子宮內(nèi)膜容受性及相關(guān)藥物影響的研究進(jìn)展

李峰，任偉聊城市婦幼保健院生殖中心，山東聊城　252000

子宮內(nèi)膜容受性及相關(guān)藥物影響的研究進(jìn)展

李峰，任偉
聊城市婦幼保健院生殖中心，山東聊城252000

[摘要]子宮內(nèi)膜容受性是母體子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力,是決定胚胎能否順利著床的關(guān)鍵因素，容受性的高低可影響胚胎種植率及臨床妊娠率。因此對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)研究越來(lái)越重視，由于目前相關(guān)藥物對(duì)其的影響研究報(bào)道較少，且具體作用機(jī)制尚未明確，導(dǎo)致對(duì)其認(rèn)識(shí)不深入。該研究分別從相關(guān)指標(biāo)及藥物治療方面對(duì)子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜的容受性；相關(guān)藥物；妊娠率

子宮內(nèi)膜容受性，是母體子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力，是保證孕卵著床、胎兒及胎盤發(fā)育的重要環(huán)節(jié)，也是決定胚胎能否順利著床的關(guān)鍵因素。目前關(guān)于因子宮內(nèi)膜容受性低的病因和它的具體的機(jī)制還沒(méi)有明確，因此，增加子宮內(nèi)膜的厚度和改善子宮內(nèi)膜的血流等，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)改善子宮內(nèi)膜容受性主要措施[1]。子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)因素及藥物的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1　與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的研究指標(biāo)

1.1超聲學(xué)指標(biāo)

Jarvela等[2]報(bào)道，子宮內(nèi)膜的形態(tài)與妊娠結(jié)局相關(guān)，研究表明子宮內(nèi)膜的類型、厚度、容積以及子宮內(nèi)膜的血流可以初步反映子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)，且現(xiàn)已經(jīng)成為預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜容受性的常用簡(jiǎn)便參數(shù)。也有報(bào)道，子宮內(nèi)膜的形態(tài)與妊娠結(jié)局有相關(guān)性，注射絨促性素前子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)三線征的患者妊娠率可達(dá)44.8%。有數(shù)據(jù)顯示，測(cè)定子宮內(nèi)膜容積＜2 mL時(shí)胚胎著床率和臨床妊娠率較低。當(dāng)PI、RI數(shù)值過(guò)高，反映子宮動(dòng)脈血流的減少，血流阻力增高，子宮血流灌注差[3]，可能也是導(dǎo)致妊娠率低下的原因之一。

1.2甾體激素的指標(biāo)

莫玉俏等[4]報(bào)道，子宮內(nèi)膜的容受性的減低與高雌激素水平以及雌、孕激素比值的改變有關(guān)。成功的妊娠，除了要求受精卵和子宮內(nèi)膜同步發(fā)育外，還要求妊娠患者的體內(nèi)必需有足夠的甾體激素。甾體激素是胚泡著床的啟動(dòng)因素，子宮內(nèi)膜在卵巢甾體激素的影響下，呈現(xiàn)周期性的變化。雌、孕激素水平的比例失調(diào)可直接影響子宮內(nèi)膜自身或其它受體的表達(dá)。雌激素水平較低可使子宮的窗口期延長(zhǎng)，雌激素水平若高則可使其很快關(guān)閉。

1.3相關(guān)因子指標(biāo)

研究報(bào)道[5]，與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的分子標(biāo)志有：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、白血病抑制因子(LIF)、肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子( HB-EGF)、整合素等。研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞功能的正常妊娠生理過(guò)程中，GM-CSF是重要細(xì)胞因子之一，宮腔與輸卵管上皮分泌的GM-CSF可以促進(jìn)胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞的增生，有利于囊胚的形成與種植，也有利于子宮內(nèi)膜容受性的提高以及改善子宮內(nèi)膜的狀態(tài)。LIF的高表達(dá)能夠改變患者子宮內(nèi)膜容受性的狀態(tài)，提高著床率，且HB-EGF在種植窗期子宮內(nèi)膜的表達(dá)是胚泡種植的先決和必要條件。整合素也是評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性高低的良好指標(biāo)，且整合素與子宮內(nèi)膜對(duì)胚泡的容受性相關(guān)。且其在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞表面上的特異性表達(dá)，有助于由非黏附狀態(tài)向黏附狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。

