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    多指標(biāo)綜合優(yōu)化南瓜多糖片的處方工藝

    2015-12-08 08:13:50李曉娟李柱剛韓俊巖唐彥武付玉杰
    中成藥 2015年12期
    關(guān)鍵詞:壓片溶出度片劑

    李曉娟, 李柱剛*, 王 珣, 韓俊巖, 張 擘, 唐彥武, 孫 偉, 付玉杰,

    趙春建3

    (1.黑龍江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物技術(shù)研究所,黑龍江省作物與家畜分子育種重點實驗室,黑龍江 哈爾濱150086;2.黑龍江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,黑龍江哈爾濱150080;3.東北林業(yè)大學(xué)生物資源生態(tài)利用國家重點實驗室,東北林業(yè)大學(xué)林木遺傳育種國家重點實驗室,黑龍江哈爾濱150040)

    多指標(biāo)綜合優(yōu)化南瓜多糖片的處方工藝

    李曉娟1, 李柱剛1*, 王 珣1, 韓俊巖1, 張 擘1, 唐彥武2, 孫 偉2, 付玉杰3,

    趙春建3

    (1.黑龍江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物技術(shù)研究所,黑龍江省作物與家畜分子育種重點實驗室,黑龍江 哈爾濱150086;2.黑龍江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,黑龍江哈爾濱150080;3.東北林業(yè)大學(xué)生物資源生態(tài)利用國家重點實驗室,東北林業(yè)大學(xué)林木遺傳育種國家重點實驗室,黑龍江哈爾濱150040)

    目的 采用正交設(shè)計多指標(biāo)綜合評價法優(yōu)化南瓜多糖片劑的處方工藝。方法 以累積溶出度、壓片合格率以及壓片顆粒流動性為指標(biāo),運用正交設(shè)計法L9(34),結(jié)合變異系數(shù)法加權(quán)綜合評價篩選制劑處方,確定南瓜多糖片劑的制備工藝。結(jié)果 優(yōu)化所得處方工藝為南瓜多糖330.00 mg,崩解劑聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP)20.00 mg,填充劑CaHPO4200.00 mg,5%聚維酮K30(PVPK30)的95%乙醇水溶液作潤濕劑和黏合劑,1%硬脂酸鎂和2%微粉硅膠混合作潤滑劑。以此處方制備的南瓜多糖片累積溶出百分比為97.33%,壓片合格率為79.63%,休止角為33.4°。結(jié)論優(yōu)選所得處方工藝簡單可行,穩(wěn)定性好。

    變異系數(shù)法;多指標(biāo)綜合;南瓜多糖;片劑;處方工藝

    南瓜,屬葫蘆科Cucurbitaceae南瓜屬Cucurbita一年或多年生草本植物,是夏秋時節(jié)重要的蔬菜。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)很早就發(fā)現(xiàn)了南瓜具有較高的藥用價值和保健功效。中醫(yī)史書 《滇南本草》中記載,“南瓜性溫,味甘無味,入脾、胃二經(jīng),能潤肺益氣、化痰排膿、驅(qū)蟲解毒,治咳嗽、哮喘、肺癰、便秘等病癥”。現(xiàn)代研究表明,南瓜富含氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、維生素、淀粉、纖維素及微量元素等多種功能性因子,具有較高的食用價值[1]。現(xiàn)代藥理學(xué)和臨床試驗研究表明,南瓜具有抗腫瘤[2]、抗氧化[3]、調(diào)血脂[4]、 降血壓,幫助消除前列腺和肝臟的炎癥,結(jié)合體內(nèi)多余的膽固醇,防治動脈硬化等多種作用[5],尤其在防治糖尿病方面功效顯著,實驗表明南瓜多糖對大鼠、家兔、人等有非常顯著的降血糖作用[6-8]。作為營養(yǎng)保健食品和制藥業(yè)的原料,南瓜已引起國際衛(wèi)生組織和國內(nèi)外研究人員的關(guān)注,有著十分廣闊的開發(fā)和利用前景。陳立江等[9]人對南瓜多糖口服液和顆粒劑的制備進(jìn)行了研究,但口服液和顆粒劑對生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件、包裝方法和材料的要求均較高,且顆粒劑易潮解,口服液不易攜帶。片劑具有成分穩(wěn)定,便于儲存和攜帶等優(yōu)點。因此,研究通過正交設(shè)計多指標(biāo)綜合評分法篩選優(yōu)化南瓜多糖片劑的處方,確定片劑的制備工藝,以期為進(jìn)一步開發(fā)和利用南瓜這一藥食兩用的食材資源提供一條新的加工和應(yīng)用途徑。

