絕經(jīng)后女性催乳素裂解與高血壓及心功能不全關(guān)系的研究

宋繼洋，王楠，方硯， 曹云山

絕經(jīng)后女性催乳素裂解與高血壓及心功能不全關(guān)系的研究

宋繼洋*，王楠，方硯， 曹云山

目的：探討絕經(jīng)后女性催乳素裂解與高血壓及心功能不全的關(guān)系，為其發(fā)病機(jī)制和防治策略提供新的理論依據(jù)。

方法：本研究共入選受試者216例，其中甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)科絕經(jīng)后女性高血壓患者156例，包括高血壓患者（高血壓組）80例，高血壓合并心功能不全患者（觀察組）76例；選取同期體檢健康的絕經(jīng)后女性（對照組）60例。檢測指標(biāo)包括全長催乳素（23 kD PRL）、催乳素片段（16 kD PRL）、脂質(zhì)過氧化物（LPO）、總抗氧化能力（TAS）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、肌酐、尿酸、空腹血糖及體重指數(shù)（BMI），并進(jìn)行統(tǒng)計分析。

結(jié)果：（1）各組間在年齡、肌酐、尿酸、空腹血糖及BMI等方面無顯著性差異（P＞0.05）。（2）高血壓組LPO顯著高于對照組，TAS顯著低于對照組；觀察組LPO顯著高于對照組和高血壓組，TAS顯著低于對照組和高血壓組（P＜0.05）。（3）觀察組23kD PRL顯著低于對照組，16 kD PRL、16 kD PRL/23 kD PRL顯著高于對照組。差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05～0.01）。（4）經(jīng)Pearson相關(guān)分析，LPO與23kD PRL呈負(fù)相關(guān)（r=-0.784 P＜0.01），與16 kD PRL呈正相關(guān)（r=0.807 P＜0.01）；TAS與23 kD PRL呈正相關(guān)（r=0.768 P＜0.01），與16 kD PRL呈負(fù)相關(guān)（r=-0.777 P＜0.01）; 23 kD PRL與LVEF呈正相關(guān)（r=0.852 P＜0.01），與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)（r=-0.832 P＜0.01）；16 kD PRL與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.850 P＜0.01），與NT-proBNP呈正相關(guān)（r=0.814 P＜0.01）。

結(jié)論：催乳素裂解與絕經(jīng)后女性高血壓及心功能不全高度相關(guān)。

催乳素；脂質(zhì)過氧化物；總抗氧化能力；氧化應(yīng)激；高血壓；心功能不全

Methods: A total of 216 post-menopausal female subjects were enrolled in our study and they were divided into 3 groups: Hypertension group, n=80 patients with essential hypertension, Hypertension + HF group, n=76 and Control group, n=60 postmenopausal women form regular physical examination. The full length (23 kD PRL), 16 kD PRL fragment, lipid peroxide (LPO), total antioxidant status (TAS), left ventricular ejection fraction (LVEF), NT-proBNP, creatinine, uric acid, fasting blood glucose (FBG) and BMI were examined and compared among different groups.

Results:①There were no real differences in age, creatinine, uric acid, FBG and BMI among groups, P＞0.05.②Compared with Control group, Hypertension group had increased LPO and decreased TAS; compared with Control group and Hypertension group, Hypertension + HF group had increased LPO and decreased TAS.③Compared with Control group, Hypertension + HF group showed lower level of 23KD PRL, higher level of 16KD PRL and the higher ratio of 16KD PRL/23KD PRL, P＜0.05-0.01. ④Pearson correlation analysis indicated that LPO was negatively related to

23KD PRL (r=-0.784, P＜0.01), positively related to 16KD PRL (r=0.807, P＜0.01); TAS was positively related to 23KD PRL (r=0.768, P＜0.01), negatively related to 16KD PRL (r=-0.777 P＜0.01); 23KD PRL was positively related to LVEF (r=0.852, P＜0.01), negatively related to NT-proBNP (r=-0.832 P＜0.01); 16KD PRL was negatively related to LVEF (r=-0.850, P＜0.01), positively related to NT-proBNP (r=0.814, P＜0.01).

Conclusion: PRL cleavage was highly related to the occurrence of hypertension and HF in post-menopausal female patients.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:1058.)