1.4相關(guān)基因的研究

胚胎著床是多因素共同作用的復(fù)雜過(guò)程。隨著對(duì)著床分子機(jī)制的深入研究，越來(lái)越多的人認(rèn)為基因芯片技術(shù)可以使用在分子水平整體的研究子宮內(nèi)膜容受過(guò)程中。層粘連蛋白（1aminin，LAM），廣泛分布于基底膜的透明層，具有廣泛的生物學(xué)作用。有研究發(fā)現(xiàn)LAM分布在子宮內(nèi)膜腺上皮的基底膜，它隨著月經(jīng)的表達(dá)呈現(xiàn)周期性變化，月經(jīng)期和增殖期，它的表達(dá)不太明顯，但是在月經(jīng)中期的時(shí)候，而且與前期相比，差異明顯，而且其具有介導(dǎo)粘附、促細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)和增殖等功能，對(duì)于子宮內(nèi)膜功能的調(diào)節(jié)和胚胎著床及胎盤形成有著重要的作用和影響。S100P[6]是S100家族的一分子，它是從胎盤中分離而來(lái)的。有研究證實(shí)，通過(guò)基因芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)S100P在子宮內(nèi)膜容受窗期特異性呈現(xiàn)出高表達(dá)，這就可能提示S100P在子宮內(nèi)膜容受性的形成過(guò)程中起著重要作用，只是它與胚胎種植的關(guān)系，暫時(shí)還不能確定。

2　各類促排卵藥物對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響

2.1克羅米芬

子宮內(nèi)膜與卵泡發(fā)育兩者必須同步進(jìn)行，才有能力接受胚胎植入，這種能力就是子宮內(nèi)膜容受性?？肆_米芬[7]為促卵泡首選藥，但有對(duì)抗雌激素的作用，影響內(nèi)膜的增長(zhǎng)及宮頸粘液的性狀，從而影響妊娠率。子宮內(nèi)膜是雌激素及孕激素發(fā)揮作用的最直接的靶器官，克羅米芬抗雌激素的作用對(duì)子宮內(nèi)膜的容受性造成了一定的損害，從而導(dǎo)致臨床上的高排卵率、低妊娠率。

2.2來(lái)曲唑

研究報(bào)道［8］，來(lái)曲唑促排卵周期對(duì)子宮內(nèi)膜的厚度、形態(tài)及容受性無(wú)不良影響，是因來(lái)曲唑，屬于芳香化酶抑制劑的一種，其特點(diǎn)是，其半衰期短、不占據(jù)雌激素的受體。臨床證明芳香化酶抑制劑，可以改善子宮內(nèi)膜的容受性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，提高胚胎的著床率。但對(duì)來(lái)曲唑是否可以增加臨床妊娠率的問(wèn)題現(xiàn)在還存在著爭(zhēng)論，需要等待今后更深入的探索研究。

2.3注射用尿促性素

文獻(xiàn)報(bào)道[9]，在凍胚移植周期中，應(yīng)用尿促性素進(jìn)行內(nèi)膜的準(zhǔn)備,所需周期時(shí)間短,臨床妊娠率高。尿促性素是一種良好的促排卵藥物，可以產(chǎn)生良好的激素環(huán)境，對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響作用不大，注射用尿促性素是促性腺激素的一種，是在絕經(jīng)期婦女的尿液中提取出來(lái)的一種促性腺激素，尿促性素通過(guò)抑制芳香化酶的作用，使體內(nèi)雌激素降低，阻斷了其負(fù)反饋的作用，增加了促性腺激素的分泌，進(jìn)而促進(jìn)了卵泡的發(fā)育。從而為胚胎著床提供良好的基礎(chǔ)條件。

