景。

結(jié) 語

隨著高尿酸血癥、痛風(fēng)的患病率逐年增高，各種新的降尿酸藥物不斷研發(fā)、上市，臨床醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)患者的病情及HUA分型、藥物的療效、安全性等進(jìn)行藥物的選擇，為患者提供最佳治療方案。2010年一篇短期研究(52周)結(jié)果提示，80mg/d非布司他與200～300mg/d別嘌醇的心血管不良事件發(fā)生率相當(dāng)，但對120mg/d非布司他的結(jié)果未見報(bào)道[26]。2011年美國第四季度FDA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)(AERS)數(shù)據(jù)庫中，有21例非布司他相關(guān)的心血管血栓栓塞不良反應(yīng)報(bào)道，其中14例需住院觀察治療，3例嚴(yán)重威脅生命、需要干預(yù)治療預(yù)防永久損傷，其中8例患者死亡；結(jié)果提示非布司他與心血管血栓栓塞的不良反應(yīng)明確相關(guān)，不良反應(yīng)的發(fā)生率明確高于現(xiàn)有的報(bào)告率[27]。一項(xiàng)5年的開放性研究中，患者服用40～120mg/d非布司他后，5%的患者出現(xiàn)心血管不良事件。而與種族有關(guān)的研究提示非洲裔美國人在40mg/d組中，也出現(xiàn)了嚴(yán)重的心臟損害[28]。

回顧2005年，非布司他上市前與別嘌醇的對照研究中提到，在第一次非布司他的RCT研究中，明確提出了非布司他與心血管不良事件的相關(guān)性，4例心血管事件相關(guān)的死亡病例均發(fā)生在非布司他組，而別嘌醇組無病例出現(xiàn)[29]。對非布司他相關(guān)的RCT研究結(jié)果提示：非布司他相關(guān)的心血管不良事件的發(fā)生率為1.3%～2%，而別嘌醇相關(guān)的心血管不良事件的發(fā)生率為0.4%～0.9%；非布司他相關(guān)的心血管死亡率為0%～1%，而別嘌醇相關(guān)的心血管死亡率為0%～0.4%；進(jìn)一步的Meta分析中，把40mg/d、80mg/d、120mg/d的非布司他與別嘌醇組(200/300mg)進(jìn)行比較，非布司他的心血管不良事件發(fā)生率是別嘌醇組的1.7倍，是對照組的2.5倍[30]。因此，非布司他后續(xù)的藥物不良反應(yīng)研究中，未關(guān)注非布司他相關(guān)的心血管不良反應(yīng)，在臨床使用中也未明確提示，可能具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

[1] 苗志敏,趙世華,王顏剛,等.山東沿海居民高尿酸血癥及痛風(fēng)的流行病學(xué)調(diào)查[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2006, 22： 421-425.

[2] Gur M, Sahin DY, Elbasan Z, et al. Uric acid and high sensitive C-reactive protein are associated w ith subclinical thoracic aortic atherosclerosis[J]. J Cardiol, 2013, 61： 144-148.

[3] Yamada T, Fukatsu M, Suzuki S, et al. Elevated serum uric acid predicts chronic kidney disease[J]. Am J Med Sci, 2011, 342： 461-466.

[4] Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1： systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J]. Arthritis Care Res(Hoboken), 2012, 64： 1431-1446.

[5] Becker MA, Schumacher HRJr, Wortmann RL, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients w ith hyperuricemia and gout[J]. N Engl J Med, 2005, 353： 2450-2461.

[6] Horiuchi H, Ota M, Nishimura S, et al. Allopurinol induces renal toxicity by impairing pyrimidine metabolism in mice[J]. Life Sci, 2000, 66： 2051-2070.

[7] Takano Y, Hase-Aoki K, Horiuchi H, et al. Selectivity of febuxostat, a novel non-purine inhibitor of xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase[J]. Life Sci, 2005, 76： 1835-1847.

[8] Okamoto K, Eger BT, Nishino T, et al. An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibition[J]. J Biol Chem, 2003, 278： 1848-1855.