全長催乳素（23 kD PRL）是一種由腦垂體分泌的全長為23kD的多肽激素，其主要功能是促進(jìn)女性乳腺發(fā)育及泌乳。近年來，隨著科學(xué)界對催乳素的研究越來越多，發(fā)現(xiàn)23 kD PRL可以進(jìn)一步被蛋白酶水解成各種大小的片段。其中16 kD的催乳素片段（16 kD PRL）是一個主要的氨基末端催乳素片段，廣泛存在于人類下丘腦、垂體、乳腺和腎臟中[1-3]，在體內(nèi)外均具有抗血管活性[4-6]，目前國外研究多數(shù)認(rèn)為16 kD PRL與圍產(chǎn)期心功能不全有關(guān)[7-9]。關(guān)于16 kD PRL與絕經(jīng)后女性高血壓及心功能不全的關(guān)系尚少見文獻(xiàn)報道。本研究主要通過檢測絕經(jīng)后女性外周血23 kD PRL、16 kD PRL、脂質(zhì)過氧化物（LPO）、總抗氧化能力（TAS）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，并進(jìn)行相關(guān)性分析，初步探討絕經(jīng)后女性催乳素裂解與高血壓及心功能不全的關(guān)系，旨在為臨床治療絕經(jīng)后女性高血壓、心功能不全患者提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

臨床資料：選取2013-03 至2014-03 甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)科住院絕經(jīng)后女性高血壓患者作為研究對象，共156例，依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》[10]及《中國心功能不全診斷和治療指南2014》[11]診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為兩組，其中高血壓組 80 例，平均年齡（65.30±6.33）歲；高血壓合并心功能不全組（觀察組） 76例，平均年齡（67.67±5.71）歲。對照組選取同期體檢健康的絕經(jīng)女性 60例，平均年齡（66.86±6.46）歲。最終入選的216例受試者均排除：（1）繼發(fā)性高血壓；（2）急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、重度心血管瓣膜病變、嚴(yán)重心律失常；（3）自身免疫性疾?。唬?）內(nèi)分泌腫瘤；（5）嚴(yán)重肝病、腎功能衰竭；（6）2個月內(nèi)發(fā)生的腦血管疾?。X出血、腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血等）；（7）長期服用激素類藥物。

主要試劑與儀器：兔抗人催乳素抗體（Anti-Prolactin antibody）（英國abcam公司，克隆號：ab130316 英國），辣根酶標(biāo)記山羊抗兔抗體IgG（北京中杉金橋生物技術(shù)有限 ），Pierce BCA蛋白定量分析試劑盒（Thermo Scientific），TAS測定試劑盒（南京建成科技有限公司），LPO檢測試劑盒（碧云天生物技術(shù)研究所） ，ECL Plus超敏發(fā)光液（北京索來寶科技有限公司），ChemiDoc XRS+凝膠成像儀（美國伯樂BIO-RAD公司），Olympus AU5400全自動生化分析儀，日本Alokaa10彩超診斷儀。

標(biāo)本收集與處理：216例受試者入院第2天，于清晨空腹留取靜脈血10 ml，4℃，2 000 r/min離心10 min，取血清分為四份分裝于1.5 ml離心管中，-80℃冰箱保存待測。

蛋白免疫印跡法（Western blot）檢測23 kD PRL和16 kD PRL：（1）樣品稀釋：取血清6 μl，加入24 μl PBS緩沖液混勻，將混勻后稀釋5倍的血清稀釋液用Pierce BCA蛋白定量分析試劑盒，測定蛋白濃度并計算上樣體積保證上樣量一致。由于血清中沒有穩(wěn)定表達(dá)的管家蛋白，因此參照文獻(xiàn)[12]的方法以麗春紅染色作為內(nèi)參。（2）電泳蛋白樣品制備：取30 μl稀釋液，加入10 μl 4×上樣緩沖液，混勻后100℃煮沸5 min，室溫冷卻后-20℃保存?zhèn)溆?。?）電泳分離：12 %SDS-聚丙烯酰胺凝膠，每孔加入蛋白30 μg，電壓80 V，電泳約40 min當(dāng)條帶跑至分離膠后調(diào)電壓至120 V，繼續(xù)電泳90 min左右，待溴酚藍(lán)完全跑出分離膠時，停止電泳。（4）轉(zhuǎn)膜：用0.22 μm NC膜，組裝“三明治”結(jié)構(gòu)，在電流200 mA條件下轉(zhuǎn)膜90 min（冰水?。?。（5）5%脫脂奶粉封閉（27℃，1 h），孵育一抗（兔抗人Anti-Prolactin antibody 1:200 4℃過夜），15 ml TBST（4℃預(yù)冷）洗膜3次（10 min/次，恒溫?fù)u床搖動60 次/ min），孵育二抗（辣根酶標(biāo)記山羊抗兔抗體 IgG 1:1000 27℃，1 h），恒溫?fù)u

床搖動40 次/min，洗膜3次（同上）。（6）Western blot檢測：于暗室內(nèi)膜上加入ECL Plus超敏發(fā)光液（0.125 ml/cm2膜），立即在ChemiDoc XRS+凝膠成像儀上測定，得到圖像用Image J軟件進(jìn)行光密度值分析。