3　各類藥物對(duì)子宮內(nèi)膜的改善作用

3.1中藥

丁彩飛等[10]運(yùn)用養(yǎng)血活血、補(bǔ)腎溫陽(yáng)之助孕湯，增加因克羅米芬引起的內(nèi)膜厚度低，改善子宮內(nèi)膜血流狀況，提高妊娠率，且報(bào)道，助孕湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜厚度、增加子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體、整合素等來(lái)改善其妊娠率。補(bǔ)腎益精、補(bǔ)氣養(yǎng)血及活血通絡(luò)的中藥，佐以溫腎補(bǔ)陽(yáng)、滋陰養(yǎng)肝之劑，可以使子宮內(nèi)膜的厚度顯著提高，改善子宮內(nèi)膜的血流狀況，從而提高子宮內(nèi)膜的容受性及妊娠率。據(jù)報(bào)道，丹莪婦康煎膏、增膜湯、二至天癸顆粒治療等中藥周期治療，對(duì)于促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)、改善子宮內(nèi)膜形態(tài)、降低子宮阻力及脈搏指數(shù)都有一定的幫助，進(jìn)而子宮內(nèi)膜的局部血液循環(huán)也得以加強(qiáng)。有報(bào)道，艾灸子宮、歸來(lái)等穴位，具有溫腎暖宮、調(diào)理沖任之功，不僅可促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)、發(fā)育，而且還可改善局部微循環(huán)，增加子宮血流灌注，改善內(nèi)膜的容受性，從而提高受孕率?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究表明：艾灸的方法可以促進(jìn)人體的新陳代謝，調(diào)整臟腑的功能、提高機(jī)體的免疫力，以達(dá)到防病治病的效果。

3.2補(bǔ)佳樂(lè)

研究證明[11]通過(guò)補(bǔ)充外源性的雌激素，可以改善克羅米芬誘導(dǎo)排卵時(shí)所導(dǎo)致的內(nèi)膜發(fā)育欠佳。補(bǔ)佳樂(lè)是雌激素的一種，常用于不孕患者克羅米芬的促排卵周期，通過(guò)提高子宮內(nèi)膜的厚度及宮頸黏液的評(píng)分，從而提高妊娠率補(bǔ)佳樂(lè)是天然雌激素，可以從提高宮頸黏液評(píng)分及子宮內(nèi)膜厚度，來(lái)提高妊娠率。其通過(guò)提高子宮內(nèi)膜對(duì)循環(huán)中高雌激素水平的反應(yīng)，從而達(dá)到改善子宮內(nèi)膜發(fā)育的作用。

3.3阿司匹林

郭玉琪等[12]認(rèn)為，小劑量阿司匹林能夠改善子宮內(nèi)膜類型及增加子宮內(nèi)膜厚度，其機(jī)制可能與抑制血小板活性，降低子宮動(dòng)脈血流阻力，預(yù)防微血栓形成，增加子宮動(dòng)脈血流，上調(diào)子宮內(nèi)膜的雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），從而改善子宮內(nèi)膜的容受性。應(yīng)用小劑量的阿司匹林來(lái)提高妊娠率，是通過(guò)改善子宮內(nèi)膜的類型以及子宮的動(dòng)脈血流來(lái)發(fā)揮作用。對(duì)低劑量的阿司匹林改ER的作用，目前，大多數(shù)學(xué)者是持肯定態(tài)度的，但對(duì)于它的用藥途徑和治療劑量，還沒(méi)有達(dá)成一致見(jiàn)解。

3.4萬(wàn)艾可

有報(bào)道[13]，萬(wàn)艾可可直接和間接地改善子宮內(nèi)膜容受性，是通過(guò)增加子宮、卵巢的供血，改善這一子宮內(nèi)膜的綜合狀態(tài)，提高其臨床妊娠率。萬(wàn)艾可，是通過(guò)抑制磷酸二酯酶的活性，來(lái)達(dá)到治療目的。女性陰道內(nèi)放置萬(wàn)艾可，以藥物來(lái)使子宮平滑肌及小動(dòng)脈平滑肌松弛，從而改善子宮內(nèi)膜供血，同時(shí)促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，使子宮內(nèi)膜更加適合胚胎的著床發(fā)育。