    1 儀器與材料

    RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 (上海青浦滬西儀器廠);WK891型烘干箱 (重慶四達(dá)實驗儀器廠);HX-200A粉碎機 (永康市溪岸五金藥具廠);22R型高速離心機(美國Sigma-Aldrich);UV-1601 PC型紫外分光光度計 (日本島津制作社);ZP-19型旋轉(zhuǎn)式壓片機 (上海天祥健臺制藥機械公司);ZRS-4型智能溶出實驗儀 (天津大學(xué)無線電廠)。

    南瓜粉 (實驗室自制);葡萄糖對照品 (中國食品藥品檢定研究院,批號110833-200904);微晶纖維素(MCC),PVPP,PVPK30,羥甲基纖維素鈉(CMC-Na),CaHPO4,硬脂酸鎂(均購自西安悅來醫(yī)藥科技公司);甘露醇和山梨醇 (購自西安藻露堂藥業(yè)集團(tuán)康復(fù)醫(yī)藥公司);其他輔料均為藥用級;硫酸、苯酚等試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 輔料篩選 輔料的篩選要遵循不影響指標(biāo)成分檢出及定量測定的原則[10]。常用輔料有淀粉類,糖類,纖維素類和無機鹽類。采用苯酚-硫酸法[11]對上述輔料進(jìn)行處理,結(jié)果表明,可壓性淀粉,MCC,CMC-Na,甘露醇和山梨醇在測定多糖的吸收波長下有不同程度的紫外吸收,會影響南瓜多糖的定量測定,從而無法準(zhǔn)確計算片劑的溶出度,所以將其排除;而CaHPO4,PVPK30,PVPP,硬脂酸鎂和微粉硅膠對南瓜多糖測定無影響,用于下面的實驗。

    2.2 正交試驗設(shè)計 依據(jù)南瓜中有效組分南瓜多糖的理化性質(zhì)及提取物特點,結(jié)合輔料自身特性,實驗選擇CaHPO4作填充劑,PVPP作崩解劑,PVPK30的95%乙醇水溶液作潤濕劑和黏合劑,硬脂酸鎂和微粉硅膠混合作潤滑劑。在預(yù)試驗基礎(chǔ)上,按正交試驗方法,對影響處方工藝的主要因素CaHPO4用量(A),PVPP用量(B),PVPK30濃度(C)以及硬脂酸鎂和微粉硅膠用量比例 (D)進(jìn)行考察,按照L9(34)設(shè)計四因素三水平實驗方案(表1),以南瓜總多糖溶出度,成型率及流動性為綜合指標(biāo)進(jìn)行處方評價。

    表1 正交設(shè)計L9(34)因素水平Tab.1 Factors and levels of orthogonal test for PPTs

    2.3 制備工藝

    2.3.1 南瓜多糖的制備 選取新鮮完好的南瓜,切片后置于烘箱中80℃烘干,粉碎,過100目篩即得南瓜粉。取適量南瓜粉,先用95%乙醇60℃浸取30 min后離心10 min,以除去單糖、雙糖和低聚糖等的影響。經(jīng)預(yù)處理后的南瓜粉,于蒸餾水80℃回流攪拌提取3 h,過濾,濾液離心,取上清。將南瓜提取液真空減壓回收至原體積的1/3,加入80%的乙醇沉淀,多糖得率為4.75%。南瓜多糖的提取方法是在前期實驗結(jié)果的基礎(chǔ)上確定的最佳提取條件。

    2.3.2 片劑的制備 分別將干燥后的主藥與輔料研細(xì),過100目篩,按處方量采用等量遞加法混勻,攪拌時加入95%乙醇溶液制軟材,濕法制粒(過16目篩),60℃干燥,過篩,整粒,加入潤滑劑,混合均勻,壓片,即得。

    2.4 考察指標(biāo)

    2.4.1 壓片顆粒的流動性 流動性間接反映了機

    械的磨損率,休止角越小說明摩擦力越小,片質(zhì)量的差異就越?。?2]。實驗采用固定漏斗法[13],將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上方1 cm處,將混合樣品沿漏斗壁倒入最上的漏斗中,依坐標(biāo)紙測出圓錐體底部的半徑 (R),計算出休止角(tgα=H/R)。

    2.4.2 壓片合格率 片劑成型率是制粒,干燥,整粒后所得的合格片劑的比率。計算公式為:壓片合格率=(所得合格片劑質(zhì)量/所用藥粉與輔料質(zhì)量)×100%