指標(biāo)檢測：硫代巴比妥酸（TBA）比色法測定LPO[13]、化學(xué)發(fā)光法定量檢測血清TAS。其他指標(biāo)如肌酐、尿酸、空腹血糖等均由我院檢驗(yàn)科負(fù)責(zé)在Olympus AU5400全自動生化分析儀上完成測定，LVEF由我院彩超室負(fù)責(zé)在日本Alokaa10彩超診斷儀上完成測定。

2 結(jié)果

各組間一般臨床資料及檢測指標(biāo)的的比較（表1）：各分組在年齡、血肌酐 、血尿酸 、空腹血糖及BMI等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。高血壓組和觀察組LVEF均低于對照組，觀察組NT-proBNP水平高于對照組和高血壓組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 各組間一般臨床資料及各項檢測指標(biāo)的比較

表1 各組間一般臨床資料及各項檢測指標(biāo)的比較

注： NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；LPO ：脂質(zhì)過氧化物；TAS ：脂質(zhì)過氧化物；23 kD PRL：全長催乳素；16 kD PRL：16 kD的催乳素片段。與對照組比較*P＜0.05；與高血壓組比較△P＜0.05

?

氧化應(yīng)激與高血壓及心功能不全的關(guān)系：高血壓組LPO顯著高于對照組 ，TAS顯著低于對照組;觀察組LPO顯著高于對照組和高血壓組，TAS顯著低于對照組和高血壓組（表1）。差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05～0.01）。經(jīng)Pearson相關(guān)分析：LPO與LVEF之間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.662，P＜0.01），與NT-proBNP呈正相關(guān)（r=0.615，P＜0.01）；TAS與LVEF呈正相關(guān)（r=0.684，P＜0.01），與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)（r=-0.712，P＜0.01）。

氧化應(yīng)激與催乳素裂解的關(guān)系：經(jīng)Pearson相關(guān)分析：LPO與23 kD PRL呈負(fù)相關(guān)（r=-0.784，P＜0.01），與16 kD PRL呈正相關(guān)（r=0.807，P＜0.01）；TAS與23 kD PRL呈正相關(guān)（r=0.768，P＜0.01），與16 kD PRL呈負(fù)相關(guān)（r=-0.777，P＜0.01）。

催乳素裂解與高血壓及心功能不全的關(guān)系：Westen blot檢測23 kD PRL和16 kD PRL顯示，觀察組23 kD PRL顯著低于對照組（圖1B）、16 kD PRL和16 kD PRL/23 kD PRL顯著高于對照組（圖1C、圖1D）。差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。經(jīng)Pearson相關(guān)分析：23 kD PRL與LVEF呈正相關(guān)（r=0.852 P＜0.01），與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)（r=-0.832，P＜0.01）；16 kD PRL與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.850，P＜0.01），與NT-proBNP呈正相關(guān)（r=0.814 ，P＜0.01）。

圖1 蛋白免疫印跡檢測23 kD PRL、16 kD PRL水平（n=216）

3 討論

催乳素的主要功能是確保哺乳。一項來自于Georgiopoulos 等[14]的研究表明，當(dāng)機(jī)體處于氧化

應(yīng)激狀態(tài)時，催乳素的一種裂解片段可能導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)活性氧和抗氧化劑調(diào)控失衡，組織或細(xì)胞內(nèi)氧自由基增多或清除能力降低導(dǎo)致活性氧（ROS）在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的氧化損傷過程[15]。大量研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)體內(nèi)氧化與抗氧化作用調(diào)控失衡既氧化應(yīng)激狀態(tài)時，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白3（STAT3）缺乏，STAT3的缺乏會抑制超氧化物歧化酶活性的上調(diào)，隨后活性氧的產(chǎn)生急速增加，活性氧的產(chǎn)生進(jìn)一步激活了組織蛋白酶D的活性，從而將23 kD PRL裂解為16 kD PRL[7,16]。本研究主要通過測定絕經(jīng)后女性外周血23 kD PRL、16 kD PRL、LPO、TAS、LVEF及 NT-proBNP，以發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性催乳素裂解對高血壓及心功能不全的影響，為其發(fā)病機(jī)制和防治策略提供新的理論依據(jù)。