3.5其他藥物及方法

Simon等[14]證實(shí)應(yīng)用促性腺激素釋放激素拮抗劑GnRH-a，治療的患者子宮內(nèi)膜和應(yīng)用GnRH-a相比，患者更接近自然發(fā)育狀態(tài)，且與傳統(tǒng)的GnRH-a相比不良反應(yīng)較少。報(bào)道推測(cè)米非司酮能與孕激素受體結(jié)合，使孕激素?zé)o法發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致提前出現(xiàn)胞飲突，使胚胎發(fā)育時(shí)間和子宮內(nèi)膜著床期不在同一個(gè)時(shí)期內(nèi)，并且也影響了ER過(guò)早形成。雖然目前研究可以證實(shí)，芳香化酶抑制劑對(duì)于改善子宮內(nèi)膜容受性、增加胚胎著床率有一定作用。但是，對(duì)于芳香化酶抑制劑是不是能夠增加臨床妊娠率爭(zhēng)論，依然存在，這就需要作更深入的探討和研究了。

通過(guò)宮腔內(nèi)注射粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療，粒細(xì)胞落刺激因子（G-CSF），能通過(guò)自分泌或旁分泌途徑對(duì)卵巢功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。Gleicher等[15]研究報(bào)道，在輔助生殖周期中使用絨促性素，促排卵當(dāng)天，若子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm，且傳統(tǒng)雌激素等藥物治療無(wú)效者，給予G-CSF宮腔內(nèi)注射治療（5.2±1.9）d后，其內(nèi)膜厚度可增加至（9.3±2.1）mm。治療前后其子宮內(nèi)膜厚度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

4　結(jié)語(yǔ)

藥物對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響及其自身作用機(jī)制，現(xiàn)在，還無(wú)法得出一個(gè)明確的結(jié)論。具體用來(lái)提高子宮內(nèi)膜容受性治療方案，也存在一些漏洞。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用了一些方法來(lái)增加子宮內(nèi)膜的厚度，但是，具體需要的激素量及所需時(shí)間，還是沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。西藥的不良反應(yīng)，也是值得注意的一方面，這就限制了這一方案的廣泛應(yīng)用。相比來(lái)說(shuō)，中醫(yī)治療效果更好一些，中醫(yī)多采用補(bǔ)腎活血養(yǎng)血方式，綜合進(jìn)行調(diào)理，臨床療效比較令人滿意，因此，應(yīng)用頗為廣泛。了解子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)因素，利用中西醫(yī)治療的各自優(yōu)勢(shì)，標(biāo)本兼治，及時(shí)進(jìn)行臨床藥物的調(diào)用，制定合理的治療方案，提高子宮內(nèi)膜容受性。

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Research Progress of Endometrial Receptivity and the Effects of Drugs

LI Feng, REN Wei
Reproductive Center, Liaocheng Maternal and Child Health Hospital, Liaocheng, Shandong Province, 252000 China

[Abstract]Endometrial receptivity is the maternal endometrium on embryo receptivity, is a key factor in deciding whether the smooth embryo implantation, receptivity level can affect embryo implantation rate and clinical pregnancy rate. Therefore, more research on endometrial receptivity more attention, due to its drug research report about the influence of less, and the exact mechanism is not yet clear, leading to its in-depth understanding. This paper reviews the role of relevant indicators and drug therapy on endometrial receptivity, in order to provide guidance for clinical treatment.

[Key words]Endometrial receptivity; Related drugs; Pregnancy rate

收稿日期：（2015-06-24）

[作者簡(jiǎn)介]李峰(1982－)，女，山東聊城人，碩士，醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥在輔助生殖技術(shù)中的研究與應(yīng)用。

[文章編號(hào)]1674-0742（2015）09（c）－0191-03

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[中圖分類號(hào)]R78