    2.4.3 累積溶出度 實驗采用苯酚-硫酸法[11]測定光密度,精密稱取20 mg無水葡萄糖,用蒸餾水溶解定容至100 mL,量取0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL上述溶液,加蒸餾水至1 m L,分別加入5%苯酚溶液1 mL,濃硫酸5 m L,搖勻,靜置5 min后,置沸水浴加熱15 min后取出,以濃硫酸補足減失質(zhì)量。以蒸餾水做空白對照,在波長490 nm處測光密度。以葡萄糖質(zhì)量濃度 (mg/m L)為橫坐標(biāo)X,吸光值為縱坐標(biāo)Y做標(biāo)準(zhǔn)曲線,進(jìn)行線性回歸,得糖濃度-吸光度方程:Y=27.9X-0.005 2,r2=0.984 8。

    按照 《中國藥典》2010年版附錄X C溶出度測定法,對南瓜多糖片劑中多糖的溶出度進(jìn)行檢測,以900 mL脫氣蒸餾水為溶出介質(zhì),在37℃恒溫下,轉(zhuǎn)速50 r/min,45 min后取出5 mL,0.45μm微孔濾膜過濾。取濾液按上述方法顯色方法檢測,測定吸光值,計算溶出百分率。

    2.5 加權(quán)綜合評分法[14-15]運用綜合評分法評價處方工藝。本實驗以藥物累積溶出百分率,壓片合格率及流動性權(quán)重加和的綜合評價作為指標(biāo),評價片劑的處方和制備工藝。權(quán)重代表了各個評價指標(biāo)的重要性,本實驗采用較為客觀的變異系數(shù)法(Coefficientof variation method)確定權(quán)重系數(shù),指標(biāo)權(quán)重計算公式 (1)如下:

    其中,Wi為第i項指標(biāo)的權(quán)重系數(shù),Vi是第i項指標(biāo)的變異系數(shù)。計算結(jié)果表明,累積溶出度、片劑成型率和休止角的權(quán)重系數(shù)依次是0.449,0.285和0.266。由此可見,累積溶出度是最重要的指標(biāo)。片劑成型率和休止角的重要程度相當(dāng)。

    為消除不同指標(biāo)間量綱不同的影響,采用極差標(biāo)準(zhǔn)化法對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,正向指標(biāo) (實驗值越大越好)計算公式 (2)和負(fù)向指標(biāo) (實驗值越小越好)計算公式 (3)如下:

    其中,Y′ti為第i項指標(biāo)Yi第t次試驗值Yti(t=1、2、3…、n)的極差化值,Yi(min)為最小值,Yi(max)為最大值。

    依下面公式 (4)計算每次試驗的綜合指標(biāo):

    其中,Yt為第t次實驗的綜合指標(biāo) (加權(quán)極差化值),Wi為第i項指標(biāo)的權(quán)重系數(shù),Y′ti為第i項指標(biāo)第t次試驗的極差化值。

    正交試驗方案及結(jié)果見表2,依k-i和極差值進(jìn)行直觀分析表明,以綜合評分法為標(biāo)準(zhǔn),在所選因素水平范圍內(nèi),填充劑的加入量對該處方影響最大,黏合劑的加入量和潤滑劑比例影響較小,崩解劑加入量的影響最小。

    方差分析結(jié)果如表3所示,各因素的F值都小于F0.05(2,8)分布值,說明各因素 F值不顯著,誤差在顯著水平允許范圍內(nèi)。F值越接近F檢驗臨界值表明該因素對綜合指標(biāo)的影響越大,因此影響程度依次為:A>C>D>B,與極差分析結(jié)果一致。故確定最佳工藝條件為A2B1C3D3,即南瓜多糖330.00 mg,PVPP 20.00 mg,CaHPO4200.00 mg,5%PVPK30溶液,潤滑劑配比為1∶2。

    2.6 驗證試驗

    2.6.1 處方驗證 按優(yōu)選處方工藝A2B1C3D3制備片劑進(jìn)行正交驗證試驗,結(jié)果南瓜多糖溶出度為97.88%,成型率為79.63%,休止角為33.4°,直觀分析結(jié)果表明,該條件下的綜合評分最高,說明選取結(jié)果合理。

    2.6.2 溶出度曲線 取片劑3枚,照溶出度測定法分別于3、10、20、30、45、60 min時,取溶液5 m L,濾過,同時補入溶出介質(zhì)5 m L取濾液作為供試品溶液,按南瓜多糖定量測定方法測定,計算出每片不同時間的累積溶出量,繪制溶出曲線(圖1),結(jié)果表明3 min累積溶出量可達(dá)80%以上。