[9] Khosravan R, Grabow ski BA, Wu JT, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of febuxostat, a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase, in a dose escalation study in healthy subjects[J]. Clin Pharmacokinet, 2006, 45： 821-841.

[10] Siu YP, Leung KT, Tong MK, et al. Use of allopurinol in slow ing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level[J]. Am J Kidney Dis, 2006, 47： 51-59.

[11] Wei L, Mackenzie IS, Chen Y, et al. Impact of allopurinol use on urate concentration and cardiovascular outcome[J]. Br J Clin Pharmacol, 2011, 71： 600-607.

[12] Pal B, Foxall M, Dysart T, et al. How is gout managed in primary care? A review of current practice and proposed guidelines[J]. Clin Rheumatol, 2000, 19： 21-25.

[13] Ye P, Yang S, Zhang W, et al. Efficacy and tolerability of febuxostat in hyperuricemic patients with or without gout： a systematic review and metaanalysis[J]. Clin Ther, 2013, 35： 180-189.

[14] Schumacher HR Jr, Becker MA, wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout： a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial[J]. Arthritis Rheum, 2008, 59： 1540-1548.

[15] 王麗英,趙燕,鄭毅,等.隨機(jī)雙盲三模擬對照多中心臨床研究非布司他降低痛風(fēng)患者高尿酸水平的療效和安全性[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2013, 2798-2803.

[16] Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis： assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study[J]. J Invest Dermatol, 2008, 128： 35-44.

[17] Lee HY, Ariyasinghe JT, Thirumoorthy T. A llopurinol hypersensitivity syndrome： a preventable severe cutaneous adverse reaction?[J]. Singapore Med J, 2008, 49： 384-387.

[18] Tassaneeyakul W, Jantararoungtong T, Chen P, et al. Strong association between HLA-B*5801 and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population[J]. Pharmacogenet Genomics, 2009, 19： 704-709.

[19] Hung SI, Chung WH, Liou LB, et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102： 4134-4139.

[20] Gonzalez U, Reyes E, Kershenovich J, et al. Hypersensitivity syndrome caused by allopurinol. A case of massive hepatic necrosis[J]. Rev Invest Clin, 1995, 47： 409-413.

[21] Naoyuki K, Shin F, Toshikazu H, et al. Placebo-controlled, double-blind study of the non-purine-selective xanthine oxidase inhibitor Febuxostat(TMX-67)in patients with hyperuricemia including those with gout in Japan： phase 3 clinical study[J]. J Clin Rheumatol, 2011, 17： S19-26.

[22] Abeles AM. Febuxostat hypersensitivity[J]. J Rheumatol, 2012, 39： 659.

[23] Schumacher HRJr, Becker MA, et al. Febuxostat in the treatment of gout： 5-yr f i ndings of the FOCUS ef f i cacy and safety study[J]. Rheumatology(Oxford), 2009, 48： 188-194.

[24] M ayer MD, Khosravan R, Vernillet L, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat, a new non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase in subjects with renal impairment[J]. Am J Ther, 2005, 12： 22-34.

[25] Burns CM, Wortmann RL. Gout therapeutics： new drugs for an old disease[J]. Lancet, 2011, 377： 165-177.

[26] Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR, et al. The urate-loweringef f i cacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemiaof gout： the CONFIRMS trial[J]. Arthritis Res Ther, 2010, 12(2)： R63.

[29] Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL, et al. Febuxostatcompared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout[J]. N Engl J Med, 2005, 353(23)： 2450-2461.

[27] Gandhi PK, Gentry WM, Bottorff MB. Cardiovascular thromboembolicevents associated with febuxostat： investigation of cases from the FDA adverse event reporting system database[J]. SeminArthritis Rheum, 2013, 42(6)： 562-566.

[28] Schumacher HR Jr, Becker MA, Lloyd E, et al. Febuxostat in thetreatment of gout： 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safetystudy[J]. Rheumatology(Oxford), 2009, 48(2)： 188-194.

[30] Singh JA. Advances in gout： some answers, more questions[J].Arthritis Res Ther, 2010, 12(5)： 136.