Tabruyn 、Sabatel等研究發(fā)現(xiàn)催乳素裂解可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞核因子-κB的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞SPRY蛋白1上調(diào)發(fā)揮抗血管活性[4,17]。Bajou等[18]證明裂解了的催乳素可通過結(jié)合一種已知的促進(jìn)血管生成和生長的因子—纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1），并形成PAI-1三元復(fù)合物，即：PAI-1-尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）-uPA受體（uPAR）從而發(fā)揮抗血管生成作用,抑制血管生成和生長?；罨癄顟B(tài)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和隨后產(chǎn)生的一氧化氮是和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、緩激肽及乙酰膽堿等一樣在介導(dǎo)血管生成、舒張和增加血管通透性的過程中起著非常重要地位的因子[19]，Gonzalez等[20]的研究發(fā)現(xiàn)PRL裂解產(chǎn)生的16 kD PRL可以通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF誘導(dǎo)的eNOS的活化、干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Ca2+的動員，從而抑制了eNOS的Ca2+依賴性激活途徑，最終導(dǎo)致了血管收縮和生成障礙。上述研究證明隨著PRL裂解，過多的16 kD PRL產(chǎn)生抑制了血管內(nèi)皮的生成和修復(fù)、促進(jìn)了血管收縮，總的結(jié)局不利于心力衰竭（心衰）的恢復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并心功能不全患者中過高的16 kD PRL/23 kD PRL比值，也說明催乳素裂解與絕經(jīng)后女性高血壓及心功能不全高度相關(guān)，很可能參與了絕經(jīng)后女性高血壓及心功能不全的發(fā)生和發(fā)展。

大量研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激的發(fā)生與高血壓病及其靶器官損害密切相關(guān)，其對心肌損害病理特征主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞排列紊亂，心肌間質(zhì)充血，炎性細(xì)胞浸潤，細(xì)胞核膜破壞、核仁裂解，線粒體變性，肌原纖維斷裂等[21]。有報道發(fā)現(xiàn)高血壓患者體內(nèi)內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)如谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽過氧化酶、抗壞血酸及非蛋白硫醇等的水平明顯低于血壓正常者，并且與舒張壓呈負(fù)相關(guān)[22]。Russo等[23]發(fā)現(xiàn)高血壓患者脂質(zhì)過氧化物升高，存在過氧化狀態(tài)，提出氧化和抗氧化狀態(tài)的不平衡是原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制。Lantos等[24]研究證實(shí)高血壓患者的TAS濃度低于正常值范圍，而在接受抗高血壓藥物治療后有上升趨勢。以上這些研究都表明除脂質(zhì)過氧化物生成過量外，內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)含量及活性的降低、總抗氧化能力下降都參與高血壓及心功能不全的氧化應(yīng)激過程，導(dǎo)致了心衰。本研究顯示：高血壓和觀察組血清TAS水平明顯低于對照組（P＜0.01），LPO水平明顯高于對照組（P＜0.01），TAS與23 kD PRL之間呈正相關(guān)與16 kD PRL之間呈負(fù)相關(guān)，而LPO與23 kD PRL之間呈負(fù)相關(guān)，與16 kD PRL之間呈正相關(guān)，這些結(jié)果均提示氧化應(yīng)激很可能是催乳素裂解的原因。

本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)氧化與抗氧化能力失衡時，既機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)下，隨著LVEF的降低，心功能不全患者外周血催乳素裂解明顯增加。 23 kD PRL 明顯減少 ， 16 kD PRL 明顯增加 ，16 kD PRL/23 kD PRL比值明顯升高。這一結(jié)果表明：氧化與抗氧化能力失衡很可能是觸發(fā)催乳素裂解的一個關(guān)鍵點(diǎn)。催乳素裂解成具有抑制血管生成和啟動凋亡的16 kD PRL形式這一過程使全身系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞、心臟血管及心肌功能受損，損傷微血管系統(tǒng)，促進(jìn)血管收縮，增強(qiáng)炎癥細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞，降低心臟功能并促進(jìn)心室腔擴(kuò)大，導(dǎo)致心功能不全的發(fā)生和發(fā)展。

本研究為催乳素裂解的具體機(jī)制提供了新的線索，為絕經(jīng)后女性高血壓和心功能不全的發(fā)生機(jī)制和防治提供了新的視點(diǎn)，同時也為絕經(jīng)后女性心功能不全患者激素替代治療增添了新的證據(jù)。

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Relationship Between Prolactin Cleavage and the Occurrence of Hypertension, Heart Failure in Post-menopausal Female Patients

SONG Ji-yang**, WANG Nan, FANG Yan, CAO Yun-shan.
Department of Cardiology, Gansu Provincial Hospital, Lanzhou (730000), Gansu, China

Objective: To investigate the relationship between prolactin (PRL) cleavage and the occurrence of hypertension, heart failure (HF) in post-menopausal female patients.

Prolactin; Lipid peroxide; Total antioxidant status; Oxidative stress; Hypertension; Heart failure

2015-05-20）

(編輯：曹洪紅)

甘肅省自然科學(xué)研究基金計劃（1208RJZA110）

750000 甘肅省蘭州市，甘肅省人民醫(yī)院 心內(nèi)科

宋繼洋 碩士研究生 主要從事心功能不全相關(guān)研究 Email:songjiyang620xyz@163.com 通 訊作者：王楠 Email: wangnan2015@163.com*現(xiàn)寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院碩士研究生**Now is a Master Studeut at Clinical Medical Collese of Ningxia Medical University

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1000-3614（2015）11-1058-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 11.007