    表2 L9(34)實驗方案及加權(quán)綜合評分試驗結(jié)果Tab.2 L9(34)design and results of orthogonal test for PPTs

    表3 南瓜多糖片制備工藝正交設(shè)計實驗方差分析結(jié)果Tab.3 Results of variance analysis for PPTs

    圖1 累積溶出曲線Fig.1 Cumulative dissolution curve

    3 討論

    生產(chǎn)的前提是成型率,溶出度是片劑品質(zhì)的保證,好的流動性才能保證片劑生產(chǎn)的穩(wěn)定。故以溶出度,成型性和流動性為指標(biāo)對南瓜多糖片劑的制備工藝進(jìn)行了考察。由于3個指標(biāo)難以確定統(tǒng)一的最優(yōu)方案,因此將數(shù)據(jù)極差化處理,并運用加權(quán)綜合評分法,數(shù)理表達(dá)片劑的處方可行性,并通過數(shù)理統(tǒng)計分析得到處方配比。實驗結(jié)果表明,片劑成型良好,基于變異系數(shù)法的多指標(biāo)加權(quán)綜合評分法是可行的。

    輔料的篩選是實驗中遇到的難題,因為常用的片劑輔料大多為多糖類,可能對片劑主藥的含量測定產(chǎn)生影響,因此,本實驗采用苯酚-硫酸法對10種常用的輔料進(jìn)行了處理,篩除對含量測定有影響的輔料。前期實驗中發(fā)現(xiàn),多糖粉末本身較疏松,具有一定黏度,嘗試用低體積分?jǐn)?shù)的醇溶液配制PVPK30,但黏度較大,制粒過程中黏連嚴(yán)重,壓片過程中出現(xiàn)黏沖現(xiàn)象,所以最終選擇95%的醇溶液,此體積分?jǐn)?shù)配制的PVPK30溶液作為黏合劑使用時,制粒及壓片效果較好。

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    Optim izing the prescription process of Pumpkin Polysaccharides Tablets through data validation

    LIXiao-juan1, LIZhu-gang1*, WANG Xun1, HAN Jun-yan1, ZHANG Bo1,, TANG Yan-wu2,SUNWei2, FU Yu-jie3, ZHAO Chun-jian3

    (1.Biotechnology Research Institute,Heilongjiang Academy of Agricultural Sciences,Heilongjiang Key Laboratory for Molecular Breeding of Crop and Livestock,Harbin 15OO86,China;2.School of Life Sciences,Heilongjiang University,Harbin 15OO8O,China;3.State Engineering Laboratory for Bio-Resource Eco-Utilization,State Key Laboratory for Tree Genetics and Breeding,Northeast Forestry University,Harbin 15OO4O,China)

    AIM To optimize the preparation process of Pumpkin Polysaccharide Tablets(PPTs).M ETHODS With accumulated dissolution,rates of formability and mobility as indices,orthogonal test L9(34)combined with comprehensive coefficientof variation evaluation method was applied in screening the prescription,and the optimal preparation process of PPTs was verified.RESULTS The conditions for the best formula were determined,viz.330.00 mg pumpkin polysaccharide,20.00 mg PVPP(the disintegrating agent),200.00 mg CaHPO4(the filler),5%PVPK3095%alcohol solution(the adhesive agent),1%magnesium stearate and 2%superfine silica powder(the lubricators).For PPTs prepared by our preferable prescription,its accumulative release percentage,qualified rate,and angle of repose reached 97.88%,79.63%,and 33.4°,respectively.CONCLUSION Besides the stable quality,this optimal process is simple and feasible to conduct.

    coefficientofvariation;multi-index comprehensive;pumpkin polysaccharide;tablet;prescription process

    R944

    A

    1001-1528(2015)12-2642-05

    10.3969/j.issn.1001-1528.2015.12.015

    2014-12-22

    黑龍江省農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新工程資助項目 (QN022);公益性行業(yè) (農(nóng)業(yè))科研專項經(jīng)費項目 (201303112)

    李曉娟 (1982—),女,博士,助理研究員,從事南瓜活性物質(zhì)分析與利用方向的研究。Tel:(0451)86668649,E-mail:xiaojuanli_2011@163.com

    *通信作者:李柱剛 (1972—),男,博士,研究員,從事南瓜育種及其活性物質(zhì)分析與利用方向的研究。Tel:(0451)86661820,E-mail:lizhugang@163.com

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